DE1568499C3

DE1568499C3 - Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe

Info

Publication number: DE1568499C3
Application number: DE1568499A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. 6232 Neuenhain Fritsch; Werner Dr. Haede; Kurt Dr. 6233 Kelkheim Radscheit; Ulrich Dr. Stache
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1966-03-10
Filing date: 1966-03-10
Publication date: 1975-04-17
Also published as: GB1173960A; FR1513939A; SE314367B; DE1568499A1; US3455910A; CH560229A5; NL6702925A; DE1568499B2; BE695311A; AT272544B; DK116733B

Description

Nach L. Ruzicka, T. Reichstein und A. Fürst (HeIv. Chim. Acta24, 76 [1941]) ist es bekannt, ungesättigte Lactone vom Typus der Digitalis-Genine herzustellen, indem man ζ. Β. Δ⁵-3,21-Diacetoxy-pregnen-on(20) nach Reformatzky mit Bromessigester und Zink umsetzt. Dabei erhält man jedoch ein Gemisch aus dem 3/i-Acetoxy-20-hydroxy-card-5(6)-enolid und den beiden möglichen in 20(22) sowie in 20(21) ungesättigten Lactonen, aus dem das gewünschte in 20(22) ungesättigte Lacton erst isoliert werden muß.

Ferner ist nach J.Fried, R. G. Li η viii e und R.C.Elderfield (J. org. Chem.7, 362 [1942]) bekannt, in analoger Weise das 3,21-Diacetoxypregnan-on(20) nach Reformatzky umzusetzen, wobei ein Gemisch aus dem entsprechenden 20-Hydroxy-lacton und dem in 20 (22) ungesättigten Lacton entsteht, das anschließend ebenfalls getrennt werden muß.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 21-Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäureester von 3,20-Dioxo-21-hydroxy-5ß-pregnanen bzw. -A⁴-pregnenen, die gegebenenfalls in 15-Stellung eine weitere Sulfonsäureestergruppe oder ein Halogenatom enthalten, mit Alkalisalzen von Malonsäurehalbestern umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit tertiären organischen Basen, gegebenenfalls in Gegenwart von deren Salzen, behandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise nach folgendem Formelschema verlaufen:

CH₂OSO₂-R'
H₃C CO (Hai)

CH₂-COOMe COOR"

R = H, OSO₂-R', Hai
R' = niedr. Alkyl oder Aryl
Me = Alkalimetall

R = H, OSO₂-R', Hai

R"= Alkyl, Aralkyl

tert. Base/tert. Base—H—R'"

R'"= OSO₂-R'; Cl, Br

An anderen Stellen des Steroidgerüstes können gegenüber den Reagenzien inerte Substituenten, wie z. B. Alkyl, oder Alkoxygruppen oder auch Doppelbindungen, z. B. in Δ¹, Δ⁹·¹¹, vorhanden sein.

Die Herstellung der bisher nicht bekannten als Ausgangsstoffe verwendeten 21-Ester der 3,20-Dioxopregnan- bzw. A⁴-pregnen-derivate ist in den deutschen Offenlegungsschriften 1518 907 und 1568 489 beschrieben.

Bei der Herstellung der Sulfonsäureester als Ausgangsstoffe bei höheren Temperaturen können sich durch Austauschreaktion z. B. zwischen gebildetem

21-Sulfonat und Pyridinhydrochlorid die entsprechenden 21-Chlor-derivate bilden, die sich im weiteren Reaktionsverlauf genau so wie die 21-Sulfonate umsetzen lassen. Es können daher auch die den Sulfonsäureestern entsprechenden 21-Halogenide (deren Herstellung z. B. nach Fieser und Fieser »Steroide« [1961], S. 682/683 und 740/741 erfolgen kann) als Ausgangsstoffe herangezogen werden.

Die bei ihrer Herstellung anfallenden rohen 21-Sulfonsäure- bzw. 15,21-Disulfonsäureester oder die entsprechenden 21-Halogenide werden zweckmäßig ohne weitere Reinigung mit Alkalisalzen von Malonsäurehalbestern in hierzu geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Aceton, Aceton/Wasser/Essigsäure-Mischung, vorteilhaft in Dimethylformamid, umgesetzt.

Die Reaktionszeit beträgt 5 Minuten bei 5 Stunden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50° C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die 15a-Sulfonester bzw. Halogengruppe wird hierbei überraschenderweise nicht angegriffen. Als Malonsäurehalbester kommen vorwiegend die Halbester mit niedrigen aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen wie z. B. Äthanol, Methanol oder Benzylalkohol in Betracht. Als Alkalisalze werden insbesondere Natrium- und Kaliumsalze verwendet.

