DE1418855A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E AssmoniT Dr. R. Koenigsberger Ί / Ί Q Q Γ Dip). Phys. R. Holzbauer I *H O Ö O

* fotetfcmwäUa .

MQndtM 2, BräuKausstrafee 4/1II

Pat.Anm. P-14 18 855.7 2/2/1 '. (G 30-116 IVb/12 o)

CO 135 SA .

üfeue vollständige Anmeldungsunterlagen

GLAXO lABORASORIES LIMIIED G-reenford, Middlesex/Sngland

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Steroiden, insbesondere von 16oi-Methyl-Steroiden mit entzündungshemmenden' und/oder adrenocorticalen Eigenschaften, von deren Analogen·· und Zwischenprodukten.

Es wurden verschiedene Steroide mit einer 16-ständigen Methylgruppe mit «- oder ß-Configuration beschrieben, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und im allgemeinen stärker" ausgeprägte antientzündliche Eigenschäften und weniger unerwünschte Nebenwirkungen zeigen als die entsprechenden Steroide, die keine 16-Methylgruppe aufweisen. Die Herstellung derartiger Verbindungen wurde daher wichtig.

Die Herstellung von 16-Methyl-Steroiden aus 11-Keto-Steroiden der 5ß-Pregnanreihe wurde beschrieben. Einige

809801/0337. " ' Untere .. / ./ BAD ORIGINAL

• ■ « * -"Tipsaes. v. 4. 9.

14188b5

leicht erhältliche und bisher als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von adrenocorticalen Hormonen verwendete Substanzen gehören jedoch der 50C-Reihe an wie z.B. Hecogenin.

Erfindungsgemäß wird daher ein günstiges Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 5 ot-Reihe entwickelt, die eine ^oC-Hydroxy-i&^-methyl^O-keto-Stiniktur aufweioen, wobei man von den entsprechenden Steroiden der 5oC-Reihe, ■ die eine 16-Methyl-16-en-20-keto-Struktur haben, ausgeht. Die Herstellung der entsprechenden Verbindungen, bei denen die 16-ständige Methylgruppe ß-Konfiguration hat, ist

Gegenstand von Patent (Patentanmeldung der gleichen

Anmelderin vom gleichen lag betreffend Verfahren zur Herstellung von Steroiden, Case CO 135 SB).

Steroide der 5^-Pregnanreihe mit einer 16-IIethyl- -16-en-20-keto-Struktur können aus Rohprodukten wie z.3. Hecogenin nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestallt werden, die von der Art der restlichen Teile des Moleküls abhängen. So kann Heeogeninaeetat z.B. in mehreren Stufen in 3ß-Aoyloxy-5oH?regna-9(11),16-dien-20-one (D^erassi und Mitarbeiter, J.Org.Ohem.P-e.1951» JL§» 1278 und Callow und James J.C.S. 1956, 4739) umgewandelt werden, das seiner-

der glei

seits z.B. nach den in Patent (Patentanmeldung chen An-

sm gleichen Tag betr. Ver- * melderir

ihren z. Herstlle;. v. Ste-geschriebenen Verfahren in 3ß-Acyloxy-16- · )iden, Case CO 136 (S)

-methyl-5o(-pregna-9 (11)»16-dien~20-one umgewandelt werden.

kann. Diese zuletzt erwähnten Zwischenprodukte sind bis-

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Her bei den Synthese von antientzündlich wirkenden Verbindungen verwendeten Zwischenprodukten analog. Andore ähnliche Zwischenprodukte der Stf-Pregnanreihe mit 16-llethyl -20-keto-Strukturen sind die entsprechenden 9 ,1 T-Dichlorverbindungen und die.-/eatspreohenden Verbindungen mit einem gesättigten Ring 0 und einer 11-ständigen Sauerstoff-funktion. Ein besonders Siel der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein -Mittel zur Einführung von 17oC-Hydroxygruppen in Zwischenprodukte der eben erwähnten Art der 5o(-Pregnanreihe zu finden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 16,17-

-Epoxy-16ß-methyl-20-keto-Steroid, das leicht durch Bpozy-

16
dierung eines A -Steroids erhalten werden kann, umgelagert und das erhaltene Produkt zu einer
-20-keto-Verbindung hydriert.

Die 17<tf-Hydroxy-i6x-methyl-20-keto~Produkte der vorliegenden Erfindung können naoh Verfahren, die für derartige Umwandlungen bekannt sind, in Verbindungen mit antientzündlicher und/oder adrenokortikaler Wirksamkeit umgewandelt werdon. So kann man z.B. aus den Produkten der vorliegenden Erfindung die 16<x-MethyL^analoga von Cortison, Hydrocortisoc, Prednison, Prednisolon, das 9-Halogenderivat derartiger Verbindungen, 9»11-Dichlor-i1-desoxyprednisolon und dergleichen harstelle^n. Die Herstellung solcher Verbindungen aus den erfindungsgemäß hergestellten Produkten kann es erforderlich" machen, eine 3-Keto-Gruppe zu bilden",

BAD ORIG'NAL

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im Ring A eine ungesättigte Bindung einzuführen, den oder die gewünschten Subetituent(en) in Ring 0 und eine 2Inständige Hydroxyl-oder Aoyloxy-G-ruppe einzuführen $ alle diese . Schritte können prinzipiell nach bisher zur Herstellung entzündungshemmender und/oder adrenokortikaler Hornone bekannten Verfahren ausgeführt werden. Sine Verbindung von besonderem Interesse ist z.B. 1&tf-Mcthyl~9<*-fluoro-prednisolon-Äcetat, das aus einem 3ß-Acyloxy-17(*-hydroxy-16öf- -methyl-5o<-pregn-9(11)-en-20-on duräh Hydrolyse der 3-Aoyloxy-Gfruppe, Bromierung und anschließende Aeetoxyliorung in 21 -Stellung, Bildung der 3-Keto-Gruppe,- Dibromierung und Bromwasserstoff abspaltung im Eing A unter Bildung einer A. -Struktur, Epoxidierung der 9( 11)-Doppelbindung und anschließende umsetzung der 9»11-Bpoxy-Grruppe mit . Fluorwasserstoff unter Bildung von löocrMethyl-^-fluoroprednisolon-Acetat hergestellt werden. Bei beliebigen oder allen· Reaktionen dieser Reaktionsfolge bis zur und einschließlich der Acetoxylierung in 21-Stellung kann die 9(11)ständige Doppelbindung gewünschtenfalls durch Dichlorierung geschützt werden, wobei die Chloratome anschließend z.B. durch Hydrierung entfernt werden.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die Umlagerung von 16,17-EpO3cy-16ß-methyl-20-keto-Steroiden der 5«-Reihe mit einem sauren Katalysator entweder eine 16-Methylen-Verbindung oder eine 16-Methyl Δ ^-Verbindung (oder Mischungen derselben) je naoh den Bedingungen der Umlagerung entstehen

BADORlGfNAL

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läßt und daß bei der Hydrierung von beiden derartigen Verbindungen in Gegenwart bestiirmiter Katalysatoren Produkte erhalten v/erden, die einen erheblichen Anteil an 1 öof-Methylverbindungen enthalten. Als wesentliches Merkmal der Erfindung wurde, außerdem gefunden, daß für die Herstellung 'von Produkten,die vergleichsweise hohe Anteile an 16c<-Uethylvcrbindungen im Verhältnis zu 16ß-Methylverbindungen aufweisen, die Umlagerung dos Spoxyds günstigerweise untsr solchen anschließend beschriebenen Bedingungen ausgeführt v/ird, daß ein Produkt erhalten wird, das aus einem möglichst hohen Anteil an Δ '^-Verbindung besteht. Die unter den anschließend "beschriebenen Bedingungen ausgeführte Hydrierung des Produkts der Umlagerung des Epoxyds ergibt also ein Produkt, das im /wesentlichen aus einer 16©<r£iethylverbindun.g besteht, die eine gewisse Ilenge an 16ß-IIethylverbindung enthält; der Anteil an 1 oß-Methylverbindung kann jedoch im allgemeinen niedrig gehalten werden, wenn die Umlagerung so ausgeführt wird, daß eine Δ ^-Verbindung entsteht.

