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Verfahren zur Herstellung von 6 a-Methyl-17 a-oxyprogesteron sowie
von dessen Estern Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 6a-Methyl-d 4-pregnen-17a-oxy-3,20-dion (6a-Methyl-17a-oxyprogesteron) sowie
dessen Ester mit Kohlenwasserstoffcarbohsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere
dem Caproat und Önanthat des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons. Die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen, insbesondere die Ester des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons,
sind wertvolle Hormone mit einer sehr ausgeprägten progestatischen Wirkung von verlängerter
Wirkungsdauer. Die neuen Verbindungen besitzen auch wertvolle antifibrillatorische
Wirkungen für das Herz.
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Es wurde gefunden, daß 17a-Oxyprogesteron nach bekannten Verfahren
mit Äthylenglykol in das entsprechende 3,20-Bis-(äthylenketal) umgewandelt und dieses
mit einer Persäure zum entsprechenden 5a,6a-Oxidoderivat oxydiert werden kann, welches
nach Behandlung mit Methylmagnesiumbromid das6ß-Methyl-3,20-bis-(äthylendioxyd)-allopregnan-5a,17a-diol
liefert; diese Verbindung wird dann mit verdünnter Säure hydrolysiert, wobei ein
Gemisch der teilweise dehydratisierten und der 5-Oxyverbindung entsteht. Die Dehydratisierung
wird hierauf mit einem Alkalihydroxyd in methanolischer Lösung beendet, wodurch
das entbprechende 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron erhalten wird. Diese neue Verbindung
wird dann zur Veresterung in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure oder von p-Toluolsulfonsäure
mit dem Anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäüre, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome
enthält, behandelt. Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen entsprechen
der folgenden allgemeinen Formel:
In dieser Formel steht R' für eine Estergruppe, die sich von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure
mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ableitet, wie Essigsäure, Propionsäure, Cyclopentanopropionsäure,
Capronsäure, Önanthsäure oder Benzoesäure.
Das erfindungsgemäße
Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht:
In den obigen Gleichungen steht R' wie oben definiert. Zur praktischen Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Gemisch aus 17a-Oxyprogesteron, einem
organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Äthylenglykol und p Toluolsulfonsäure längere
Zeit, etwa 1 Tag, am Rückfluß erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete
MTasser kontinuierlich entfernt wird. Das erhaltene 320-Diketal des 17a-Oxyprogesterons
wird dann mit einem geringen Überschuß über ein Moläquivalent einer Persäure, vorzugsweise
einer aromatischen Persäure, wie Perbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittel,
wie Chloroform, behandelt. Die Reaktionsmischung wird etwa 1 Tag oder so lange,
bis etwas weniger als 1 Moläquivalent der Persäure verbraucht worden ist, stehengelassen.
Nach Eindunsten der Reaktionslösung und Chromatographieren des so erhaltenen Rückstands
wird das 3,20-Bis-(äthylendioxy)-5a,6a-oxido-allopregnan-17a-ol erhalten, welches
dann mit einer Lösung von -4lethylmagnesiumbromid in einem organischen Lösungsmittel,
wie Äther, mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das aus der Reaktionsmischung
in üblicher Weise aufgearbeitete 3,20-Bis-(äthylendioxy)-6ß-methyl-allopregnan-5a,17a-diol
wird sodann in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, gelöst und mit einer
verdünnten 3lfneralsäure, wie Schwefelsäure, kurze Zeit am Rückfluß erhitzt, abgekühlt,
neutralisiert, in Wasser gegossen und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das so erhaltene
Rohprodukt ist ein Gemisch aus der teilweise dehydratisierten und der 5-Oxyverbindung.
Die Dehydratisierung wird dann vervollständigt, indem dieses Gemisch in Methanol,
das eine Alkaliverbindung, wie Kaliumhydroxyd, enthält, gelöst und die Lösung etwa
1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Nach der Aufarbeitung wird das
Endprodukt das 6a-Methyl-44-pregnen-17a-ol-3,20-dion (6a-Methyl-17a-oxyprogesteron)
erhalten, welches dann durch die üblichen Verfahren zur Veresterung der 17a-ständigen
Oxygruppe von Steroiden verestert wird. Im allgemeinen
wird dazu
das entsprechende Säureanhydrid sowie eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure
oder einer Halogenwasserstoffsäure verwendet.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine sehr
gute progestatische Wirkung auch bei oraler Verabreichung. So ist z. B. das 6-Methyl-17-acetoxyprogesteron
oral doppelt so aktiv wie das 17a-Äthinyl-19-nortestosteron. Das 6-Methylprogesteron
als eine Verbindung, die in 17a-Stellung keine Oxygruppe enthält, ist dagegen selbst
in vierzigfacher Dosis oral völlig unwirksam.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiele a) Eine Mischung aus 15 g 17a-Oxyprogesteron, 300 ccm Benzol, 80 ccm vorher
über Kaliumhydroxyd destilliertem Äthylenglykol und 1,8 g p-Toluolsulfonsäure wurde
18 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung
des während der Reaktion gebildeten Wassers verwendet wurde. Dann wurde mit einer
gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedunstet. Es wurden so 19,1 g 3,20-Bis-(äthylendioxy)-45-pregnen-17a-ol erhalten,
welches ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet wurde.
