DE1097986B

DE1097986B - Verfahren zur Herstellung von 6ª‡-Methyl-17ª‡-oxyprogesteron sowie von dessen Estern

Info

Publication number: DE1097986B
Application number: DES54929A
Authority: DE
Inventors: Dr Howard J Ringold; Dr George Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1956-09-08
Filing date: 1957-08-29
Publication date: 1961-01-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 6 a-Methyl-17 a-oxyprogesteron sowie von dessen Estern Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-d 4-pregnen-17a-oxy-3,20-dion (6a-Methyl-17a-oxyprogesteron) sowie dessen Ester mit Kohlenwasserstoffcarbohsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere dem Caproat und Önanthat des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, insbesondere die Ester des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons, sind wertvolle Hormone mit einer sehr ausgeprägten progestatischen Wirkung von verlängerter Wirkungsdauer. Die neuen Verbindungen besitzen auch wertvolle antifibrillatorische Wirkungen für das Herz.
Es wurde gefunden, daß 17a-Oxyprogesteron nach bekannten Verfahren mit Äthylenglykol in das entsprechende 3,20-Bis-(äthylenketal) umgewandelt und dieses mit einer Persäure zum entsprechenden 5a,6a-Oxidoderivat oxydiert werden kann, welches nach Behandlung mit Methylmagnesiumbromid das6ß-Methyl-3,20-bis-(äthylendioxyd)-allopregnan-5a,17a-diol liefert; diese Verbindung wird dann mit verdünnter Säure hydrolysiert, wobei ein Gemisch der teilweise dehydratisierten und der 5-Oxyverbindung entsteht. Die Dehydratisierung wird hierauf mit einem Alkalihydroxyd in methanolischer Lösung beendet, wodurch das entbprechende 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron erhalten wird. Diese neue Verbindung wird dann zur Veresterung in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure oder von p-Toluolsulfonsäure mit dem Anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäüre, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, behandelt. Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel: In dieser Formel steht R' für eine Estergruppe, die sich von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ableitet, wie Essigsäure, Propionsäure, Cyclopentanopropionsäure, Capronsäure, Önanthsäure oder Benzoesäure. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht: In den obigen Gleichungen steht R' wie oben definiert. Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Gemisch aus 17a-Oxyprogesteron, einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Äthylenglykol und p Toluolsulfonsäure längere Zeit, etwa 1 Tag, am Rückfluß erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete MTasser kontinuierlich entfernt wird. Das erhaltene 320-Diketal des 17a-Oxyprogesterons wird dann mit einem geringen Überschuß über ein Moläquivalent einer Persäure, vorzugsweise einer aromatischen Persäure, wie Perbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, behandelt. Die Reaktionsmischung wird etwa 1 Tag oder so lange, bis etwas weniger als 1 Moläquivalent der Persäure verbraucht worden ist, stehengelassen. Nach Eindunsten der Reaktionslösung und Chromatographieren des so erhaltenen Rückstands wird das 3,20-Bis-(äthylendioxy)-5a,6a-oxido-allopregnan-17a-ol erhalten, welches dann mit einer Lösung von -4lethylmagnesiumbromid in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitete 3,20-Bis-(äthylendioxy)-6ß-methyl-allopregnan-5a,17a-diol wird sodann in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, gelöst und mit einer verdünnten 3lfneralsäure, wie Schwefelsäure, kurze Zeit am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, neutralisiert, in Wasser gegossen und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das so erhaltene Rohprodukt ist ein Gemisch aus der teilweise dehydratisierten und der 5-Oxyverbindung. Die Dehydratisierung wird dann vervollständigt, indem dieses Gemisch in Methanol, das eine Alkaliverbindung, wie Kaliumhydroxyd, enthält, gelöst und die Lösung etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Nach der Aufarbeitung wird das Endprodukt das 6a-Methyl-44-pregnen-17a-ol-3,20-dion (6a-Methyl-17a-oxyprogesteron) erhalten, welches dann durch die üblichen Verfahren zur Veresterung der 17a-ständigen Oxygruppe von Steroiden verestert wird. Im allgemeinen wird dazu das entsprechende Säureanhydrid sowie eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure verwendet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine sehr gute progestatische Wirkung auch bei oraler Verabreichung. So ist z. B. das 6-Methyl-17-acetoxyprogesteron oral doppelt so aktiv wie das 17a-Äthinyl-19-nortestosteron. Das 6-Methylprogesteron als eine Verbindung, die in 17a-Stellung keine Oxygruppe enthält, ist dagegen selbst in vierzigfacher Dosis oral völlig unwirksam.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiele a) Eine Mischung aus 15 g 17a-Oxyprogesteron, 300 ccm Benzol, 80 ccm vorher über Kaliumhydroxyd destilliertem Äthylenglykol und 1,8 g p-Toluolsulfonsäure wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers verwendet wurde. Dann wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedunstet. Es wurden so 19,1 g 3,20-Bis-(äthylendioxy)-45-pregnen-17a-ol erhalten, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet wurde.
b) 18 g des oben erhaltenen rohen Ketals wurden mit 1,1 Moläquivalent Perbenzoesäure in chloroformischer Lösung behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen, und nach 20 Stunden zeigte eine Titration an, daß 0,9 Moläquivalente der Persäure verbraucht worden waren. Die Lösung wurde dann mit verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedunstet. Chromatographie des Rückstands in einer mit 600 g neutraler aktivierter Tonerde gefüllten Säule lieferte 10,3 g 3,20-Bis-(äthylendioxy)-5a,6a-oxido-allopregnan-17a-ol.
c) Eine Lösung von 10 g der vorstehend erhaltenen Oxidoverbindung in 400 ccm Wasser- und thiophenfreiem Benzol wurde mit 50 ccm einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther behandelt und die Mischung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Ammoniumchlorid enthaltendes Eiswasser gegossen. Dann wurde die Benzolschicht abgetrennt, die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Benzol-und Äthylacetatlösungen zur Trockne eingedunstet. Chromatographie des Rückstands in einer Säule mit 500 g neutraler Tonerde lieferte 6,5 g 3,20-Bis-(äthylendioxy)-6l-methyl-allopregnan-5a,17a-diol.
d) 6 g des vorstehend erhaltenen Diketals wurden in 1000 ccm Äthanol gelöst und mit 150 ccm verdünnter Schwefelsäure (8volumprozentig) gemischt. Die Mischung wurde 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Es wurde nun in Wasser gegossen, das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedunstet. Es wurde gefunden, daß das so erhaltene Rohprodukt aus einem Gemisch der teilweise dehydratisierten und der 5-Oxyverbindung bestand. Um die Dehydratisierung zu vervollständigen, wurde die Mischung in 200 ccm Methanol, das 8 g Kaliumhydroxyd enthielt, gelöst und die Lösung 1 Stunde bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure neutralisiert, mit 800 ccm Wasser verdünnt und mehrere Male mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedunstet. Der Rückstand wurde dann in einer Säule mit gewaschener neutraler Tonerde chromatographiert, und es wurden so 3,0 g des gewünschten 6a-Methyl-44-pregnen-17a-ol-3,20-dions, d. h. 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron erhalten. F. 220 bis 223°C.
e) Eine Mischung von 2 g des vorstehend erhaltenen 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons, 30 ccm trockenem Benzol, 400 mg p-Toluolsulfonsäure und 2,48 g (2 Moläquivalente) Capronsäureanhydrid wurde auf dem Dampfbad erhitzt, bis fast alles feste Material in Lösung gegangen war. Nach einer Reaktionszeit von 60 Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und das überschüssige Anhydrid durch 1stündiges kräftiges Rühren hydrolysiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit Äther extrahiert und mit Wasser, 10°/oiger Natriumhydroxydlösung und anschließend bis zur Neutralität nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel vollständig entfernt und so ein Rückstand von 2,4 g eines klaren Öls erhalten, welches in einer Säule von gewachsener Tonerde chromatographiert wurde. Die aus der Säule mit Benzol-Hexan (in einem Verhältnis von 60:40 und 40: 60) eluierten Fraktionen kristallisierten aus Äther und lieferten 1,8 g des gewünschten Caproats des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons, was einer 42o/oigen Ausbeute entspricht; F. 105 bis 107°C.
Wird im obigen Beispiel das Capronsäureanhydrid durch das ß-Cyclopentylpropionsäureanhydrid, das Propionsäureanhydrid, das Phenylessigsäureanhydrid bzw. das Essigsäureanhydrid ersetzt, so erhält man die entsprechenden Ester des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons, die die folgenden Schmelzpunkte besitzen: f-Cyclopentyl-propionat . . . . . . . . . . . 135 bis 137'C Propionat ....................... 155 bis 157'C Phenylacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 bis 166'C Acetat .......................... 205 bis 209°C Vergleichsversuche Gegenüberstellung der progestatischen Wirkung von 6-Methylprogesteron und 6 Methyl-17-acetoxyprogesteron bei oraler Verabreichung bei Kaninchen.

