DE1793703A1

DE1793703A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-16alpha,17alpha-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en

Info

Publication number: DE1793703A1
Application number: DE19671793703
Authority: DE
Inventors: Jean Jolly; Robert Joly
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1966-05-26
Filing date: 1967-05-24
Publication date: 1972-10-19
Also published as: US3702334A; CH475966A; FR1527737A; NL6707322A; DE1793704C3; US3591606A; DK136115B; IL38180A; DE1793703B2; FR1490590A; DE1793704A1; DE1793704B2; NL130550C; DE1618825C3; US3637770A; IL28020A; DE1618825A1; FR1497593A; DE1618825B2; DK136115C

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlp!.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.

PATENTANWÄLTE ·

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Verfahren zur- Herstellung von 3i20~Dioxo-16a,17a-dihydroxy-

19-nor-pregna-4-en

[Ausscheidung aus Patent (Pat.Anm. P 16 18 825.3-42)]

Es ist bekannt, daß die Herstellung von in 17-Stellung substituierten 19-Norsteroiden schwierige Probleme mit sich bringt aufgrund der Anwesenheit von funktionellen Gruppen in dem Steroidmolekül, die im Moment der Einführung des gewünschten Substituenten in 17-Stellung angegriffen werden können. Dies ist insbesondere bei Eetofunktionen in 3-Stellung und der Doppelbindung in 4,5-Stellung der Pail.

Es ist andererseits bekannt, daß bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten auf dem Wege der lotalsynthese im allgemeinen vorgezogen -wurde, zunächst den Aufbau des Steroidskeletts zu vollenden und erst dann die Substitution in 17-Stellung durchzuführen (siehe beispielsweise VEIiLUZ et coll. Recent Advances in the Total Synthesis of Steroids, Angew. Chem. Intern. Edit., Bd. 4 (1965) Ur. 3).

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Reue Unterlagen, I**,7 si. sbO >»·

Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von JjSO-Dioxo-iöa-ITa-diliydroxy-IS-nor-pregna-^en, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3,5-Diketal des 3,5»17-Trioxo-' 4,5-secoöstrans der allgemeinen Formel

worin X die Gruppe

OR»

rest ist, oder die Gruppe

, wobei R" ein niedermolekularer Alkyl -

,,CL

j>R»·, wobei R"¹ ein substituierter

ter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, bedeutet, mit einem Alkalicyanid in Anwesenheit einer organischen Säure umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3>5-Dioxo-17ahydroxy-17ß-cyano-4,5-seco-östrans durch Einwirkung eines sauren Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-17-cyano-4,5-seco-östra-16-ens mit Methyllithium oder mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3>5-Dioxo-20-imino-4,5-seco-19-nor-pregna-i6-ens in Anwesenheit eines sauren Agens hydrolysiert, das erhaltene 3,5,20-!Prioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert, das erhaltene Enamin in 3-Stellung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4, 16-diens der Einwirkung einer wäßrigen Säure und danach der Einwirkung eines wäßrigen Alkaliraetallhydroxyds unterwirft, das erhaltene' 3>20-Dioxo-^19-nor-pregna-4,16-dien durch Einwirkung eines Hydroxylierungsagens in die gewünschte Verbindung überführt. .

Anschließend ist es möglich, die Kondensationsderivate des 16a, ^a-Dihydroxy-ig-nor-progesterons, welches eine beträchtliche physiologische Aktivität aufweist, mit Garbonylverbindungen zu

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erhalten. .

Die als Ausgangssubstanz verwendeten 5,5-Diketale der allgemeinen Eormel I eind in der Stammanmeldung P 16 18 825.5-42 beschrieben. Die Vorteile des neuen Verfahrens werden aus dem Nachstehenden ersichtlich.

Das US-Patent 3 245 453 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-Dihyäroxy-19~nor-progesteron, ausgehend von 3-Meth~ oxy-16a ,1ta-isopropylidendioxy^O-hydroxy-i9-nor-pregna-1,3,5(1O)-trien, das vier Stufen enthält.

Das 3-Methoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-20-hydroxy-19-Ilor-pregna-1,5,5(iO)-trien selbst wird gemäß dem US-Patent 3 077 471, ausgehend von Ißocji^a-Isopropylidendioxyprogesteron, ebenfalls in vier Stufen hergestellt. Eine dieser Stufen besteht in der Entmethylierung eines 1,4-Dienderivats des Pregnans in der 10-Stellung, das so in ein Derivat mit aromatischem A-Bing überführt wird. Diese Entraethylierung erfolgt durch Pyrolyse bei 600⁰C.

