DE1568499C3 - Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der SteroidreiheInfo
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Description
Nach L. Ruzicka, T. Reichstein und A. Fürst (HeIv. Chim. Acta24, 76 [1941]) ist es
bekannt, ungesättigte Lactone vom Typus der Digitalis-Genine herzustellen, indem man ζ. Β. Δ5-3,21-Diacetoxy-pregnen-on(20)
nach Reformatzky mit Bromessigester und Zink umsetzt. Dabei erhält
man jedoch ein Gemisch aus dem 3/i-Acetoxy-20-hydroxy-card-5(6)-enolid
und den beiden möglichen in 20(22) sowie in 20(21) ungesättigten Lactonen, aus dem das gewünschte in 20(22) ungesättigte Lacton
erst isoliert werden muß.
Ferner ist nach J.Fried, R. G. Li η viii e und
R.C.Elderfield (J. org. Chem.7, 362 [1942]) bekannt, in analoger Weise das 3,21-Diacetoxypregnan-on(20)
nach Reformatzky umzusetzen, wobei ein Gemisch aus dem entsprechenden 20-Hydroxy-lacton
und dem in 20 (22) ungesättigten Lacton entsteht, das anschließend ebenfalls getrennt werden
muß.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 21-Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäureester von 3,20-Dioxo-21-hydroxy-5ß-pregnanen
bzw. -A4-pregnenen, die gegebenenfalls in 15-Stellung eine weitere Sulfonsäureestergruppe
oder ein Halogenatom enthalten, mit Alkalisalzen von Malonsäurehalbestern umsetzt
und die erhaltenen Verbindungen mit tertiären organischen Basen, gegebenenfalls in Gegenwart von
deren Salzen, behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise nach folgendem Formelschema verlaufen:
CH2OSO2-R'
H3C CO (Hai)
H3C CO (Hai)
CH2-COOMe COOR"
R = H, OSO2-R', Hai
R' = niedr. Alkyl oder Aryl
Me = Alkalimetall
R' = niedr. Alkyl oder Aryl
Me = Alkalimetall
R = H, OSO2-R', Hai
R"= Alkyl, Aralkyl
tert. Base/tert. Base—H—R'"
R'"= OSO2-R'; Cl, Br
An anderen Stellen des Steroidgerüstes können gegenüber den Reagenzien inerte Substituenten, wie
z. B. Alkyl, oder Alkoxygruppen oder auch Doppelbindungen, z. B. in Δ1, Δ9·11, vorhanden sein.
Die Herstellung der bisher nicht bekannten als Ausgangsstoffe verwendeten 21-Ester der 3,20-Dioxopregnan-
bzw. A4-pregnen-derivate ist in den deutschen
Offenlegungsschriften 1518 907 und 1568 489 beschrieben.
Bei der Herstellung der Sulfonsäureester als Ausgangsstoffe bei höheren Temperaturen können sich
durch Austauschreaktion z. B. zwischen gebildetem
21-Sulfonat und Pyridinhydrochlorid die entsprechenden
21-Chlor-derivate bilden, die sich im weiteren Reaktionsverlauf genau so wie die 21-Sulfonate umsetzen
lassen. Es können daher auch die den Sulfonsäureestern entsprechenden 21-Halogenide (deren Herstellung
z. B. nach Fieser und Fieser »Steroide«
[1961], S. 682/683 und 740/741 erfolgen kann) als Ausgangsstoffe herangezogen werden.
Die bei ihrer Herstellung anfallenden rohen 21-Sulfonsäure-
bzw. 15,21-Disulfonsäureester oder die entsprechenden 21-Halogenide werden zweckmäßig ohne
weitere Reinigung mit Alkalisalzen von Malonsäurehalbestern in hierzu geeigneten Lösungsmitteln wie
z.B. Aceton, Aceton/Wasser/Essigsäure-Mischung, vorteilhaft in Dimethylformamid, umgesetzt.
Die Reaktionszeit beträgt 5 Minuten bei 5 Stunden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50° C
und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die 15a-Sulfonester bzw. Halogengruppe
wird hierbei überraschenderweise nicht angegriffen. Als Malonsäurehalbester kommen vorwiegend die
Halbester mit niedrigen aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen wie z. B. Äthanol, Methanol oder
Benzylalkohol in Betracht. Als Alkalisalze werden insbesondere Natrium- und Kaliumsalze verwendet.
Die so erhaltenen 21-Carbalkoxy- bzw. 21-Carbaralkoxyacetoxysteroide,
die in 15-Stellung noch eine
Estergruppe enthalten können, werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit tertiären organischen
Aminen behandelt. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und
etwa 9O0C durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen beendigt, wenn die Kohlendioxydentwicklung
aufgehört hat. Die Reaktionszeit beträgt je nach Größe des Ansatzes von 10 Minuten bis zu mehreren
(3 bis 6) Stunden. Als tertiäre organische Amine eignen sich besonders vorteilhaft hoch siedende Basen
wie Collidin oder Chinolin, man kann jedoch auch in Pyridin oder aliphatischen tertiären Aminen wie
Triäthylamin, Tripropylamin oder Tributylamin arbeiten.
