DE1793703A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-16alpha,17alpha-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-16alpha,17alpha-dihydroxy-19-nor-pregna-4-enInfo
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Dr. R. Koenlgsberger - Dlp!.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.
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Verfahren zur- Herstellung von 3i20~Dioxo-16a,17a-dihydroxy-
19-nor-pregna-4-en
[Ausscheidung aus Patent (Pat.Anm. P 16 18 825.3-42)]
Es ist bekannt, daß die Herstellung von in 17-Stellung substituierten
19-Norsteroiden schwierige Probleme mit sich bringt
aufgrund der Anwesenheit von funktionellen Gruppen in dem
Steroidmolekül, die im Moment der Einführung des gewünschten
Substituenten in 17-Stellung angegriffen werden können. Dies
ist insbesondere bei Eetofunktionen in 3-Stellung und der Doppelbindung
in 4,5-Stellung der Pail.
Es ist andererseits bekannt, daß bei den bekannten Verfahren
zur Herstellung von Steroidderivaten auf dem Wege der lotalsynthese
im allgemeinen vorgezogen -wurde, zunächst den Aufbau
des Steroidskeletts zu vollenden und erst dann die Substitution in 17-Stellung durchzuführen (siehe beispielsweise VEIiLUZ et
coll. Recent Advances in the Total Synthesis of Steroids, Angew. Chem. Intern. Edit., Bd. 4 (1965) Ur. 3).
209 843/1128
Reue Unterlagen, I**,7 si. sbO >»·
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von JjSO-Dioxo-iöa-ITa-diliydroxy-IS-nor-pregna-^en, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man ein 3,5-Diketal des 3,5»17-Trioxo-'
4,5-secoöstrans der allgemeinen Formel
worin X die Gruppe
OR»
rest ist, oder die Gruppe
, wobei R" ein niedermolekularer Alkyl -
,,CL
j>R»·, wobei R"1 ein substituierter
ter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist,
bedeutet, mit einem Alkalicyanid in Anwesenheit einer organischen
Säure umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3>5-Dioxo-17ahydroxy-17ß-cyano-4,5-seco-östrans
durch Einwirkung eines sauren Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert, das erhaltene
3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-17-cyano-4,5-seco-östra-16-ens
mit Methyllithium oder mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt,
das erhaltene 3,5-Diketal des 3>5-Dioxo-20-imino-4,5-seco-19-nor-pregna-i6-ens
in Anwesenheit eines sauren Agens hydrolysiert, das erhaltene 3,5,20-!Prioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en
durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert, das erhaltene Enamin in 3-Stellung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,
16-diens der Einwirkung einer wäßrigen Säure und danach der Einwirkung
eines wäßrigen Alkaliraetallhydroxyds unterwirft, das erhaltene' 3>20-Dioxo-^19-nor-pregna-4,16-dien durch Einwirkung
eines Hydroxylierungsagens in die gewünschte Verbindung überführt.
.
Anschließend ist es möglich, die Kondensationsderivate des 16a,
^a-Dihydroxy-ig-nor-progesterons, welches eine beträchtliche
physiologische Aktivität aufweist, mit Garbonylverbindungen zu
20 9843/112 8
erhalten. .
Die als Ausgangssubstanz verwendeten 5,5-Diketale der allgemeinen
Eormel I eind in der Stammanmeldung P 16 18 825.5-42
beschrieben. Die Vorteile des neuen Verfahrens werden aus dem Nachstehenden ersichtlich.
Das US-Patent 3 245 453 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung
von 16a,17a-Dihyäroxy-19~nor-progesteron, ausgehend von 3-Meth~
oxy-16a ,1ta-isopropylidendioxy^O-hydroxy-i9-nor-pregna-1,3,5(1O)-trien,
das vier Stufen enthält.
Das 3-Methoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-20-hydroxy-19-Ilor-pregna-1,5,5(iO)-trien
selbst wird gemäß dem US-Patent 3 077 471, ausgehend von Ißocji^a-Isopropylidendioxyprogesteron, ebenfalls
in vier Stufen hergestellt. Eine dieser Stufen besteht in der Entmethylierung eines 1,4-Dienderivats des Pregnans in der 10-Stellung,
das so in ein Derivat mit aromatischem A-Bing überführt
wird. Diese Entraethylierung erfolgt durch Pyrolyse bei
6000C.
Schließlich wird das iöa^^a-Isopropylidendioxyprogesteron beispielsweise
durch Oxydation von 16-Dehydroprogesteron (siehe
US-Patent 5 165 541 und französisches Patent 1 058 850) erhalten,
das selbst ausgehend von Naturprodukten, wie Sapogeninen (siehe W
US-Patent 2 420 489) oder von Progesteron (Pelman et col. J.Am.. Chem.Soc. 74 (1952) S. 2126) hergestellt wird.