Erfindungsgeinäß wirepin Verfahren sur Herstellung von 17<x-Eydroxy-16oc-methyl-20-keto~Steroiden der 5<*-Re-ihG entwickelt, wobei ein i6_?17-Epo:cy-16ß-methyl-20-keto-Steroid der got-Eeihe in einem lösungsniittelmQdium in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Bildung e ines Produkts umgelagert wird, das im wesentlichen aus einem 16-Methylonodsr einem Δ' -Steroid oder einer Mischung derselben besteht;

BAD

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dieses Produkt wird dann in Gegenwart eines Palladium-Katalysators unter Bildung eines Produkts hydriert, das ein 17oC-Hydroxy-16o<-met}iyl-20-keto~Steroid enthält.

Die 16,17-3poxy-Verbindung wird genäß'einem v/oitorc;i Merkmal der Erfindung in einem ionisierenden Lösungsmittelmedium,vorzugsweise einem Medium, das ein hydroxylhaltigcß lösungsmittel wie z.B. einen niederen Alkohol oder ein wäßriges Lbsungsmittelmedium enthält, umgelagert.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es daher zur Gewinnung von im wesentlichen 16o(-Kethyl verb indungen in Gegensatz zu 16ß-Sethylverblndungen zunächst wesentlich, daß die Hydrierung in* Gegenwart eines Palladium-Katalysators ausgeführt wird, da andere Katalysatoren hauptsächlich zu 16ß-Methylverbindungen führen und außerdem ist es vorzuziehen, die Umlagerung so auszuführen, daß das entstandene Produkt im wesentlichen eine Δ -Verbindung ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann schematisch folgendermaßen dargestellt werden, wobei nur der Hing D des Moleküls aufgezeichnet ist.

BAD ORIGINAL

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CH,

ι -

• CO

CH,

Verbindung)

CH,

(16-lIathylenX* ^G,° OH

-"CH,

( Δ ^-Verbindung)

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anschließend im einzelnen beschrieben:

Herstellung von 16»17-Epoxy-i6ß-methyl~20-keto-Vorb indungen el or 5<^-SQihe aus den entsprechenden -Verbindungen ·

Diese Uasetzung ist dem in der britischen Patentschrift 805.497 beschriebenen Verfahren ähnlich und besteht in der Epozydierung mit Wasserstoffperoxyd unter alkalischen Bedingungen z.B. in Gegenwart von liatriumhydrozyd. Diese Reaktion ist im allgemeinen selektiv für Doppelbindungen, die mit einer Eeto-Gruppe konjugiert sind und bewirkt daher im allgemeinen keine Epoxydierung nicht konjugierter Doppelbindungen, "die an anderen Stellen im MoIe-

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SAD ORIGINAL

kill, z.B. in 9(i1)Stellung anwesend sind. Typische,bei dieser Stufe erhaltene Verbindungen, die als Ausganssverbindungen für die Umlagerung verwendbar sind, sind s.B. Verbindungen der allgemeinen Ik>riael

r H

wgrig. g. « Wasserstoff od.er e|ne Aoylgruppe, X eine Keto-,
AeyloxyL- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, Y Wasserstoff odpr Halogen oder X und Y zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung (sodaß sich eine Δ ^ Verbindung ergibt) bedeuten.

\Yenn eine Verbindung dieser Pormel benötigt wird,
worin sowohl X als auoh X Halogen bedeuten, ist es vorzuziehen, zunächst die entsprechende Δ ^ '-Verbindung au
epoxydieren und das erhaltene Λ ^-16» 17-Epo2yd zu halogenieren, da 9»11-Dihalogenverbindungen unter den zur
Epoxidierung der Δ -Doppelbindung verwendeten Bedingungen instabil sind.

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Aus'ähnliehen Gründen werden Verbindungen, worin X eine Acyloxfoder eine Hydroxylgruppe bedeutet und Y sin Ealogenatom ist am besten durch Epoxydierung-einer

1β-dien-Yerbindung und anschließende Addition der Elemente von AcOHaI oder HOHaI an die Doppelbindung, z.B. nach den von Robinson und Mitarbeitern, J»A.C.S., 1959» j3T, 2195 und Eried und Mitarbeitern, -J.A.C.S., 1957, 79.» 1130 beschriebenen Verfahren erhalten.

2. üalagerung der 15,17-Bpoxy-Yeirbindung

Diese Umlagerung besteht im wesentlichen in der Behandlung des 16,17-Epoxyds in einem Iiösungsaittelmedium j

Bit Gäaps gaur§n Katalysator; der VorsugsWeige eine starke ^ä oder mäßigstarke Säure ist. Geeignete Säuren sind z.B. Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Ameisensäure. Im allgemeinen werden Mineral säuren vorgezogen.

Es wurde gefunden, daß bei der Ausführung der Umin Gegenwart j

lagerung/eines schwach ionisierenden Lösungsmittelmediuns j

ein Produkt erhalten wird, das box der Uialagerung einen

en
x'elativ hohen Anteil an 16~Mothy:iArer bin dung enthält. Unter I

dem Ausdruck schwach ionisierendes lösungsmittelaadium v/ird ein solches Medium verstanden, bei dera der saure Zatalysator nicht frei ionisiert vorliegt. Bevorzugte Lösungs- j mittel für diesen Zweck sind die Äther, z.B. Diäthyläther,

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- ίο - ·

Di-isopropyläther, besonders die cyclischen Äthsr wie- a .J. Dioxan, tetrahydrofuran usw. Wenn die Umlagerung in a-icLs stärker ionisierenden Itedien, wie z.3. in -Essigsäure ausgöf ührt wird, werden Produkte nit geringerem Anteil an 16-Methylenverbindung in allgemeinen erhalten.