Die so erhaltenen 21-Carbalkoxy- bzw. 21-Carbaralkoxyacetoxysteroide, die in 15-Stellung noch eine Estergruppe enthalten können, werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit tertiären organischen Aminen behandelt. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 9O⁰C durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen beendigt, wenn die Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat. Die Reaktionszeit beträgt je nach Größe des Ansatzes von 10 Minuten bis zu mehreren (3 bis 6) Stunden. Als tertiäre organische Amine eignen sich besonders vorteilhaft hoch siedende Basen wie Collidin oder Chinolin, man kann jedoch auch in Pyridin oder aliphatischen tertiären Aminen wie Triäthylamin, Tripropylamin oder Tributylamin arbeiten.

Werden Steroidderivate als Ausgangsstoffe verwendet, die in 15-Stellung keinen Substituenten tragen, so ist es zweckmäßig, zu dem verwendeten tertiären Amin ein Salz dieses Amins zuzusetzen. Als Säureadditionssalze kommen z. B. Salze von organischen Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von anorganischen Säuren insbesondere Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in Frage. Werden jedoch Steroidderivate eingesetzt, die in 15-Stellung eine weitere Estergruppe tragen, so ist der Zusatz des Aminsalzes nicht unbedingt erforderlich, da entsprechende Salze aus der Estergruppe in 15-Stellung und dem angewendeten Amin intermediär gebildet werden. Jedoch wird in vielen Fällen durch Zusatz des Aminsalzes die Ausbeute erhöht.

Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit verdünnten Mineralsäuren wie z. B. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt, wobei das entstandene Butenolid meist bereits in kristalliner Form ausfällt. Es ist oft zweckmäßig, vor der Zugabe der Salzsäure einen großen Teil des Amins im Vakuum abzudestillieren.

Gegenüber den bisher bekannten Verfahren werden nach dem Verfahren gemäß der Erfindung mehrere Reaktionsstufen eingespart. Das Verfahren ist besonders vorteilhaft zur Synthese der A^l4-Butenolide, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Cardenoliden darstellen. In einer einzigen Reaktionsstufe wird hier der Butenolidring geschlossen, zum unsubstituierten Butenolid decarboxyliert und die Doppelbindung in 14,15-Stellung des Steroidgerüstes eingeführt. Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Steroidderivate.

Beispiel 1

A"-"-/S-(A⁴-¹⁴-Androstadien-3-on-17-yl)-butenolid

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 5,25 g A⁴-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion in einer Mischung aus 60 ml Aceton 18 ml Pyridin suspendiert, werden bei 0° C mit 9 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 5 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 110 ml Wasser wird mit Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Das erhaltene rohe A⁴-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion-15,21-dimesylat wird ohne weitere Reinigung mit 50 ml Dimethylformamid und 12,4 g Kaliumsalz des Malonsäurebenzylhalbesters versetzt und 2¹Z₂ Stunden lang in einem Bad von 60° C gerührt, dann ab- gekühlt, in etwa 150 ml Wasser eingegossen und das Ganze anschließend zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 45° C im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Das so erhaltene rohe Δ⁴-Pregnen-15a,21-diol-3,20 - dion -15 - mesylat - 21 - carbobenzoxyacetat wird ohne weitere Reinigung mit 70 ml Collidin 2¹Z₄. Stunden in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren am

4ß Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum der größte Teil des Collidine abgedampft. Es wird

. mit verdünnter Salzsäure versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden 1,46 g Α^α·^β - β - (Δ⁴·¹⁴ - Androstadien - 3 - on -17 - yl) - butenolid vom Schmp. 275 bis 278° C (unkorr.) erhalten.

B eispiel 2

A^a-^ß-/>'-(A⁴-¹⁴-Androstadien-3-on-17-yl)-butenolid

Rohes Δ⁴ - Pregnen - 15«,21 - diol - 3,20 - dion - 15, 21-dimesylat, hergestellt durch Umsetzung von 4,25 g

Δ⁴-Pregnen-I5a,21-diol-3,20-dion in 48 ml Aceton und 14,5 ml Pyridin mit 7,3 ml Methansulfonsäurechlorid, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird ohne weitere Reinigung mit 40 ml Dimethylformamid und 5,6 g

*o Kaliumsalz des Malonsäuremonoäthylesters versetzt und 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Badtemperatur von 60°C gerührt. Dann wird abgekühlt und in etwa 200 ml Wasser eingegossen und mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther extrahiert. Die organische Phase wird 6mal mit ausreichend Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das erhaltene rohe Δ⁴-Pregnen-15«,21-diol-3,20-dion-15-mesylat-21-carboäthoxy-acetat wird ohne weitere Reinigung mit 41 ml Collidin versetzt, etwa 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, bis alles in : Lösung ist. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung 1 Stunde lang sich selbst überlassen. Nach Zugabe von 8 Tropfen Wasser und 12 g p-Toluolsulfonsäure wird für 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, wobei fast alles in Lösung geht. Dann wird das Ganze bei einer Badtemperatur von 205⁰C und in einer Stickstoffatmosphäre 50 Minuten lang zum Sieden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Kohlendioxydentwicklung ist nach etwa 30 bis 35 Minuten beendigt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingeengt. Es wird danach mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden 2,38 g A^a-"-/i-(A⁴¹⁴-Androstadien-3-on-17-yl)-butenolid vom Schmp. 275 bis 278° C (unkorr.) erhalten.