Die Her Stellung von leaji^a-Dihyäroxy-ig-nor-progestero.n gemäß
dem vorstehenden Verfahren ist folglich langwierig und seine Gesamtausbeute ist schwach. 8 Stufen sind tatsächlich notwendig,
um das 16a,^a-Dihydroxy-ig-nor-progesteron, ausgehend von 3,20-Dioxo-16a,17a-isopropyliden-dioxy-pregna-4-en,
dessen Herstellung, ausgehend von den Sapogeninen oder von Progesteron, noch zusätzliche Stufen iait sich bringt, zu erhalten.
Das Verfahren anar Herstellung von löaj^a
gesteron und seiner Kondensationsderivate mit Carbonylverbindungen,
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das infolge der Verwendung eines Diketals der allgemeinen For- *
mel I als Ausgangsprodukt ausgearbeitet werden konnte, ist unter mehreren Gesichtspunkten vorteilhaft.
Dieses Verfahren wird wie folgt durchgeführt:
Man läßt in basischem Milieu ein Alkalicyanid in Anwesenheit einer organischen Säure auf 3,5-Bis-äthylendioxy-17-oxo-4,5~
seco-östran einwirken, erhält eine Mischung von isomeren Cyanhydrinen,
die reich an ^»S-Bis-äthylendioxy-^a-hydroxy-nßcyano-4»5-seco-östran
sind, das man durch Einwirkung eines sauren. Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert, erhält
das 3,5-Bis-äthylendioxy-17-cyano-4,5-seco-östra-16-en, auf das
man Methyllithium oder ein Methylmagnesiumhalogenid einwirken läßt, um intermediär 3,5-Bis-äthylendioxy-2Ö-imino74,5-seco-19-nor-pregna-16-en
zu bilden, dessen Hydrolyse in Anwesenheit eines sauren Agens zu 3»5>20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en
führt, das man durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert,
erhält das Enamin in 3-Stellung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-diens,
unterwirft letztere Verbindung der Einwirkung eines ' sauren Agens zur Bildung des entsprechenden Jraoniurasalzes, das
man in situ durch Einwirkung eines basischen Agens hydrolysiert, erhält 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien, das durch Einwirkung
eines Hydroxylierungsagens 3»20-Dioxo-16a,I7a-dihydroxy-19-norpregna-4-en
ergibt, das man gegebenenfalls mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton kondensiert.
Gegenüber dem vorstehend'beschriebenen Verfahren, das insbesondere
den. US-Patenten 3 243 433 und 3 077 471 entspricht, besitzt
das neue Verfahren den Vorteil, auf dem Wege der Totalsynthese
den Zugang zu 16a,17ct-T>ihydroxy-19-nor-progesteron und seinen ' ·
Kondensationsderivaten mit Carbonylverbindungen zu ermöglichen. Daraus ergibt sich, daß es den stets heiklen und kostspieligen
Arbeitsgang der Entmethylierung in 10-Stellung der Pregnanderivate
vermeidet und daß es verhältnismäßig kurz ist..Nur 6 Stufen
sind tatsächlich erforderlich, um, ausgehend von 3,5-Bis-äthylendioxy-17-0X0-4,5-seco-östran
zu 16a,17a-Dihydroxy-19-nor-progesteron
zu gelangen.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne ihre Anwen- \
dung zu beschränken.
Es versteht sieh, daß das. nachstehende Verfahren mit gleicher
Leichtigkeit auf Uß-Äthyl-, 13ß-Propyl- oder 13ß-Butylderivate
sowie auf 13ß-Methylderivate angewandt werden kann.
Herstellung von 3»20-Dioxo-1
βα
,17a-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en
In 10 1 Methanol löst man 500 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-östran
(beschrieben in Stufe B des Beispiels 1 der Stammanmeldung), führt 860 g Kaliumcyanid ein, fügt etwa in
1 Stunde 600 ecm Essigsäure zu, rührt dann 18 Stunden bei Raumtemperatur.
Man führt 300 ecm Essigsäure, dann 10-1 Wasser ein,
rührt 3 Stunden, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen
und trocknet ihn.