Schließlich wird das iöa^^a-Isopropylidendioxyprogesteron beispielsweise durch Oxydation von 16-Dehydroprogesteron (siehe US-Patent 5 165 541 und französisches Patent 1 058 850) erhalten, das selbst ausgehend von Naturprodukten, wie Sapogeninen (siehe W US-Patent 2 420 489) oder von Progesteron (Pelman et col. J.Am.. Chem.Soc. 74 (1952) S. 2126) hergestellt wird.

Die Her Stellung von leaji^a-Dihyäroxy-ig-nor-progestero.n gemäß dem vorstehenden Verfahren ist folglich langwierig und seine Gesamtausbeute ist schwach. 8 Stufen sind tatsächlich notwendig, um das 16a,^a-Dihydroxy-ig-nor-progesteron, ausgehend von 3,20-Dioxo-16a,17a-isopropyliden-dioxy-pregna-4-en, dessen Herstellung, ausgehend von den Sapogeninen oder von Progesteron, noch zusätzliche Stufen iait sich bringt, zu erhalten.

Das Verfahren anar Herstellung von löaj^a gesteron und seiner Kondensationsderivate mit Carbonylverbindungen,

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das infolge der Verwendung eines Diketals der allgemeinen For- * mel I als Ausgangsprodukt ausgearbeitet werden konnte, ist unter mehreren Gesichtspunkten vorteilhaft.

Dieses Verfahren wird wie folgt durchgeführt:

Man läßt in basischem Milieu ein Alkalicyanid in Anwesenheit einer organischen Säure auf 3,5-Bis-äthylendioxy-17-oxo-4,5~ seco-östran einwirken, erhält eine Mischung von isomeren Cyanhydrinen, die reich an ^»S-Bis-äthylendioxy-^a-hydroxy-nßcyano-4»5-seco-östran sind, das man durch Einwirkung eines sauren. Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert, erhält das 3,5-Bis-äthylendioxy-17-cyano-4,5-seco-östra-16-en, auf das man Methyllithium oder ein Methylmagnesiumhalogenid einwirken läßt, um intermediär 3,5-Bis-äthylendioxy-2Ö-imino74,5-seco-19-nor-pregna-16-en zu bilden, dessen Hydrolyse in Anwesenheit eines sauren Agens zu 3»5>20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en führt, das man durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert, erhält das Enamin in 3-Stellung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-diens, unterwirft letztere Verbindung der Einwirkung eines ' sauren Agens zur Bildung des entsprechenden Jraoniurasalzes, das man in situ durch Einwirkung eines basischen Agens hydrolysiert, erhält 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien, das durch Einwirkung eines Hydroxylierungsagens 3»20-Dioxo-16a,I7a-dihydroxy-19-norpregna-4-en ergibt, das man gegebenenfalls mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton kondensiert.

Gegenüber dem vorstehend'beschriebenen Verfahren, das insbesondere den. US-Patenten 3 243 433 und 3 077 471 entspricht, besitzt das neue Verfahren den Vorteil, auf dem Wege der Totalsynthese den Zugang zu 16a,17ct-T>ihydroxy-19-nor-progesteron und seinen ' · Kondensationsderivaten mit Carbonylverbindungen zu ermöglichen. Daraus ergibt sich, daß es den stets heiklen und kostspieligen Arbeitsgang der Entmethylierung in 10-Stellung der Pregnanderivate vermeidet und daß es verhältnismäßig kurz ist..Nur 6 Stufen sind tatsächlich erforderlich, um, ausgehend von 3,5-Bis-äthylendioxy-17-0X0-4,5-seco-östran zu 16a,17a-Dihydroxy-19-nor-progesteron zu gelangen.

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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne ihre Anwen- \ dung zu beschränken.

Es versteht sieh, daß das. nachstehende Verfahren mit gleicher Leichtigkeit auf Uß-Äthyl-, 13ß-Propyl- oder 13ß-Butylderivate sowie auf 13ß-Methylderivate angewandt werden kann.