Vienn ein vergleichsweise stark ionisierendes !.Indium verwendet wird, d.h. ein .Kediun, in deia die verwendete Säure frei ionisieren kann, "besteht das Unlagerungsprodukt im allgemeinen hauptsächlich aus. der $ -Verbindung, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung vorzuziehen ist. Zu solchen Medien gehören z.B.. solche, die hydroxylhaltige Lösungsmittel wie -z.B. Methanol oder Äthanol enthalten. Die letztgenannten Lösungsmittel können mit anderen vermischt werden, die die ionisierende V/irkung des Mediums nicht erheblich vermindern, die.Löslichkeit des Steroids darin aber verbessern. Beispiele für derartige andere· Lo-

di
sungsmittel sind Methylen/ohlorid, Chloroform, Dioxan, tetrahydrofuran und dergleichen. Zu den stark ionisierenden Medien gehören auch wäßrige, mit Wasser mischbare Stoffe, in denen das Steroid löslich ist, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Essigsäure j die Umlagerung wird in derartigen Fällen günstig ausgeführt, indem das Steroidepoxyd

mit
in dem/Wasser mischbaren Lösungsmittel aufgelöst und zur

Ausführung der Reaktion wäßrige Säure zugegeben wird.

Bromwasserstoff ist im allgemeinen die bevorzugte Säure für die Umlagerung, da sie die übereinstimmendsten

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\ it-

Ergebnisse der bisher untersuchten Säuren liefert. Die Eeaktion wird günstig bei Temperaturen zwischen 15 und 3O⁰C ausgef üiirt. Der ileaktionsverlauf wird am besten dadurch verfolgt, daß man die Änderung dor spezifischen Drehung der Eeaktionsiiiisehung verfolgt, da die Drehung des gewiLiociiten Produkts im allgemeinen geringer ist als die des Jiusgangsepoxyds oder beliebiger nebenprodukte.

Wenn das Umlagerungsprcdukt eine Mischung von Δ*¹-*- und 16-21ethylenverbindung ist, kann'diese z.B. durch i fraktionierte Xristallisation getrennt werden. Die Δ¹ -Ver- =

] bindung· kann aber gewünschtenf alls leicht von der 16-LIethy- ' lenverbindung getrennt werden, indem man von der -Tatsache Gebrauch maght, daß die letstgonaimte Verbindung leichter D-liomoy-^anneliert wird als die Δ •'-Verbindung, sodaß letztere leicht aus der erhaltenen Mischung abgetrennt werden kann.

Die Behandlung der Mischung von 16-Iiethylenverbindung und 15

-Verbindung mit Bortrifluorid in einem lösungsmittel wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran usw. unter milden Bedingungen bewirkt so s.B. im wesentlichen nur die D-HomoiUinelierung der 16-LIethyl en verbindung.

16-Eethylenverbindungen können leicht von Δ-.-Verbindungen durch den Vergleich ihrer IH-Spektren unterschieden werden. Dia 16-^ethylenvQrbindungen sind insbe-.

' —1

sondere durch eine ausgeprägte Bande bei etwa 910cm

gekennzeichnet. I

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-Ί2 -

3. J^Tydviavan,^r ? don Tjinlr.^nrun^r.produlrtn Λαν "-buffo 2 SU einer liS-j^ethylver bindung

Die Hydrierung wird unter Verwendung eines Palla^ir. ;-katalysators ausgeführt.

Wenn die Hydrierung bei Verbindungen durchgeführt v.iri die auch eine Doppelbindung in 9(.11)-Stellung aufweisen, ist QS im allgemeinen am besten, die Reaktion unter neutralen. oder basischen Bedingungen auszuführen, am besten in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, lT-$ethylmorpholin oder Collidin, wobei relativ starke Basen wie s.'.Z. Triäthylamin oder Triäthanolamin bevorzugt werden. katalysatoren auf einem Träger wie z.B. Holzkohle, karbonat oder Kieselgur sind günstig, aber auch Palladium- ; metall kann verwendet werden. Man kann auch unter sauren Bedingungen arbeiten, wobei jedoch die Neigung aur Bildung unerwünschter Nebenprodukte zunimmt. . ■

Die Hydrierung wird günstig in einem inerten Lösungs- j

mittelmedium ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. j Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, Essigsäureäthylester, ' tertiäres Butanol, Methanol u.dergl. oder Mischungen von ι einem oder mehreren dieser lösungsmittel. Die Umsetzung wird weiterhin günstig bei Atmoephärendruck und Zimmertemperatur ausgeführt, j Die Hydrierungs-Reaktion kann natürlich zu einer | Änderung anderer Teile des Moleküls führen. So werden z,B. bei der Hydrierung von 9,11-Diohlorverbindungen mit j

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Palladium-Katalysatoren im allgemeinen die ChIorat one unter Ausbildung einer Doppelbindung entfernt, 9 »Π-Doppelbindungen sind abor gegenüber einer Hydrierung aiealicli widoiOtuiiduföhig und, worden untox¹ dun lilox* angogöboucn k~ vor äugten bedingungen der- Hydrierung im allgemeinen nicht beeinflußt.

Wenn, das Hydrierungsprodukt etwas 1 6ß-Methylverbindung enthält', kann diese gewünschtenfalla wie z.3. durch v/iederholte Eristallisation abgetrennt werden. Es wirdmanchmal festgestellt, daß eine leichte Änderung der LIoIekülstruktur diose Abtrennung begünstigen kann. '

Wenn. 5ß■, 17'C-Düiydroxy-16c*-nethyl-5ot-pregn-9 (11) -sn- -20-on z.3. mit dera 163-2piner verunreinigt ist, kann es a) durch Kristallisation des 3ß,17cc-i)iols (günstiger als das 3-Acetat) oder b) durch kontrollierte Behandlung der vernischten 3-Acetato mit üor^trifluorid-Ätherat in Dioxaii, wodurch das -lÖß-Methyi-Isomer rascher als das löoC-lBomor zerstört vvird, gereinigt werden.

16<*-Yer windungen könrien von 16i3-Yerbindungen auf verschiedene Art, z.L.· durch die unterschiedliche spezifische Srehungj durch die IR-Spektrcn und papierehromatographißch unterschieden werden. Die spezifische Drehung einer 16ß-Yerbindung ist im allgemeinen positiver als die des entsprechenden I6ot-3piaerenj eine 16tf-Verbindung läuft bei der Papierchromatographie in allgemeinen schneller als das entsprechende Ιδΰ-Epimere.

BAD

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.14 -

Die folgend sä Beispiele erläutern das gemäße Verfahren.

B a is pi el 1

(^a) Herstellung von 5S~4ceto:ty-T6ß-raath;y-l-1 Sei, Mo<- 3"o:r--

-9 (11) -en-^O-on

3ß-Aceto:-:y-1ö-methyl-Sctf-progna-Q (11), 16-dien-20-or. (70 g) wurde in einer Mischung von Kothanol (2,0 1) ruad Methylenchlorid (550 ml) aufgelöst,. 100 Volumen Yfasssrstoffperoxyd (210 xal) ,anechiießend \Tasser ^(450 ml) und 5-i wäßrige ITatriumhydroxydlösung (140 al) wurden und die j^ischung-über ITacht bei Zimmertomporatür ■ Fach dieser Pteaktionsperiode war eine feste Substanz ausgefallen j die Suspension wurde in Wasser (5»0 1) gegossa-i lind mit Methylenchlorid (4 x 750 ml) extrahiert. Bio Extrakte wurden vereinig^nit Fasser (4 x 1,0 1) gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Der weiße festo ΕιαοΙ:- etand wurde in Pyridin (70 ml) und Essigsäureanhydrid (70 aufgelöst und ^J/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitst. T/asser (250 ml) wurde zugesetzt und das Produkt abfiltriert, mlz Wasser (4 x 100 ml) gewaschen uB.d bei 100⁰C 4 Stunden in Vakuum getrocknet. Es wurde 3ß-Acetoxy-16ß-methyl-16«{,17«"- -epoxy-5oi-pregn-9(1i)-en-20-on (70 g) vom P. = 165-167⁰C erhalten. Das Epoxyd wurde aus Methanol (1,700 ml) umkristallisiertyabfiltriert, mit etwas !!ethanol gewaschen vls.Q. bei 100⁰C im Vakuum getrocknet.