Dieses Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Äthyläther gereinigt
und man erhält 259,5 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17a-hydroxy-
^° = +33° (c = 1'jfr,
17ß-cyano-4, | 5-seco-östran, P | C | i» Pyridin). | ,7 | 1450C | 3 | [α] |
Methanol mit | 1 | C | 5O5U= 405,52 | ,7 | 3 | ||
Analyse: O0^ | 68,12 H 8 | ||||||
berechnet: | 68 H 8 | Ii | ,45 | ||||
gefunden: | ,6 | ||||||
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
, ■
a) In die ,rohen methanolischen Mutterlaugen führt man 1 kg
Kaliumhydroxyd einJ: rührt 15 Minuten, fügt 10 1 Wasser zu, rührt
209 8A 3/1128 " ·
20 Stunden, isoliert den gebildeten Niederschlag durch .Filtrieren,
wäscht ihn, trocknet ihn und gewinnt so 210 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-östran,
F = 114°C, [a]^° = +75°
(c = 1 fi, Methanol mit 1 % Pyridin), das mit dem Ausgangspro- ,
dukt identisch ist. ?
b)~ Die ätherischen Mutterlaugen der Kristallisation werden zur
Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie
auf Aluminiumoxyd gereinigt, dann aus Xther kristallisiert und man erhält das 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17a-cyano-17ß-hydroxy-4,5-seco-östran,
F = 1450O, [a]£° = -it,5°
(c = 1 $>, Methanol mit 1 % Pyridin).
Analyse: C, | C | 5°5 | N = | 405 | ,52 | N- | 3 | ,45 | 1> |
berechnet: | C | 68 | ,12 | H | 8,7, | N | 3 | ,7 | |
gefunden: | 68 | ,4 | H | 8,7 | |||||
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Durch Zugabe von Kaliumhydroxyd in wäßrig-methanolischem Milieu
führt dieses Produkt zu 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-oxo-4,5-secoöstran,
das von neuem für dieselbe Herstellung verwendet werden kann. .
§iHifL§: ^zS-Bis^ath^lendioxE^
In 80 ecm Pyridin löst man bei Raumtemperatur 20 g 3,5-Bis-
* " 20
(äthylendioxy)-17a-hydroxy-17ß-cyano-4,5-seco-östran, [a]D =
+33° (c =: 1 %, Methanol mit 1 f° Pyridin), fügt in etwa 15 Minuten 20 ecm Thionylchlorid zu und rührt 20 Stunden. Man gießt
die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis, die
40 g Natriumcarbonat enthält, fügt A'thyläther zu, rührt, entfernt dann den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren. In
dem· erhaltenen Filtrat trennt man die ätherische Phase durch ,
Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther,
vereinigt die ätherischen Phasen, wäscht die erhaltene ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbi-
209 8 4 3/1 12 8 ". - :
carbonatlösung, dann mit Wasser. Die ätherische Lösung wird
getrocknet, dann zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand, gewaschen mit Isopropyläther, wird aus Methanol
mit 1 °/oo Pyridin umkristallisiert und man erhält 8 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-i7-cyano-4,5-seco-östra-16-en.
P =115°C, [a]^° = +35° (c = 1 $>, Methanol mit 1 °/oo Pyridin).
Eine Probe wird aus Methanol mit 1 °/oo Pyridin umkristallisiert.
Analyse: C23H33O4U = 387,49
berechnet: C' 71,28 H 8,58 Έ 3,61 %
gefunden: O 71,1 H 8,5 N 3,8 i» ■ ·
UV-Spektrum (Äthanol):
A max. bei 217 - 218 mp (£= 7 960)
- A max. bei 264 mp (£- = 35)
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Man kann das Sulfit des 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17a-hydroxy-17ßcyano~4,5-seco-östrans
auf folgende Weise isolieren: In 20 ecm Pyridin löst man bei Raumtemperatur 5 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17a-hydroxy-17ß-cyano-4,5-seco-östran,
fügt in 2 Minuten 0,5 ecm !Thionylchlorid zu und rührt 1 Stunde bei
Raumtemperatur, gießt dann die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis, die 5 g Natriumcarbonat enthält. Das Sulfit
kristallisiert, man saugt ab, wäscht zur Neutralität und trocknet.
Man erhält das rohe Sulfit, das aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält 3,3 g Sulfit, F = 2120C, [a]|° = +37°
(c = 0,5 $, Chloroform mit 1 °/oo Pyridin).
Analyse: ( | "46° | 11H6 | 18 < | H | 857,09 | 0 | 20, | 53 | ,27 | S | 3 | ,74 |
berechnet: | C | 64, | 45 | H | 8,0 | 0 | 20, | 7 : | ,4 | S | 4 | |
gefunden: | C | 64, | 5 | 7,8 | ||||||||
N 3 | ||||||||||||
U '3 | ||||||||||||
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Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
·
Wenn dieses Sulfit der Einwirkung von Thionylchlorid in Pyridin
unterworfen wird, führt es zu 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-cyano-4,5-seco-östra-16-en,
das wieder von neuem verwendet werden kann.