Beispiel

Herstellung von 3»20-Dioxo-1 βα ,17a-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en

In 10 1 Methanol löst man 500 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-östran (beschrieben in Stufe B des Beispiels 1 der Stammanmeldung), führt 860 g Kaliumcyanid ein, fügt etwa in 1 Stunde 600 ecm Essigsäure zu, rührt dann 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man führt 300 ecm Essigsäure, dann 10-1 Wasser ein, rührt 3 Stunden, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und trocknet ihn.

Dieses Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Äthyläther gereinigt und man erhält 259,5 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17a-hydroxy-

^° = +33° (c = 1'jfr,

17ß-cyano-4,	5-seco-östran, P	C	i» Pyridin).	,7	145⁰C	3	[α]
Methanol mit	1	C	5O₅U= 405,52	,7		3
Analyse: O₀^		68,12 H 8
berechnet:	68 H 8	Ii	,45
gefunden:			,6

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben. , ■

Gewinnung des Ausganasprodukts

a) In die ,rohen methanolischen Mutterlaugen führt man 1 kg Kaliumhydroxyd ein_J: rührt 15 Minuten, fügt 10 1 Wasser zu, rührt

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20 Stunden, isoliert den gebildeten Niederschlag durch .Filtrieren, wäscht ihn, trocknet ihn und gewinnt so 210 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-östran, F = 114°C, [a]^° = +75° (c = 1 fi, Methanol mit 1 % Pyridin), das mit dem Ausgangspro- , dukt identisch ist. ^?

b)~ Die ätherischen Mutterlaugen der Kristallisation werden zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd gereinigt, dann aus Xther kristallisiert und man erhält das 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17a-cyano-17ß-hydroxy-4,5-seco-östran, F = 145⁰O, [a]£° = -it,5° (c = 1 $>, Methanol mit 1 % Pyridin).

Analyse: C,	C	5°5	N =	405	,52	N-	3	,45	1>
berechnet:	C	68	,12	H	8,7,	N	3	,7
gefunden:	68	,4	H	8,7

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Durch Zugabe von Kaliumhydroxyd in wäßrig-methanolischem Milieu führt dieses Produkt zu 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-oxo-4,5-secoöstran, das von neuem für dieselbe Herstellung verwendet werden kann. .

§iHifL§^: ^zS-Bis^ath^lendioxE^

In 80 ecm Pyridin löst man bei Raumtemperatur 20 g 3,5-Bis-

* " 20

(äthylendioxy)-17a-hydroxy-17ß-cyano-4,5-seco-östran, [a]_D =

+33° (c =: 1 %, Methanol mit 1 f° Pyridin), fügt in etwa 15 Minuten 20 ecm Thionylchlorid zu und rührt 20 Stunden. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis, die 40 g Natriumcarbonat enthält, fügt A'thyläther zu, rührt, entfernt dann den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren. In dem· erhaltenen Filtrat trennt man die ätherische Phase durch , Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Phasen, wäscht die erhaltene ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbi-

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carbonatlösung, dann mit Wasser. Die ätherische Lösung wird getrocknet, dann zur Trockne konzentriert.

Der Rückstand, gewaschen mit Isopropyläther, wird aus Methanol mit 1 °/oo Pyridin umkristallisiert und man erhält 8 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-i7-cyano-4,5-seco-östra-16-en. P =115°C, [a]^° = +35° (c = 1 $>, Methanol mit 1 °/oo Pyridin).

Eine Probe wird aus Methanol mit 1 °/oo Pyridin umkristallisiert.

Analyse: C₂₃H₃₃O₄U = 387,49

berechnet: C' 71,28 H 8,58 Έ 3,61 % gefunden: O 71,1 H 8,5 N 3,8 i» ■ ·

UV-Spektrum (Äthanol):

A max. bei 217 - 218 mp (£= 7 960) - A max. bei 264 mp (£- = 35)

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Man kann das Sulfit des 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17a-hydroxy-17ßcyano~4,5-seco-östrans auf folgende Weise isolieren: In 20 ecm Pyridin löst man bei Raumtemperatur 5 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17a-hydroxy-17ß-cyano-4,5-seco-östran, fügt in 2 Minuten 0,5 ecm !Thionylchlorid zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt dann die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis, die 5 g Natriumcarbonat enthält. Das Sulfit kristallisiert, man saugt ab, wäscht zur Neutralität und trocknet. Man erhält das rohe Sulfit, das aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält 3,3 g Sulfit, F = 212⁰C, [a]|° = +37° (c = 0,5 $, Chloroform mit 1 °/oo Pyridin).