Werden Steroidderivate als Ausgangsstoffe verwendet, die in 15-Stellung keinen Substituenten tragen,
so ist es zweckmäßig, zu dem verwendeten tertiären Amin ein Salz dieses Amins zuzusetzen. Als Säureadditionssalze
kommen z. B. Salze von organischen Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder von anorganischen Säuren insbesondere Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure
in Frage. Werden jedoch Steroidderivate eingesetzt, die in 15-Stellung eine weitere
Estergruppe tragen, so ist der Zusatz des Aminsalzes nicht unbedingt erforderlich, da entsprechende Salze
aus der Estergruppe in 15-Stellung und dem angewendeten Amin intermediär gebildet werden. Jedoch
wird in vielen Fällen durch Zusatz des Aminsalzes die Ausbeute erhöht.
Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit verdünnten Mineralsäuren wie z. B.
Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt, wobei das entstandene Butenolid meist bereits in kristalliner
Form ausfällt. Es ist oft zweckmäßig, vor der Zugabe der Salzsäure einen großen Teil des Amins im Vakuum
abzudestillieren.
Gegenüber den bisher bekannten Verfahren werden nach dem Verfahren gemäß der Erfindung mehrere
Reaktionsstufen eingespart. Das Verfahren ist besonders vorteilhaft zur Synthese der Al4-Butenolide,
die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Cardenoliden darstellen. In einer einzigen
Reaktionsstufe wird hier der Butenolidring geschlossen, zum unsubstituierten Butenolid decarboxyliert
und die Doppelbindung in 14,15-Stellung des
Steroidgerüstes eingeführt. Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
pharmazeutisch wirksamer Steroidderivate.
A"-"-/S-(A4-14-Androstadien-3-on-17-yl)-butenolid
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 5,25 g A4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion in einer Mischung
aus 60 ml Aceton 18 ml Pyridin suspendiert, werden bei 0° C mit 9 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt
und 5 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von
110 ml Wasser wird mit Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure,
Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das erhaltene rohe A4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion-15,21-dimesylat
wird ohne weitere Reinigung mit 50 ml Dimethylformamid und 12,4 g Kaliumsalz des Malonsäurebenzylhalbesters versetzt und 21Z2 Stunden lang in einem Bad von 60° C gerührt, dann ab-
gekühlt, in etwa 150 ml Wasser eingegossen und das Ganze anschließend zweimal mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und bei 45° C im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene rohe Δ4-Pregnen-15a,21-diol-3,20
- dion -15 - mesylat - 21 - carbobenzoxyacetat wird ohne weitere Reinigung mit 70 ml Collidin 21Z4. Stunden
in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren am
4ß Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum
der größte Teil des Collidine abgedampft. Es wird
. mit verdünnter Salzsäure versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen
mit verdünnter Salzsäure und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne
eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden 1,46 g
Αα·β - β - (Δ4·14 - Androstadien - 3 - on -17 - yl) - butenolid
vom Schmp. 275 bis 278° C (unkorr.) erhalten.
B eispiel 2
Aa-ß-/>'-(A4-14-Androstadien-3-on-17-yl)-butenolid
Rohes Δ4 - Pregnen - 15«,21 - diol - 3,20 - dion - 15,
21-dimesylat, hergestellt durch Umsetzung von 4,25 g
Δ4-Pregnen-I5a,21-diol-3,20-dion in 48 ml Aceton und
14,5 ml Pyridin mit 7,3 ml Methansulfonsäurechlorid, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ohne weitere
Reinigung mit 40 ml Dimethylformamid und 5,6 g
*o Kaliumsalz des Malonsäuremonoäthylesters versetzt
und 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Badtemperatur von 60°C gerührt. Dann
wird abgekühlt und in etwa 200 ml Wasser eingegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther
extrahiert. Die organische Phase wird 6mal mit ausreichend Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene rohe Δ4-Pregnen-15«,21-diol-3,20-dion-15-mesylat-21-carboäthoxy-acetat
wird ohne weitere Reinigung mit 41 ml Collidin versetzt, etwa 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, bis
alles in : Lösung ist. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung 1 Stunde lang
sich selbst überlassen. Nach Zugabe von 8 Tropfen Wasser und 12 g p-Toluolsulfonsäure wird für 3 bis
5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, wobei fast alles in Lösung geht. Dann wird das Ganze bei einer
Badtemperatur von 2050C und in einer Stickstoffatmosphäre
50 Minuten lang zum Sieden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Kohlendioxydentwicklung
ist nach etwa 30 bis 35 Minuten beendigt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingeengt.
Es wird danach mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wird nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat
im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol
werden 2,38 g Aa-"-/i-(A414-Androstadien-3-on-17-yl)-butenolid
vom Schmp. 275 bis 278° C (unkorr.) erhalten.