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- 13 -

61 s (83# Ausbeute) von P. « 169~172°C und
₊ 65,5° (ο» 1 in Chloroform).

ί b) "Hinderung; \on 5ß-Aceto:ry-1Gß-niothyl-i6QC₇1?'PC-

9.( 11)-en-20-pn

33-Aceto:iy-163-iaet!iyl-1 Soi,
-cr.-2u-o.i (5 g) in Essigsäure (110 ml) wurde unter Ilühron
box Zimmertemperatur mit 3,1 # (G-evjicht/Volumen) Wasser- ■; ctoffperoxyd in Essigsäure (3,55 ml), behandelt. Die VJiüclrong wurde 10 Minuten gerührt, bis eine gelbe Farbe aufgetreten war, dann wurde wasserfreies Kaliusacetat (0,15 g) i sur Entfärbung und zum Anhalten der Reaktion zugesetzt. i Dio ausgefallene feste Substanz wurde abfiltriert, mit
V.asser gewaschen und im Vakuum bei 100° C getrocknet.

1»8 ß (36#) vom P.^100-182⁰C und 0*7$--®?°
(c = 1 in Chloroform). Das Piltrat wurde unter vermindertem ^;

ErUGk eingeengt, bis eine feste Substanz auszufallen be- ·

gciiui. Die Z.lisoliung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden

stehen golassen. aisfxltriert, mit verdünnter Essigsäure und _;

Vv'aossr gewfiochen und dann bei 100⁰C im Vakuum getrocknet. ;■

1,9 g (38yi) vom F. = 178-181⁰C und C*J^ = ~68,5° ' (c = 1 in Chloroform).

Das Pil trat wurde mit Vfasser (200 al) verdünnt, mit

I'.ethylenohlorid (4 χ 25 ml) extrahiert, die organischen j Co3iicliten vereinigt, mit Y/asser (1 χ 50 ml), gesättigter Natrium-

"bicarbonatlösung (1 χ 50 ml) und Wasser (1 χ 50 ml) gewaschen, j

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Beispiel 5

3ß-AcetO3cy-16ß-methyl-16«, 17<*-epoxy-5o(-pregn-9 (11)-en-20-όη vrarde mit 4,02$ ((Jewioht/Volumen) Chlorwasser stoffsäure in Essigsäure gemäß dem obigen Beispiel 1 (b) behandelt, wobei das gleiche ProduSrt (0,61 g) vom P. « 178-180⁰C und /"c&Tjj ^m -68° (ο β 1 in chloroform) erhalten wurde.

Beispiel A

3ß-Aoetoxy-16ß-methyl-16o(, 17<X-epoxy-5«<-pregn-9 (11·)-en-20-οη (0,94 g) wurde in Methylenohlorid OO ml) mit

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Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druc^ verdampft und der Rückstand aus Petroläther (Κρ·=Ί00-120°σ) unteristallisiert.

0,36 g vom P. « (166) 175-180⁰C und Z^T₀ - -60° (ο β 1 in Chloroform). Die Verbindung enthielt etwa 40^

16-Uethylenverbindung und etwa 60$ 16-Methyl-A¹^-Ver- :

bindung. j

Beispiel 2 , j

3ß-Acetoxy-16ß-methyl-16«, 17c< -opo3cy-5o<-pregii-9 (11)- ;

-en-20-on (1,0 g) wurde , wie in Beispiel .1 (b) beschrieben, aber mit 56 # wäßriger Jodwasserstoffsäure (0,04 ml) anstelle το η Broiäwa§8§rötofffläur§ Gehandelt _f m wurde

gleiohe produkt (0,56 g) vom P. - 180-182⁰C und β -68° (ο β 1 in Chloroform) isoliert.

50$iger wäßriger BromwaeserstoffBäure (10 ial) bei Ziraiertemperatur 1 Std. lang behandelt und ergab ein Produkt (0,55 g) vom F. ■ 178-182⁰C und Γ°ί7_Ώ = -70° (ο « 1 in Chloroform), das etwa 40$ 16-Mcthylenverbindun.g in etwa 60$ 16-Methyl* Δ¹⁵-Verbindung enthalten dürfte.

Beispiel 5

3ß-Acetoxy-16ß-methyl-16 <*, 17<x -cpoxy-Sovr-pregn-g (11)-en-20-on (0,5 g) in Essigsäure (11-mi) wurde mit η Schwefelsäure (1.ml) behandelt und iyi Std. bei Zimmertemperatur stehen gelaasen. Das Produkt (0,3 g) wurde beim Aufarbeiten isoliert und hatte den P. = 178-181⁰C und Z«/jf "67° (c β 1 in Chloroform). Ss enthielt etwa .70$ 16-Mothyl-Ä^-verbindung.

Beispiel 6

3i3-Acetosy-16ß-methyl-16<x, 17t<-epoxy-5<X-pregn-9 (11)-en-20-on (0,5 g) wurde in Essigsäure (20 ml) aufgelöst, die 2 !Tropfen Perchlorsäure enthielt. Die Reaktion wurde polarimetriach verfolgt..

Zeit (Minuten)	+ 1.5°	Zeit (Minuten)	Mτ
O	+ 0.9°	11	L· i/ Xl + 1.27°
1	+ 0.79°	15	+ 1.42°
3	+ 0.9B°	18	+ 1.52°
6	+ 1.13°	20	+ 1.58°
8	23	+ 1.62°

BAD 809801/0337 j Ί

Die Reaktion wurde durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumacetat angehalten und es wurde auf die gleiche Art aufgearbeitet, wobo^ein Produkt (0,15 β) vpm F. = 180-182° C und /j&J-n ⁼ ~7^° (o = 1 ^irL Chloroform) erhalten wurde.