Analyse: (	"46°	11^H6	18 <	H	857,09	0	20,	53	,27	S	3	,74
berechnet:	C	64,	45	H	8,0	0	20,	7 :	,4	S	4
gefunden:	C	64,	5	7,8
		N 3
U '3

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Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben. ·

Wenn dieses Sulfit der Einwirkung von Thionylchlorid in Pyridin unterworfen wird, führt es zu 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-cyano-4,5-seco-östra-16-en, das wieder von neuem verwendet werden kann.

^iHiS-S^: 3^5j.SO^Trioxo-j-iS-seco-j_9-nor-2regna₌ I^ö^en

In 300 ecm einer Lösung von Methyllithium in Äthyläther mit 1,35 Mol/Liter führt man unter inerter Atmosphäre in etwa 20 Minuten eine Lösung von 33 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-cyano-4-,5-seco-östra-16-en in 100 ecm Benzol ein, rührt dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionclösung, die das 3,5-Bis-(äthylendioxy)-20-imino-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en enthält, wird in etwa 15 Minuten in eine Mischung von Essigsäure, Wasser und Eis gegossen. Man trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, entfernt das Benzol und den Äther durch Destillation, hält dann die erhaltene Lösung 2 Stunden bei 95⁰C, fügt au der erhaltenen Lösung Benzol und Wasser, trennt dann die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol, vereinigt die benzolischen Extraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen ITatriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser. Die Benzollösung wird getrocknet, dann im Vakuum zur Trockne kon-

™ zentriert.

Man erhält so 27,35 g 3,5,20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

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In 162 ecm Methanol führt man unter Stickstoffatmosphäre 27 g 3,5,20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en ein, filtriert zur Erhaltung einer klaren Lösung, fügt 10,8 ecm Pyrrolidin zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn und trocknet ihn.

Dieses Rohprodukt wird durch Anteigen in Dimethylformamid gereinigt und man erhält 14,26 g 3-Pyrrolidyl-20-oxo-19-norpregna-3,5,16-trien, F =174 bis 175⁰C.

Eine Probe dieses Produkts wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt. Man erhält ein Produkt, F = 175⁰C, [a]|° = -177° + 3,5 (e = 0,5 5^, Dimethylformamid).

Analyse: C₂^H₅₅ON = 351,5

berechnet: C 82,01 H 9,46 Ή 3,9β?ο gefunden: G 82 H 9,3 IT 4,2 fo

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

In 142 ecm einer wäßrigen 2n-Schwefelsäurelösung führt man bei 50⁰C unter Stickstoffatmosphäre 14,2 g 3-Pyrrolidyl-20-oxo-19-nor-pregna-3,5,16-trien ein, rührt' 15 Minuten bei 50⁰G, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt den gebildeten niederschlag durch Filtrieren und gießt das Filtrat unter Rühren in etwa- 1 Stunde in 213 ecm 2n-wäßrige Natronlauge, rührt 2 Stunden bei 20⁰C, säuert durch Zugabe einer verdünnten wäßrigen Schwefelsäurelösung auf pH = 2 an, rührt, isoliert den gebildeten Fiederschlag .durch Filtrieren, wäscht ihn und trocknet ihn,

20 9 8 A3/ T128 '

Dieses Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt und man erhält 8,80 g 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien, 3? = T81°C, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Eine Probe dieses Produkts wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, E = 182⁰C, [a]^° = +116° + 2 (c = 1 #, Methanol).

Analyse: ^G2q^H26°2· ^{= 298}»41
berechnet: C 80,49 H 8,78 %
gefunden: C 80,5 H 8,7 %

UV-Spektrum (Äthanol):

Maximum 240 mu ( E. = 26 850)

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be schrieben.

In einer Mischung von 203 ecm Aceton und 16,9 ecm Wasser löst man 8,475 g 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien, führt 2,1 ecm Ameisensäure, dann bei 20⁰C in etwa 30 Minuten eine lösung von 5,5 g Kaliumpermanganat in einer Mischung von 106 ecm Aceton und 42j5 ecm Wasser ein, fügt dann eine Lösung von 8 ecm Natriummetabisulfit in 31,5 ecm Wasser zu. Man entfernt das Aceton durch Destillation im Vakuum, kühlt auf 2Q⁰C, führt dann eine .Mischung von 9 ecm einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung von 22 Be und 8,5 ecm V/asser ein. Man rührt 30 Minuten, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn.