Die Testverbindungen wurden 5 Tage lang je einmal unreifen Kaninchen oral verabreicht. Die Autopsie wurde am Tag nach der letzten Verabreichung durchgeführt. Als Standardverbindung wurde zum Vergleich das 17a-Äthinyl-19-nortestosteron verwendet, dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde.

Verbindung Gesamtdosis Progestatische

mg (oral) Wirkung

17a-Äthinyl-19-nor-

testosteron ........ 1,25 1

6-Methylprogesteron .. 50 inaktiv

6-Methyl-17-acetoxy-

progesteron ........ 1,25 2

Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß das erfindungsgemäß hergestellte 6-Methyl-17-acetoxyprogesteron doppelt so wirksam ist wie das 17a-Äthinyl-19-nortestosteron und daß das 6-Methylprogesteron selbst bei vierzigfacher Dosis oral inaktiv ist.

Claims

PATENTANSPRUCH. Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron sowie von dessen Estern mit Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, die 2 bis 12 Kohlenstoff- atame enthalten, dadütch gekennzeichnet, dsß man nach bekannten Methoden 17a-Öxypragesteron rnit Ä.thylenglykol umsetzt, das erhaltene 3,20-Bis-(äthy= lenketal) mit einer Persäure oxydiert, das erhaltene 5,6-Epoxyd des Ketals finit Methylmagnesiumbrohiid. spaltet, das erhaltene 3,20-Diäthylendioxy-6fl-methyl=

preguan-5a,17d,diol hydrolysiert, dehydratisiert, die 6ß-ständige Methylgruppe umlagert und schließlich die 17-ständige Hydraxylgruppe verestert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Jontn. Org, Chem., g, s. 83ff. (1943).