^iHiS-S: 3^5j.SO^Trioxo-j-iS-seco-j_9-nor-2regna= I^ö^en
In 300 ecm einer Lösung von Methyllithium in Äthyläther mit
1,35 Mol/Liter führt man unter inerter Atmosphäre in etwa 20 Minuten eine Lösung von 33 g 3,5-Bis-(äthylendioxy)-17-cyano-4-,5-seco-östra-16-en
in 100 ecm Benzol ein, rührt dann 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionclösung, die das 3,5-Bis-(äthylendioxy)-20-imino-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en
enthält, wird in etwa 15 Minuten in eine Mischung von Essigsäure, Wasser und Eis gegossen. Man trennt die organische Phase durch
Dekantieren ab, entfernt das Benzol und den Äther durch Destillation,
hält dann die erhaltene Lösung 2 Stunden bei 950C, fügt
au der erhaltenen Lösung Benzol und Wasser, trennt dann die
organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol, vereinigt die benzolischen Extraktionen,
wäscht die erhaltene organische Lösung nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen ITatriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser. Die
Benzollösung wird getrocknet, dann im Vakuum zur Trockne kon-
™ zentriert.
Man erhält so 27,35 g 3,5,20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en,
das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
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In 162 ecm Methanol führt man unter Stickstoffatmosphäre 27 g
3,5,20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pregna-16-en ein, filtriert zur
Erhaltung einer klaren Lösung, fügt 10,8 ecm Pyrrolidin zu und
rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man isoliert den gebildeten
Niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn und trocknet ihn.
Dieses Rohprodukt wird durch Anteigen in Dimethylformamid gereinigt
und man erhält 14,26 g 3-Pyrrolidyl-20-oxo-19-norpregna-3,5,16-trien,
F =174 bis 1750C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Umkristallisieren aus
Dimethylformamid gereinigt. Man erhält ein Produkt, F = 1750C,
[a]|° = -177° + 3,5 (e = 0,5 5^, Dimethylformamid).
Analyse: C2^H55ON = 351,5
berechnet: C 82,01 H 9,46 Ή 3,9β?ο
gefunden: G 82 H 9,3 IT 4,2 fo
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
In 142 ecm einer wäßrigen 2n-Schwefelsäurelösung führt man bei
500C unter Stickstoffatmosphäre 14,2 g 3-Pyrrolidyl-20-oxo-19-nor-pregna-3,5,16-trien
ein, rührt' 15 Minuten bei 500G,
dann 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt den gebildeten
niederschlag durch Filtrieren und gießt das Filtrat unter Rühren
in etwa- 1 Stunde in 213 ecm 2n-wäßrige Natronlauge, rührt
2 Stunden bei 200C, säuert durch Zugabe einer verdünnten wäßrigen
Schwefelsäurelösung auf pH = 2 an, rührt, isoliert den gebildeten Fiederschlag .durch Filtrieren, wäscht ihn und trocknet
ihn,
20 9 8 A3/ T128 '
Dieses Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt und man erhält 8,80 g 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien,
3? = T81°C, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, E = 1820C, [a]^° = +116° + 2 (c = 1 #,
Methanol).
Analyse: G2qH26°2· = 298»41
berechnet: C 80,49 H 8,78 %
gefunden: C 80,5 H 8,7 %
berechnet: C 80,49 H 8,78 %
gefunden: C 80,5 H 8,7 %
UV-Spektrum (Äthanol):
Maximum 240 mu ( E. = 26 850)
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be schrieben.
In einer Mischung von 203 ecm Aceton und 16,9 ecm Wasser löst
man 8,475 g 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien, führt 2,1 ecm
Ameisensäure, dann bei 200C in etwa 30 Minuten eine lösung von
5,5 g Kaliumpermanganat in einer Mischung von 106 ecm Aceton
und 42j5 ecm Wasser ein, fügt dann eine Lösung von 8 ecm Natriummetabisulfit
in 31,5 ecm Wasser zu. Man entfernt das Aceton durch Destillation im Vakuum, kühlt auf 2Q0C, führt dann eine .Mischung
von 9 ecm einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung von 22 Be
und 8,5 ecm V/asser ein. Man rührt 30 Minuten, saugt den gebildeten
Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn.
Man erhält so 7,25 g 3,20-Dioxo-16α,17α-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en.
Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisation aus Aceton, dann aus Essigsäureäthylester gereinigt.
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P. im Maquenne-Elock: 1.) 180 - 185°C
2.) 200 - 205°C;
[α]|° = +32° (c = 1 $>, Methanol)
Analyse; 02ΟΗ28Ο4- = 332,42
"berechnet: C 72,25 H 8,49 $>
gefunden: C 72,3 H 8,5' 1>
"berechnet: C 72,25 H 8,49 $>
gefunden: C 72,3 H 8,5' 1>
max. 240 πιμ ( £. = 17 500)
Das 3,20-Dioxo-16a,17a-dihydroxy-19-nor-pregna~4-en kann -wie
nachstehend beschrieben in 3,20-I)ioxo-16a, ^a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-4-en
überführt werden: In 10 ecm Aceton führt man
1 g 3,20~Dioxo-16a,17a-dihydroxy-19-nor~pregna-4-en, dann
0,04 ecm einer wäßrigen Perchlorsäurelösung von 55° Be ein. Man
erhitzt unter Rückfluß und hält ihn 30 Minuten aufrecht« Man
rührt sodann 1 Stunde und 30 Minuten bei 300C, stellt dann durch
Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung den pH des Milieus
auf 8,0 ein und fügt 10 ecm Wasser zu. Man saugt den gebildeten
Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn.
Das erhaltene Rohprodukt, wird durch Kristallisation aus Aceton
gereinigt und man erhält 0,710 g 3,20-Dioxo-16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-pregna-4-en,
Ρ = 2280C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch eine erneute Kristallisation
aus Aceton gere
(c = 1 ^, Chloroform).
(c = 1 ^, Chloroform).
sation aus Aceton gereinigt, F= 2280C, [a]^° = +88°,
209843/1128
Analyse; C23H32°4 = 572,49
berechnet: C 74,15 H 8,66 j6 gefunden: C 74,3 H 8,7 #
UV-Spektrum (Äthanol):
Maximum bei 240 mu (Έ = 17 400)
20 9 843/1128
Claims (6)
- P a t e η t a n sprue h e1« Verfahren zur Herstellung von 3,2CKDiöxo-16a,17a-dihydroxy-19-nor-pregna-4-en, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,5-Diketal des 33v17-Irioxo-4/5wsecoösträns der allgemeinen Formel^OR
worin X die Gruppe<T » wobei R" ein niedermolekularer Alkyl-" Orest ist, oder die Gruppe>R"', wobei R"' ein substituier-ter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, bedeutet, mit einem Alkalicyanid in Anwesenheit einer organischen Säure umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-17ahydroxy-17ß--cyano-4,5~secoöstrans durch Einwirkung eines sauren Agens in einem polaren Lösungsmittel dehydratisiert, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-17-cyano-4,5-seco-östra-i6-ens mit Methyllithium oder mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, das erhaltene 3,5-Diketal des 3,5-Dioxo-20-imino-4,5-seco-19-nor-pregna-16-ens in Anwesenheit eines sauren Agens hydrolysiert, das erhaltene 3,5,20-Trioxo-4,5-seco-19-nor-pre.gna-16-en durch Einwirkung eines sekundären Amins cyclisiert," das erhaltene Enamin in 3-Stellung des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4, 16-diens der Einwirkung einer wäßrigen Säure und danach der Einwirkung eines wäßrigen Alkalimetallhydroxyds unterwirft, das erhaltene 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,16-dien durch Einwirkung eines Hydroxylierungsagens in die gewünschte Verbindung überführt. ■2 0 9 85-4 3i/ 1,1 2^8 ^ ·;■"■ - 2. 3j5-Bis-(äthylendioxy)-17ß~cyano-17a-rliydrQxy-4,5-seco-östran.
- 3. 3»5-Bis-(äthylendioxy)-17-cyano-4,5--seco--östran-i6--en.
- 4. 3>5,20-Trioxo-4,5-aeco-19-nor-pragna-i6-en.
- 5. 3-Pyrrolidyl-20-oxo-19-nor-pre.gna-3,5 > 16-trien.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Kondensationsprodukte des 3,20-Dioxo-16a,17a-dihydroxy-19-nor-pregna-4-ens mit Aldehyden oder Ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man in die gewünschte CarbonylverMndung das 3,20-Bioxo-16a,17a-dihydroxy-19-norpregna-4-en einführt, eine wäßrige Perchlorsäurelösung zugibt, unter Rückfluß erhitzt, dann das Milieu neutralisiert, Wasser hinzufügt und den gebildeten Niederschlag isoliert.209843/1128 0R.fflNAU .NiPECTEO
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