Man erhält so 7,25 g 3,20-Dioxo-16α,17α-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en.

Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisation aus Aceton, dann aus Essigsäureäthylester gereinigt.

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P. im Maquenne-Elock: 1.) 180 - 185°C

2.) 200 - 205°C;

[α]|° = +32° (c = 1 $>, Methanol)

Analyse; 0₂Ο^Η28^Ο4- ⁼ 332,42
"berechnet: C 72,25 H 8,49 $>
gefunden: C 72,3 H 8,5' 1>

UV-Spektrum:

max. 240 πιμ ( £. = 17 500)

Das 3,20-Dioxo-16a,17a-dihydroxy-19-nor-pregna~4-en kann -wie nachstehend beschrieben in 3,20-I)ioxo-16a, ^a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-4-en überführt werden: In 10 ecm Aceton führt man 1 g 3,20~Dioxo-16a,17a-dihydroxy-19-nor~pregna-4-en, dann 0,04 ecm einer wäßrigen Perchlorsäurelösung von 55° Be ein. Man erhitzt unter Rückfluß und hält ihn 30 Minuten aufrecht« Man rührt sodann 1 Stunde und 30 Minuten bei 30⁰C, stellt dann durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung den pH des Milieus auf 8,0 ein und fügt 10 ecm Wasser zu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn.

Das erhaltene Rohprodukt, wird durch Kristallisation aus Aceton gereinigt und man erhält 0,710 g 3,20-Dioxo-16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-4-en, Ρ = 228⁰C.

Eine Probe dieses Produkts wird durch eine erneute Kristallisation aus Aceton gere
(c = 1 ^, Chloroform).

sation aus Aceton gereinigt, F= 228⁰C, [a]^° = +88°,

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Analyse; C₂3^H32°4 ⁼ 572,49 berechnet: C 74,15 H 8,66 j6 gefunden: C 74,3 H 8,7 #

UV-Spektrum (Äthanol):

Maximum bei 240 mu (Έ = 17 400)

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Claims

P a t e η t a n sprue h e

1« Verfahren zur Herstellung von 3,2CKDiöxo-16a,17a-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,5-Diketal des 33v17-Irioxo-4/5^wsecoösträns der allgemeinen Formel

^OR
worin X die Gruppe<T » wobei R" ein niedermolekularer Alkyl-

" O

rest ist, oder die Gruppe

>R"', wobei R"' ein substituier-

ter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, bedeutet, mit einem Alkalicyanid in Anwesenheit einer organischen Säure umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-17ahydroxy-17ß--cyano-4,5~secoöstrans durch Einwirkung eines sauren Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-17-cyano-4,5-seco-östra-i6-ens mit Methyllithium oder mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-20-imino-4,5-seco-19-nor-pregna-16-ens in Anwesenheit eines sauren Agens hydrolysiert, das erhaltene 3,5,20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pre.gna-16-en durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert," das erhaltene Enamin in 3-Stellung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4, 16-diens der Einwirkung einer wäßrigen Säure und danach der Einwirkung eines wäßrigen Alkalimetallhydroxyds unterwirft, das erhaltene 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien durch Einwirkung eines Hydroxylierungsagens in die gewünschte Verbindung überführt. ■

2 0 9 85-4 3i/ 1,1 2^8 ^ ·;■"■
2. 3j5-Bis-(äthylendioxy)-17ß~cyano-17a-rliydrQxy-4,5-seco-

östran.
3. 3»5-Bis-(äthylendioxy)-17-cyano-4,5--seco--östran-i6--en.
4. 3>5,20-Trioxo-4,5-aeco-19-nor-pragna-i6-en.
5. 3-Pyrrolidyl-20-oxo-19-nor-pre.gna-3,5 > 16-trien.
6. Verfahren zur Herstellung der Kondensationsprodukte des 3,20-Dioxo-16a,17a-dihydroxy-19-nor-pregna-4-ens mit Aldehyden oder Ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man in die gewünschte CarbonylverMndung das 3,20-Bioxo-16a,17a-dihydroxy-19-norpregna-4-en einführt, eine wäßrige Perchlorsäurelösung zugibt, unter Rückfluß erhitzt, dann das Milieu neutralisiert, Wasser hinzufügt und den gebildeten Niederschlag isoliert.

209843/1128 ₀R.fflNAU .NiPECTEO