Beispiel3
A^it/i-^-(A⁴-Androsten-3-ori-17-yl)-butenolid

Zu einer Suspension von 10 g Desoxycorticosteron in einer Mischung aus 115 ml Aceton und 35 ml Pyridin werden bei 0° C 17,2 ml Methansulfonsäurechlorid gegeben und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene rohe Desoxycorticosteron-21-mesylat wird sofort ohne weitere Reinigung wie folgt umgesetzt.

Das Rohprodukt wird mit 100 ml Dimethylformamid und 14 g Kaliumsalz des Malonsäuremonoäthylesters versetzt und 2'/₂ Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer .Badtemperatur von 60⁰C gerührt. Anschließend wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser versetzt und mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt, der Extrakt 6mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe A⁴-Pregnen-21-ol-3,20-dion-21-carbäthoxyacetat geht nach Zugabe von· 96 ml Collidin nach 6 Minuten langem Erwärmen auf dem Dampfbad in Lösung. Nach 15 Minuten langem Stehen bei Raumtemperatur wird abermals kurz auf dem Dampfbad erwärmt und die heiße Lösung mit 27 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Anschließend wird in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei einer Badtemperatur von 205^cC 40 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Kohlendioxydentwicklung ist nach etwa 35 Minuten geendigt. Das Reaktionsgemisch eingeengt. Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure'bis zum völligen Abbinden des Collidine versetzt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum bei 40° C aus Methylenchlorid/Aceton umkristallisiert. Es werden so 5,88 g Ä^a-^/'-/)'-(A⁴-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid vom Schmp. 242 bis 244° C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

Beispiel 4
A^a/!-/;-(A¹⁴-5/;-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid

Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 5[1- Pregnen-15«,21 -diol-S^O-dion-15,21 -dimesylats werden 13,9 g rohes 5/,'-Pregnen-15«,21-diol-3,20-dion (erhalten aus 13,86 g A⁴-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion gemäß Patentanmeldung F 47 965 IVb/12 ο [Fw 4957]) in einer Mischung aus 158 ml Aceton und 48 ml Pyridin suspendiert. Nach Einrühren von 24 ml Methansulfochlorid bei 0⁰C wird das Ganze 8 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Zugabe von 280 ml Wasser wird dann mit Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat

2$ getrocknet und schließlich im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene rohe 5ff-Pregnen-15«, 21-diol-3,20-dion-15,21-dimesylat wird ohne weitere Reinigung mit 135 ml Dimethylformamid und 18,5 g Kaliumsalz des Malonsäure-monoäthylesters versetzt und 10 Minuten bei 22°C, dann 10 Minuten bei 25° C, dann 10 Minuten bei 30⁰C, 60 Minuten auf 35°C, 20 Minuten auf 45° C, 20 Minuten auf 50⁰C, 20 Minuten auf 55⁰C und schließlich noch 3 Stunden lang auf 57 bis 59° C unter ständigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Dann wird abgekühlt und in 11 Wasser eingerührt. Anschließend wird das Ganze zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach mehrmaligem Waschen der Auszüge mit reichlich Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und bei 45° C im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene rohe S/i-Pregnan-lSn^l-diol-S^O-dion-15-mesylat-21 -carbäthoxy-acetat wird ohne weitere Reinigung mit 132 ml Collidin versetzt, etwa 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, bis alles

4$ in Lösung ist. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung 1 Stunde lang sich selbst überlassen. Nach Zugabe von 8,6 g p-Toluolsulfon-

.. säure und 1,1 ml Wasser wird abermals unter Umschwenken auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 15 Mi- nuten langem Stehen bei Raumtemperatur wird schließlich mit weiteren 29 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde und 40 Minuten lang unter

^ Rückfluß und in einem Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 210⁰C zum Sieden erhitzt. Nach etwa IV₂ Stunden ist die Köhlensäureentwicklung beendigt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum stark eingeengt. Es wird danach unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol werden 6,28 g A^a>/i-/HA¹⁴-5/?-Androsten-3-on-17-yl)-butenolid vom Schmp. 256 bis 259⁰C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäureester von 3,20-Dioxo-21-hydroxy-5/i?7pregnanen bzw -A⁴-pregnenen, die gegebenenfalls in 15-Stellung eine weitere Sulfonsäureestergruppe oder ein Halogenatom enthalten, mit Alkalisalzen von Malonsäurehalbestern umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit tertiären organischen Basen, gegebenenfalls in Gegenwart von deren Salzen, behandelt.