Beispiel 7

Y/enn 3ß-Aoetoxy-16ß-methyl-16<*, 9(11)-en-20-on (0,5 g) bei Zimmertemperatur 4 Stunden in einem Zwei-Phasen-System geschüttelt wurde, das aus Benzol (10 ml), Vtesser (10 ml) und Ameisensäure (0,2 ml) bestand, wurde unveränderte Ausgangsverbindung wieder gewonnen. ??enn Benzol (10 ml) und Ameisensäure (1,0 ml) verwendet γ/urde, §ntitand·eine Mischung von Ausgangsvsrbindußg, die etwas Umlagerungsprodukt enthielt, wie durch den Drehwert angezeigt wurde {fä-J _D = +50°). Wenn diese Mischung aber 2 V2 Std. sun Sieden erhitsst wurde, trat vollständige umwandlung ein, wie durch die Konstanten des Endprodukts gezeigt wurde. "

P. β 180-185°0, £°£7_D * -76° (c .« 1 in .Chloroform). Das Produkt enthielt etwa 70$ 16-Methylßiverbindung.

Beispiel 8

Heratellung von 3ß-Aceto3cy-17oC~hydro3cy--iecC-methyl-5 pregn-9 (11 )-en-20-on

Ein Katalysator, der aus 10ji Pd/O (0,25 g) Bestand, .wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) (9,7 ml V7asser stoff aufnehme in 30 Minuten) vorreduziert und das Umlagerungsprodukt von

^: BAD ORIGINAL

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Boispiel 1 (b) (1,0 g) wurde dann in letrahydrofuran (7 und Triäthylasin (0,15 -nil) gegeben. Ein weiterer 1 nl Tetrahydrofuran wurde als Waschflüssigkeit verwendet und die Hydrierung begonnen. Die theoretische Menge an Wasserstoff (62,8 ral. bei 22⁰C) wurde in etwa 4 Stunden absorbiert, dar ICatalysator dann abfiltriort, mit Tetrahydrofuran (4 ζ 5 al) ^öv/aschen und das Pil trat unter reduziertem Druck bis fast aur Trockne verdampft4 dann wurde Wasser (50 mitgegeben. ZIe feste Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Vakuum bei 100⁰O getrocknet*

0,95 g vom iV « 158-163°C.

Das Steroid (0,95 g) wurde in Methanol aufgelöst, heiß filtriert, auf etiva 10 ml eingedampft und 'zum Kristallisieren stehen gelassen. Dieses Produkt (1. « 162-166⁰C) wurde aus Petroläther (Kp»100-120⁰C) (15 ml) irakriEtallisiert, über 2facht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, ab-" filtriert,'mit etwas Petroläther (Kp=100-120°C) gewaschen und bei 100⁰C im Vakuum getrocknet.

0,58 g vom P. « 165-17O⁰C, und &?$ =* -17,4° (ο β 1 in Chloroform).

Beispiel 9 · "

Das Verfahren von Beispiel 10 wurde wiederholt» wobei jedoch Triäthylamin weggelassen wurde. Es wurden 0,5 g .Steroid, 6,0 ml Tetrahydrofuran und 0,25 g vorreduzierter 10#iger Pd/C-Katalysator verwendet. Die Hydrierung war in etwa 1 Stunde.

809801/0337

141885

vollendet. Das Produkt wurde durch vollständige Ausfällung aus Wasser isoliert.

0,47 g vom P. = 169-174⁰C und JJ^J^ = -17,0° (o = 1 in Chloroform). Das Produkt (0,4 g) wurde aus Gyciohexan (25 ml) umkristallisiert und im Yakuuni bei 100° C getrocknet. · ■

0,25 g vom f. - 174-177⁰O und C°Q-q = -13,6° (c J= 1 in Chloroform)«

Beispiel 10

Das Umlagerungprodukt von. Beispiel 1 (b) (0,5 g) in Essigsäure (8 ml) und Methylenohlorid (2 ml) wurde au einem Katglviator von IQf? 'Pd/C (0,25 g) sugegeben, der ia Essigsäure (2 ml) vorredusiert worden war. Die Wasserstoffauf nähme- war nach 1,5 Stunden vollständig und das Produkt wurde wie in Beispiel 10 aufgearbeitet. , '

0,47 g vom p_v« 167-172⁰C und ß^J^ » -15° ^! (ο β 1 in·Chloroform).

Beispiel 11; . .

^JB-Aoetoxy^iTi^^hydroxy-i S-methylen-Sp^-pre^n-g (11) -Qn-20-on .. "

en-20-on (6,0 g) in Lösung in reinem Dioxan (50 al) wurde bei Zimmertemperatur mit einer 2,2$igen (Gewioht/tolumen) lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (1,Q ml) behandelt.

. . . BAD ORIGINAL

. . 80980 1/0337

Die spezifische Drehung des Steroids fiel von ]) lind wurde bei IJHJ-q = -36° in 12 üinuten konstant. Hach 13 Minuten begannen Kristalle sieh abzutrennen und nach 15 Minuten wurde die Suspension- mit Wasser auf 400 ml verdünnt. Das kristalline Produkt (5,9 g) vom F. » 178-18O⁰G ^md ίΡ^ ~ ~^Q0° i° ⁼ 1*4 ^irL Chloroform) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 0,1 mm und 10O⁰C 3 ^Z Std. getrocknet. Die Kristall!sation des Rohprodukts (4*0 g) aus Essigsäureäthylester (20 ml) ergab 'die 16-Methylen-Verbindung (2.89 g) als Fädeln vom 1. = -181482⁰O und ß^J^ = -81° (c = 1,15 in Chloroform). '-

Analyse? 024^34^4

berechnet C 74_t7 f* H 8,9 JS. .

11.8	. 1	.96	0.043
11.8	O	.08	0.043
9.85	1	.58	0.035
11.9	.0		0.047
1.9	3	.85	0.085
1.96	i	.96	0.043

15	98	.5
50	93	.5
17	98	.1
15	. 93	.5
12	90	,0
36	93	.0

gefunden Ö Ή»δ $ ΐί" β,§ ^ _Γ

Andere ähnliche Versuche wurden, wie es in der folgenden Tabelle -wiedergegeben ist, ausgeführt:

Steroid- AcOH $ ^HBr · Zeit <fa

Konzon- Konzen- (Gewicht Liinu- , Aus-

tration trat ion /Volumen) ten beut©

°ß> in Dioxan - ·

- 80°

- -80°

- 79°

- 78°

- 80°

- 79.5°

80 980 1/0337

Beispiel 12

'dion

3ß-Aeetoxy-16^,
. 11,20-dion (500 mg) in reinem Dioxan (25 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit einer 2,2^igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure. (1,0 ml) behandelt. Die spezifische Dränung des Steroids fiel von +65° ab und wurde bei +2° in 40-45 Minuten konstant. ITaeh 50 Minuten wurde die iöDuog i:a Wasser (170 ml) gegossen und das ausgefallene Produkt (450 mg) vom /ö£7d ° -25° (ο β 1,4 in Chloroform) wurde abfiltrisrt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Umkristall aus Aceton-Hexan ergab die 16-Methylenverbindung (.174 vom β&π *= -42° (c β 1,28 in Chloroform).

Analyse» '
^C24^H34°5

·. berechnet C 71,6 # II 8,5 <f_a ' . gefunden C 71,1 $ H 8,5 f*

Beispiel 13
(a) 3ß

3ß-Aoetoxy-16ß-methyl-16^* ^oC-epoxy-SeC-pregn-g (11)-en-20-on (2.»8 g) in Chloroform (60 ml) wurde mit einor von Chlor (0,44 g» 1 Äquivalent) in letraohlorkohlenstoff (11,2 ml) behandelt. Die gelbe Parbe verschwand sofort.

