Verfahren zur Herstellung von 416-20-Keto-steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung von d16-20-Keto-steroiden der Preg- nanreihe.
Die 416-20-Keto-pregnene sind wertvolle Aus gangsmaterialien für die Herstellung von Adrenocor- tiealhormonen.
Frühere Versuche zur direkten Herstellung von 416-20-Keto-pregnenen aus 17a-Oxy-20-keto-preg- nanen verliefen unbefriedigend wegen der schlechten Gesamtausbeuten, der Unzugänglichkeit der Aus gangsmaterialien und infolge unerwünschter Reak tionen an andern Stellen des Steroidmoleküls.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet den wich tigen Vorteil, dass es die Erzielung grösserer Aus- beuten gestattet und auf eine grössere Anzahl von Verbindungen anwendbar ist, als es bei den bisher bekannten Verfahren der Fall war.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von d16-20-Keto-steroiden der Pregnanreihe ist da durch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Oxy-20- keto-steroid der Pregnanreihe mit Semicarbazid zum 20-Semicarbazon umsetzt, dieses unter Abspaltung von Wasser durch Behandlung mit einer organischen Säure in das 416-20-Semicarbazon überführt und in diesem den Semicarbazonrest abspaltet.
Diese Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
EMI0001.0029
In diesen Formeln kann R Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass andere Substituenten in den Ringen A, B und C, wie Hydroxyl-, Keto, und Acyloxygruppen, sowie Doppelbindungen durch die genannten Reak tionen nicht beeinflusst werden.
Für die Bildung des Semicarbazon-Derivates entsprechend dem ersten Schritt des erfindungsge- mässen Verfahrens eignet sich die Methode von Jones und Robinson [J. Org. Chem., 21, 586 (1956)]. Die Wasserabspaltung aus dem Semicarbazon-Derivat wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 C in einem geeigneten Lösungsmittel durch geführt. Als Lösungsmittel eignen sich hierbei nied rige aliphatische Säuren.
Vorzugsweise wird die Reak tion in Essigsäure unter Rückfluss durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann zwischen 15 Minuten und 24 Stunden liegen, je nach der Art .der verwendeten Verbindung. Unter Anwendung der erwähnten be vorzugten Reaktionsbedingungen ist die Reaktion gewöhnlich innert 1 bis 4 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann leicht gewonnen werden durch Entfernung des Semicarbazonrests durch Aus tausch mit Brenztraubensäure oder durch saure Hydrolyse.
<I>Beispiel 1</I> Man behandelte eine Lösung von 525 mg 3a- Acetoxy-17a-oxy-pregnan-11,20-dion in 30 cm3 Methanol mit einer Lösung von 300 mg Semicarbazid und 200 mg Semicarbazid-hydrochlorid in einer mini malen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden auf Rückfluss. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum, gab Wasser zu zur Kristallisation und isolierte das 3a-Acetoxy-17a-oxy-pregnan-11,
20- dion-20-semicarbazon, welches in einer Menge von 550 mg anfiel, durch Filtrieren.
Eine Lösung von 0,55 g 3a^Acetoxy-17a-oxy- pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon in 30 cm3 Es sigsäure wurde 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein Volumen von etwa 6 cm3, behandelte mit 3 cm3 Wasser und 1,5 cms Brenztraubensäure, liess dann während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erhitzte schliesslich 2 Stunden auf 60 C.
Nach Verdünnen mit Wasser extrahierte man das Produkt mit Chloroform, wusch die chloroformische Lösung mit Wasser, 5 11/eiger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser und trocknete über Magnesium sulfat.
Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographierte den Rückstand auf neutraler Tonerde, wobei man mit Gemischen aus Petroläther, Benzol und Chloroform eluierte. Die Fraktionen mit Petroläther-Benzol 1 : 1 lieferten, nach Kristallisieren aus Äther, 200 mg 3a-Acetoxy-d1b-pregnen-11,20- dion, Schmelzpunkt 167 bis 169 C,
EMI0002.0044
235 na E = 9500.
Aus den Chloroform-Benzol-Fraktionen mit 1 bis 51% Chloroform erhielt man 155 mg 3a-Acetoxy- 17a-oxy-pregnan-11,20-dion, welches in das 20 Semicarbazon übergeführt und in den Kreislauf zu- rückgeführt werden kann.
<I>Beispiel 2</I> Man behandelt;. eine Lösung von 950 mg 3a,21 Diacetoxy-17a-oxy-.pregnan-11,20-dion in 60 cm3 Methanol mit einer Lösung von 600 mg Semicarbazid und 400 mg Semicarbazid@hydrochlorid in einer mini malen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden auf Rück fluss. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum, fügte Wasser bei zur Kristallisation und isolierte durch Filtrieren 1,0 g 3a,21-Diacetoxy-17a- oxy-pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon.
Eine Lösung von 1,0 g 3a,21-Diacetoxy-,17a- oxy-pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon in 60 cm3 Essigsäure wurde eine Stunde lang auf Rückfluss er hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Bei spiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhielt 200 mg 3a,21-Diacetoxy-A'6-pregnen-11,20-dion, Schmelzpunkt 131 bis 132 C, A
EMI0002.0075
237 mit, E = 9900.
<I>Beispiel 3</I> Man behandelte eine Lösung von 5,0 g Cortison- acetat in 200 cm3 Methanol mit 3 g Semicarbazid und 2 g Semicarbazid-hydrochlorid in einer minimalen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden unter Rück- fluss. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum und isolierte das Cortison-acetat-3,20-bis semicarbazon, welches in einer Menge von 6,1 g anfiel, durch Filtrieren.
Eine Lösung von 5,0 g Cortison-acetat-3,20-bis- semicarbazon in 100 cm3 Essigsäure wurde 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Man erhielt 1,37 g 21-Acetoxy-.4-1.16-pregnadien-3,11,20- trion, Schmelzpunkt 186 bis 187 C, i
EMI0002.0096
237 bis 238 m/t, E = 25200.
<I>Beispiel 4</I> Man behandelte eine Lösung von 200 mg 3a- Acetoxy-.17a-oxy-d5-pregnen-20-on [Hegner & Reich- stein, Helv., 24, 828 (1941)] in 15 cm3 Methanol mit einer Lösung von 120 mg Semicarbazid und 100 mg Semicarbazid-hydrochlorid in einer minimalen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden unter Rück fluss.
Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im Vakuum, fügte Wasser zu zur Kristallisation und isolierte das 3a-Acetoxy-17a-oxy-45-pregnen-20-on- 20-semicarbazon, welches in einer Menge von 110 mg anfiel, durch Filtrieren.
Eine Lösung von 100 mg 3a-Acetoxy-,17a-oxy- 45-pregnen-20-on-20-semicarbazon in 6 cm3 Essig säure wurde eine Stunde lang auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhielt 37 mg 3a- Acetoxy-45.16_pregnadien-20-on, Schmelzpunkt 173 bis 175 C.
Die letztere Substanz wurde durch Behandeln mit Piperidin und wässerigem Kaliumhydroxyd in 16a Piperidino-3a-oxy-d5-pregnen-20-on übergeführt, eine Verbindung, welche blutdruckerniedrigende sowie auch bradycrotische und spezifisch beschleunigungs hemmende Wirkung besitzt.