Beispiel3
Ait/i-^-(A4-Androsten-3-ori-17-yl)-butenolid
Ait/i-^-(A4-Androsten-3-ori-17-yl)-butenolid
Zu einer Suspension von 10 g Desoxycorticosteron in einer Mischung aus 115 ml Aceton und 35 ml
Pyridin werden bei 0° C 17,2 ml Methansulfonsäurechlorid
gegeben und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene rohe Desoxycorticosteron-21-mesylat
wird sofort ohne weitere Reinigung wie folgt umgesetzt.
Das Rohprodukt wird mit 100 ml Dimethylformamid und 14 g Kaliumsalz des Malonsäuremonoäthylesters
versetzt und 2'/2 Stunden lang unter einer
Stickstoffatmosphäre bei einer .Badtemperatur von 600C gerührt. Anschließend wird das abgekühlte
Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser versetzt und mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt,
der Extrakt 6mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe A4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-21-carbäthoxyacetat
geht nach Zugabe von· 96 ml Collidin nach 6 Minuten langem Erwärmen auf dem Dampfbad in Lösung. Nach 15 Minuten
langem Stehen bei Raumtemperatur wird abermals kurz auf dem Dampfbad erwärmt und die
heiße Lösung mit 27 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Anschließend wird in einer Stickstoffatmosphäre und
unter Rühren bei einer Badtemperatur von 205cC
40 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Kohlendioxydentwicklung ist nach etwa 35 Minuten
geendigt. Das Reaktionsgemisch eingeengt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure'bis zum
völligen Abbinden des Collidine versetzt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum bei 40° C aus Methylenchlorid/Aceton umkristallisiert.
Es werden so 5,88 g Äa-/'-/)'-(A4-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid
vom Schmp. 242 bis 244° C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
Beispiel 4
Aa/!-/;-(A14-5/;-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid
Aa/!-/;-(A14-5/;-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 5[1- Pregnen-15«,21 -diol-S^O-dion-15,21 -dimesylats
werden 13,9 g rohes 5/,'-Pregnen-15«,21-diol-3,20-dion
(erhalten aus 13,86 g A4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion
gemäß Patentanmeldung F 47 965 IVb/12 ο
[Fw 4957]) in einer Mischung aus 158 ml Aceton und 48 ml Pyridin suspendiert. Nach Einrühren von
24 ml Methansulfochlorid bei 00C wird das Ganze 8 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei dieser
Temperatur nachgerührt. Nach Zugabe von 280 ml Wasser wird dann mit Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt.
Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogen-carbonatlösung
und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat
2$ getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockne
eingeengt. Das so erhaltene rohe 5ff-Pregnen-15«,
21-diol-3,20-dion-15,21-dimesylat wird ohne weitere
Reinigung mit 135 ml Dimethylformamid und 18,5 g Kaliumsalz des Malonsäure-monoäthylesters versetzt
und 10 Minuten bei 22°C, dann 10 Minuten bei 25° C, dann 10 Minuten bei 300C, 60 Minuten auf
35°C, 20 Minuten auf 45° C, 20 Minuten auf 500C, 20 Minuten auf 550C und schließlich noch 3 Stunden
lang auf 57 bis 59° C unter ständigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Dann wird
abgekühlt und in 11 Wasser eingerührt. Anschließend wird das Ganze zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Nach mehrmaligem Waschen der Auszüge mit reichlich Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet
und bei 45° C im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene rohe S/i-Pregnan-lSn^l-diol-S^O-dion-15-mesylat-21
-carbäthoxy-acetat wird ohne weitere Reinigung mit 132 ml Collidin versetzt, etwa 3
bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, bis alles
4$ in Lösung ist. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung 1 Stunde lang sich selbst
überlassen. Nach Zugabe von 8,6 g p-Toluolsulfon-
.. säure und 1,1 ml Wasser wird abermals unter Umschwenken auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 15 Mi-
nuten langem Stehen bei Raumtemperatur wird schließlich mit weiteren 29 g p-Toluolsulfonsäure
versetzt und 1 Stunde und 40 Minuten lang unter
^ Rückfluß und in einem Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 2100C zum Sieden erhitzt. Nach
etwa IV2 Stunden ist die Köhlensäureentwicklung
beendigt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum stark eingeengt. Es wird danach unter Kühlung
mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach
dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum
zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden
6,28 g Aa>/i-/HA14-5/?-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid
vom Schmp. 256 bis 2590C erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäureester von 3,20-Dioxo-21-hydroxy-5/i?7pregnanen bzw -A4-pregnenen, die gegebenenfalls in 15-Stellung eine weitere Sulfonsäureestergruppe oder ein Halogenatom enthalten, mit Alkalisalzen von Malonsäurehalbestern umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit tertiären organischen Basen, gegebenenfalls in Gegenwart von deren Salzen, behandelt.
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