BAD OftIGiNAL 80980 1/0337

!lach 10 LIinuten langem Stehen wurde die Lösung nacheinander mit verdünntem wäßrigem K'atriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Die organische "Lösung wurde getrocknet (IlgSO^) und das LöounsDmittol entforxit, \vo"boi golbllohe kristellino feste Substanz (3,28 g, 99/9 vom I^s. = 184 -188⁰O aurückblieb. Umkristallisieren aus Aceton ergab 3ß-Ao€)toxy-9ac, 11ßdichlor-I60C, 17ⁱ^-epo2£y-16ß~aethyl-5^eO-pregnan~20-on(3»02 g₃ 91$) vom 3?. β n3-n5° C -(Eof.) und Z⁵O^ +58°^!<(c = 1,2 in Ghiofoform). ■ ' -

Analyse: ^Ö24^S34°4^G12
. berechnet C 62,96 $ H 7,5 $ Cl 15j5 & gefunden C ' 63,06 f* H 7,64 95 Cl 15,65$

(b) Herstellung von 3ß-Aoetoxy-9cO 1 iß-diohlor-IYoC-

hydrozy-16-methylen-5oc-pregnan~20-on .

(i) In₁ Dipxan . -

3ß-Acetoxy~9oG 11ß-diehlor-16oc, IToG-epoxy-i 5ßmethyl-5-5C-pregnan-20-on (500 mg) in reinem Dioxan (25 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit einer 2>2^igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (1,0 ml) "behandelt. Die spezifische Drehung dee Steroids fiel von +55° ab und wurde in 35 - 40 Minuten bei+0,,5^o konstant* lach 46 Minuten wurde die Lösung in Wasser gegossen,, das ausgefallene !Produkt (479 mg) von /oc7_D = -23»5° (.0 = 1,0 in Chloroform) abfiltriert, mit ■Wasser gewaschen und getrocknet. Das Umkristallisieren aus

80980 1/0337

AcetOn-Eexan ergab die 1 β-Methylenverbindung (292 mg) νο:.ϊ 'P. - 189⁰C (unter Zersetzung) und /j&J-q = -29° (c = 1,4-3 in Chloroform),

(ii) In"Essigsäure:

Das Epoxyd (8,9 g) wurde in einer Mischung von Methylenchlοrid (40 ml) und Eisessig (340 ml) aufgelöot . und mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (8,9 einer Lösung, die 2,2 g Bromwasserstoff in.100 ml enthielt) . behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur -aufos^ahrt, bis die Drehung auf einen konstanten Wert (ca. 15 Minuten) : gefallen warj die'Parbe der Lösung war grünlich-blau. Die Mischung wurde in ein großes Volumen 1^-iger ITatriumaoetatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht nacheinander mit Wasser, Natrium- . bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über.Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei eine gelOo, feste Substanz zurückblieb. Dieses Produkt wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und bei 80— 90⁰C im Vakuum getrocknet, ; wobei -3ß-Acetoxy-9oC-1 Uß-dichlor-16-methylen-17^3C-hydroxy-5X- j pregnan~20-on (7,4 g, 83$) vom F. = 193-195° C und - -34° (c = 0,94 in Cliloroform) zurückblieb.

Analyse« C^₄H₃₄O₄Cl₂ ^ \

berechnet C 63,0 $C H 7,5 i Cl 15,5 $ ' gefunden C" 63,1 36 . H 7,5 f Cl 15,2 f₉

.6ADORiQiNAL

8 0 9 8 0 1/0337 "

ι *

Beispiel 14 '

(a) Holestellung des 16» 17-?yragolins von 3ßac otosy-jy^-pr O£;n~1 o-cn-11 ^ 20 -d io a

(i) Verwendung von iT»Ii'-dijaItroeo-lT,lT^l-dini.Q'tliyiterephthalamid (i7.:i.P.) . ■ ,

3ß-Aoetoxy-52C-pregia~16-en-11,20 dion (2GO g) wurdo in JJethylenohlorid (3 1) In einem 10 l-Dreilialskolbeii aufgalösi;, der mit SlierEosieter, . Tropf trichter, Gtickatoffeinleitrohr und eineEi Rührer aus ro.stfrelem Stahl aiisgostattet war. ÜT.lT.P.ruea^ens (200 g)'wurde unter Rühren sugssetzt und die gesamte Lösung auf 27° C gebracht. ' 40 f&ße wäßrige liatriurohydroxydlösung - (1,75 1) wurde in 2 Std, zugegeben, wobei die leciperatür anfangs auf 27⁰O und dann, als die' Reaktion einsetztej unter Kühlen unter 50⁰C gehalten wurde. Eiewasser (4 1) wnirde sugesetzt und die erhaltene Zwelphasenmischung gerührt, während ein kräftiger Stickstoff strom zur Entfernung von überschüssigem. DiasoiiD dtrrchgesprudelt wurde. Als die I?ax*be der lösung anselgte, daß Diazomethan abwesend war, wurden die beiden Schächte;! getrennt und die wäßrige Phase mit ?Iethylenchlori<{(3 :■£ 400" ^ cstrahiert, der vereinigte !-.lethylenclÄoridestrakt mit T.'assor (5 z 500 ml-) gewaschen und unter verminderten Druck schließlich zur Üroekne eingedampft. ■ J)ie vieiße feste Subatans v/urde unter petroleuia (Up 40-60°, dCQ ml) zerkleinert, filtriert und bei o0°C und 0,1 mm in 3 Stunden getrocknet. "91 g Sub stanz vom F .-=17 6-1.7 6« 5⁰C (unter Zersetzung) und = +111° (c= 1 in Chlor of orm)uurden-erhalten."

809801/0 337

' ■- 26.- · ' . ■■■

(ii) Unter Verwendung von F-^itroso-IT-iaethylharrictoff.

3ß-Acetoxy-5ot-pregn-16-en-11₇-20-dion (200 g) wurdo in Methyl en chlorid (2 1) aufgelöst und auf-5⁰C in einen 5 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Iheriaomotcr, einem Stiokstoffeinleitrohr und einem Eropftrichter auc^o-

K' .

stattet war, abgekühlt. Die Lösung wurde gerührt undwUhrsna der Zugabe von Nitro so-Methylharn stoff (130 g, 10 # Feuchtigkeit) auf -5⁰C abgekühlt.

Kaliumhydroxyd (4-5$ige Lösung, 220 ml) wurde unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß dia lemperatur zwischen -5° und .0⁰C gehalten wurde (ca. 30-45

Ir.

Minuten) j dann ließ man die Reaktionsmischung sich auf 20⁰C im Laufe van. 90 Minuten erwärmen; anschließend wurde Wasser .(1,5 1) zugegeben. Stickstoff wurde durch die Reaktionsmischung gesprudelt, bis die Diazomethanfarbe entfernt war. Die beiden Schichten wurd'en abgetrennt und wie'unter (a) oben beschrieben wurde, aufgearbeitet.

Ausbeute 200,3 g vom P. = 175-178⁰C (unter Zersetzuaj.) £oc/-_Q = +111° (c = 1 in Chloroform).