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b) 18 g des oben erhaltenen rohen Ketals wurden mit 1,1 Moläquivalent
Perbenzoesäure in chloroformischer Lösung behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur
stehengelassen, und nach 20 Stunden zeigte eine Titration an, daß 0,9 Moläquivalente
der Persäure verbraucht worden waren. Die Lösung wurde dann mit verdünntem Natriumhydroxyd
und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedunstet. Chromatographie des Rückstands
in einer mit 600 g neutraler aktivierter Tonerde gefüllten Säule lieferte 10,3 g
3,20-Bis-(äthylendioxy)-5a,6a-oxido-allopregnan-17a-ol.
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c) Eine Lösung von 10 g der vorstehend erhaltenen Oxidoverbindung
in 400 ccm Wasser- und thiophenfreiem Benzol wurde mit 50 ccm einer Lösung von Methylmagnesiumbromid
in Äther behandelt und die Mischung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
in Ammoniumchlorid enthaltendes Eiswasser gegossen. Dann wurde die Benzolschicht
abgetrennt, die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Benzol-und
Äthylacetatlösungen zur Trockne eingedunstet. Chromatographie des Rückstands in
einer Säule mit 500 g neutraler Tonerde lieferte 6,5 g 3,20-Bis-(äthylendioxy)-6l-methyl-allopregnan-5a,17a-diol.
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d) 6 g des vorstehend erhaltenen Diketals wurden in 1000 ccm Äthanol
gelöst und mit 150 ccm verdünnter Schwefelsäure (8volumprozentig) gemischt. Die
Mischung wurde 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit festem Natriumbicarbonat
neutralisiert. Es wurde nun in Wasser gegossen, das Produkt mit Äthylacetat extrahiert,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Trockne eingedunstet. Es wurde gefunden, daß das so erhaltene Rohprodukt aus einem
Gemisch der teilweise dehydratisierten und der 5-Oxyverbindung bestand. Um die Dehydratisierung
zu vervollständigen, wurde die Mischung in 200 ccm Methanol, das 8 g Kaliumhydroxyd
enthielt, gelöst und die Lösung 1 Stunde bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre
stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure neutralisiert, mit 800
ccm Wasser verdünnt und mehrere Male mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedunstet. Der Rückstand wurde dann in einer Säule mit gewaschener
neutraler Tonerde chromatographiert, und es wurden so 3,0 g des gewünschten 6a-Methyl-44-pregnen-17a-ol-3,20-dions,
d. h. 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron erhalten. F. 220 bis 223°C.
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e) Eine Mischung von 2 g des vorstehend erhaltenen 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons,
30 ccm trockenem Benzol, 400 mg p-Toluolsulfonsäure und 2,48 g (2 Moläquivalente)
Capronsäureanhydrid wurde auf dem Dampfbad erhitzt, bis fast alles feste Material
in Lösung gegangen war. Nach einer Reaktionszeit von 60 Stunden wurde die Mischung
in Wasser gegossen und das überschüssige Anhydrid durch 1stündiges kräftiges Rühren
hydrolysiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit Äther extrahiert und mit Wasser,
10°/oiger Natriumhydroxydlösung und anschließend bis zur Neutralität nochmals mit
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel vollständig entfernt
und so ein Rückstand von 2,4 g eines klaren Öls erhalten, welches in einer Säule
von gewachsener Tonerde chromatographiert wurde. Die aus der Säule mit Benzol-Hexan
(in einem Verhältnis von 60:40 und 40: 60) eluierten Fraktionen kristallisierten
aus Äther und lieferten 1,8 g des gewünschten Caproats des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons,
was einer 42o/oigen Ausbeute entspricht; F. 105 bis 107°C.
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Wird im obigen Beispiel das Capronsäureanhydrid durch das ß-Cyclopentylpropionsäureanhydrid,
das Propionsäureanhydrid, das Phenylessigsäureanhydrid bzw. das Essigsäureanhydrid
ersetzt, so erhält man die entsprechenden Ester des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons,
die die folgenden Schmelzpunkte besitzen: f-Cyclopentyl-propionat . . . . . . .
. . . . 135 bis 137'C Propionat ....................... 155 bis 157'C Phenylacetat
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 bis 166'C Acetat ..........................
205 bis 209°C Vergleichsversuche Gegenüberstellung der progestatischen Wirkung
von 6-Methylprogesteron und 6 Methyl-17-acetoxyprogesteron bei oraler Verabreichung
bei Kaninchen.
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Die Testverbindungen wurden 5 Tage lang je einmal unreifen Kaninchen
oral verabreicht. Die Autopsie wurde am Tag nach der letzten Verabreichung durchgeführt.
Als Standardverbindung wurde zum Vergleich das 17a-Äthinyl-19-nortestosteron verwendet,
dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde.
| Verbindung Gesamtdosis Progestatische |
| mg (oral) Wirkung |
| 17a-Äthinyl-19-nor- |
| testosteron ........ 1,25 1 |
| 6-Methylprogesteron .. 50 inaktiv |
| 6-Methyl-17-acetoxy- |
| progesteron ........ 1,25 2 |
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß das erfindungsgemäß hergestellte 6-Methyl-17-acetoxyprogesteron
doppelt so wirksam ist wie das 17a-Äthinyl-19-nortestosteron und daß das 6-Methylprogesteron
selbst bei vierzigfacher Dosis oral inaktiv ist.