Herstellung von 3i3-Acetoy7--16-methyl-5oC-pi"Ggn-16-en-11,20-dion . ·

Das 16,17-Pyrazolin von. JiB-A
11,20 dion (200 g) wurde Diäthylenglykol (650 al), daa auf 187 + 2°C gehalten wurde, im Laufe von 8 Minuten unter Γν'Λ,:-- zugesetzt. Die Lösung vrarde gelb und wallte während der Zj.-gabe auf. Sie wurde weitere 10 Minuten bei dieser Senporatu

BAD ORIGINAL

80980 1/0337

gehalten, rasch auf ca. 9O⁰C abgekühlt und vorsichtig mit \7εοsei' (11) verdünnt. Die Suspension wurde über !lacht auf Zimmertemperatur abgekühlt und "die Kristalle auf einer goaintorton Platte gosaiamolt,' gründlich mit Vlaooov gowacolien und 4 Std. bei 10O⁰O und 0,1 mm Druck getrocknete Das Rohprodukt wurde in Methanol (3 »2 1* aufgelöst.

und bei O⁰C über Uacht stehen gelassen. Die Kristalle v;ur- _i

den abfiltriert, mit eiskaltem Methanol (300 ml.) gewaschen und3 Std. bei 6O⁰C und 1 mm Druck"getrocknet. ,

Ausbeute 116 g vom J¹. = 169-17O⁰C und /J^J_Ώ « +25°, (e - .1 in Chloroform).

(c) 3ß-Acst02qr-16X₁17«G-epoxy-16ß -methyl -5 -ot-prejrnan-11,20-dion

- 5n-i7atriumhydroxydlösung (20 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 3ß-Aeetoxy-16-methyl-5ot-pregn-16-en-11,2O dion (10 g) Methylenchlorid (50 ml), Methanol- (400 ml), 100 Volumen Wasserstoffperoxid (30 ml), und Wasser (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde über'ITacht bei Zimmertemperatur gerührt. Each der Zugabe von Wasser (750 ml)*. Extraktion mit Methylenchlorid■" (4 x'200 ml), \7aschen des Extrakts mit Wasser (4 x 800 ml) und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, wurde ein Rohprodukt (9»2 g) erhalten. Dieses wurde durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid (10 ml) und Pyridin (10 ml) auf dem Dampfbad im Laufe von 30 Minuten wiederum aeetyliert. Die 'Mischung wurde

8 0 9 8 01/0337

mit Wasser (50 ml) verdünnt, filtriert und die feste Substanz mit Wasser (4 x 20 ml) gewaschen und "bei 100⁰O "in Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt (9₉8 g) vom I. = 1G2-1S£°0 wurde aus technischem Alkohol (50 ml) umkristallisiort, wobei das reine Epoacyd, (711 s) vom I. ~ 192-196⁰G und =+74° (ο ο 1,075 in Chloroform) zurüefcblieb.

(d) "Umlagerung yon 3fi.-Aootp:gy-16of,

Eine 3»T$ige Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (3»6 ml),wurde unter Rühren zu einer lösung von

"3ß-Acetoxy-16«C, 17o^~epoxy-.i 6ß-methyl-5oC-pr-egnan-11,20-dioii (5 g) in Essigsäure (100 ml) zugegeben, rlach 15 Minuten langeim Eühren.. bei Zimmertemperatur wurde die Mischung duroh Zugabe von wasserfreiem Ealiumacetat (0,1 g) entfärbt und Jasser (150 ml) zugesetzt. lach weiterem 15 I,linuten langem Rühren wurde die feste Substanz abfiltriert, mit Wasser (4 x 50 ml) gewaschen und bei 100⁰O im. Vakuum" getro'oknet. Ausbeute 3,92 g (es wurde eine zweite Ausbaute von 0,58 g aus' den Mutterlaugen erhalten). Umkristallisieren aus Cyolohexan ergab ein Produkt von i*.si186-188,5⁰C und /"ö£7p « -50,9° (o = 1,178 in Chloroform), das einen erheblichen ..Anteil .an i6-Methylenverbindung enthielt.

(e) -Hydrierung mit Palladium-Holzkohle in getrah.vdrofuran Das gemäß (d) erhaltene Produlct (2 g) wurde mit

- BAD ORIGINAL

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Wasserstoff und vorreduzierter IO^iger Palladium-HolalvOhlio (0,6 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) geschüttelt. Nach 1^Λ/2 Std. war die Hydrierung sehr langsam (128 ml Aufnahme ca. 1 ?.ίο1), die Misöhunß wurde filtriert "und im Vakuum eingedampft. Die Kristallisation aus Petroleum (Zp '= 60-80⁰C) ergab ein Produkt (1,14 g) von /JxJ-q = ■+ 7,1°. Sin Seil davon (0,5 g) wurde durch Schütteln mit 50 G-ew.$ 10^igar Palladium-Holzkohle in Tetrahydrofuran (5 Vol.) erneut hydriert. Das Endprodukt wurde aus Cyclohexan umlcristallisiero,

wobei 0,29 g vom 1. = 163-166°0 und ficjjp +27,6° (c = 1,197 in Chloroform) erhalten wurden.·

Beispiel 15

(a) Zu einer Lösung von 3B-Aeeiö3£y-i6ß-iaötnyi-1ö^., 1yoC- ;

oxydo-5«^<:-pregn-9(11)-en-20-on (20 g) in 'üetrahydrofuraii !

(400 ml) wurde 9n-Schwefölsäure (100 ml) zugesetzt. Die er- !

haltene homogene. Lösung wurde bei Ziüomer tempera tür 72 Stunden j

stehen gelassen, wobei der ec°-\7ert einer Probe,der polarimetrisch verfolgt wurde,"von +4,61° auf -3,1° sank. Chloro- J form (600 ml) und Wasser (400 ml) wurden zugesetzt, die organische Phase abgetrennt, mit ilatriumbicarbonatlösung und Wasser, gewaschen und eingedampft. Der Eückstand wurde bei 95°O 15 Minuten mit Essigsäureanhydridm(40 al) und Pyridin (40 ml) abetyliert. Das überschüssige.Essigsäureanhydrid wurde durch Zugabe von etwas Wasser zersetzt und das Steroid fiel durGh weitere Zugabe von insgesamt 480 ml

BAD .809801/0337

Wasser aus. Das Produkt wurde gesammelt, mit v/asaer gewaschen und getrocknet. 19?5 g vom £öC/⁷^ - -51,2° (Chloroform. Die IE.-Uht ersuchung zeigte, daß das- Produkt etv;a SC/--16-Methyl-15-en und 20^ 16-Methylen-Verbindung enthielt. Das Produkt wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert_y wobei reines 3-Aeetoxy-17^Ä~hydroxy-16-methyl-5H>{r-prsgria- -9(11)>15-dien-2O-on vom F. ='184-188° 0 und /JaJ^ = -SO⁰ (Chloroform) erhalten wurde.

Der vorher beschriebene Versuch wurde mit vsrsoh'iedenen Lösunssmittel-Säurekombinationen mit folgenden Ergebnissen wiederholt:

Säure . lösungsmittel produkt

HCl ' !Petrahydrofuran mit ' 16 Hethylen-Vor-

1&/S*. Essigsäure ■ bindung

11n v/äßriger HBr Tetrahydrofuran im wesentlichen/y ¹^

mit 10$' Essigsäure Verbindung

11n wäßriger HCl Tetrahydrofuran mit im wesentlichen ^ ' · 5 $ Essigsäure Verbindung ^Δ

(b) Eine lösung des gleichen 16<**, 17v*--0xyds wie in (a) (30 g) in Tetrahydrofuran (120 ml) und Essigsäure (6 ml) wurde bei 19⁰C gerührt und mit konzentrierter (11n) Salzsäure (12 ml) behandelt. Nach 1,5 Std.· wurde die Eeaktioncmisehung in einen Überschuß an Wasser, das etwas Natriu!:iacetat enthielt, gegossen, das Produkt gesammelt, mit "Wasser gewasohen, getrocknet und zweimal aus Methanol umkristallisieriT, wobei die 16-Methyl-15-en-Ver bindung erhalt οία

- ' BAD ORIGINAL

8.0980 1/0337

wurde. 14,44 g»(48,1 5S)vom ü^l.=184-189°0 und /oc/j) = -62,0 (c = 1,0 in Chloroform) und -46,4° (c = 1,0 In Diozan).

(c) 10 $ Palladium-Holzkohle (1,25 g) in tertiärem liutanol (20 Eil) -wurde in Y/asa or stoff, vorreduziert und eine Lösung, von 16-!!ethyl-15-en-Vor bindung aus (b) (2,5 g) in tertiärem Butanol (100 ml) und _!.: ethyl enohloricl (25 ml) sugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden hydriert, der Katalysator a"bfiltriert und das S¹Iltrat, zur Srockne- eingedampft, v\/obei ein kristalliner Rückstand (2,43 g)vom £~&J-q = +7,7° zuriickblielD. Die Umicristallisation aus Methanol

ergab Platten, die im wesentlichen aus' 16oc-Methylverbindung vom P. = 173-176⁰C. und ß^J-^ * 6,8°'(o-.» 1,0 in Diosan),

"-22° (o a 1,0 in ΟΠΟΙ-,) Taostandon. " " · j

Beispiel 16 ' |

von 3ß-t16 1716ß

methyl-5<-·ρ370ΰ;η~9 (11)-en-20-on.mit Bromwasserstoff \ ■ in getrahydrofuran-Essigsäure. . . j

Das Epoxyd (600 mg)-wurde in gereinigtem Eetrahydüofuran (10 ml) mit 2,2 S^ Bromwasserstoff in Essigsäure (0,2 ml) behandelt. Der Drehwert der Lösung fiel von + 60° auf ß*J-% *35° ^im Laufe von 80 Minuten und blieb

D
dann unverändert, iiach 2 Stunden wurde die Lösung in Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt (560 mg)vom

ruj -79,4.⁰ (CHGl.*) abfiltriert, mit Wasser gewaschen, ge- .';

■η ^D ■ · ' ι

trocknet und aus Jissigsäure-athylester umkristallisiert, )

80 980 1/0337 " ,

wobei die 16-liethylenverbindung (365 mg ι 6155) vom P.= 179-132⁰C und /öc7n -80,4° (c = 1,52 in Chloroform) erhalten wurde.

Beispiel 17

(a) Herstellung von 3fi-Aceto::cy-17<^-hyaroxy-16-inothyl-

a-9 (11), 15-disn-20-on

, (i) 3ß-Acetoxy-16x,
9(i1)en-20-on (1,0 g) in !!ethanol (20 al) und Methylenchlorid (11 ml) wurde mit Bromwasserstoff in Essigsäure (3,2 n, 1,0 ml) behandelt, üer Drehwert fiel von |

ou = +2,0 auf CX^ = -1,25 im laufe von 22 Stunden und blieb j dann weiters 2 Stunden unverändert, nie Lösung wurde dann j mit Wasser (2CO ml) und Iletliylenciilorid (50 ml) geschüttolt ' und die wäßrige Schicht mit weiterem. Iletliylenciilorid (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten LCethylenohloridextrakte wurden mit Katriumliydrogencarbonatlösung und Wasser .gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Γ-itfernung des Lösungsmittels aus dem getrockneten Extrakt in Vakuum ergab einen Rückstand (922 mg) vom lsxJ-q = -59>5° (ο β 0,86 in-Chloroform), der, wie das Hv-Spektrum ergab» i

ca. 40?ί 3ß-Acetat enthielt. '.

Die feste Substanz wurde bei IGO⁰C 30 Llinuten in trockenem Pyridin (10 ml) und L'ssigsäureanhydrid (10 ml) erhitzt und die !.iischung in Eiswasser (200 ml) gegossen. Das ausgefallene Produkt (952 mg) vom P. * 153-166⁰C und ⁼ -55° (c = 0,99 in Chloroform) wurde abfiltriert.

BAD ORIGINAL

8 0 9 8 0 1/0337

Umkristaliisation eines Ieils (800 mg) aus Essigsäureäthylester ergab Fädeln (516 mg) von 3ß-Acetoxy-17o6-hydro:iy-16-methyl-5ci-pregna-9(11)»15--clieii-20-on, vom ]?.=179-182^OC und β*~]-£ - 63,5° (c = 0,93 in·Chloroform), die etwas 16-LIeth.ylen-Isomeres enthielten.

(ii) 16oC,

9(1i)-en-20-on (5,0 g) wurden, wie im vorhergehenden Tersuch (i) behandelt, sodaß nach den Acetylieren ein Rohprodukt (5,324 g) vom £hy\ - 33° (Chloroform) erhalten wurde.

Kristallisation aus Esaigsäureäthyle3ter ergavan- " reine 16-liethyl-^ -Terbindung in awei Ausbeuten, wobei die erste Ausbeute (3,30 g) den Έ>. 179-182⁰C und £&J-$ - 64,3° (q = 1j5 in GhloroiGin) j Jfß^ = -43,j° Ce '* ²-j0 iß Bioxafi)

•und die zweite Ausbeute (573 mg) den 1?. = 178-182⁰C und /Γ°ΐ7τ\ ~ -64,1° (c = 1,92 in Chloroform) hatte.. Das Material der mutterlauge- wurde in nexan-unlöslicfcs(460 mg) und Hexan-lösliche (1,2 z) Traktionen getrennt. Die unlösliche J-ralction kristallisierte aus !!ethanol und ergab reinere IG-IIethyl-A¹ Verbindung (200 mg) vom £&J-_Q= -60,6° (c = 1,56 in Chloroform).

Die unreine 16-riethyl-A -Verbindung (3,0 g) der ersten Ausbeute, die etwa 16-?r3thylenisortier enthielt, wurde in lösung mit reinen Diosan (150 nl) nit Bortrifluoridütherat (3,0 nl) Lei. r'imertcmpGratur behandelt. In 75 I-inutcn r'.iiiiorte sich der rrchv.'ort der 1-3sun3 beständig von

809801/0337

^"ck-Tn = -42,5° auf Ζ^7τ) ⁼ ~²⁸° und,stieg weiter, Iln een Bedingungen ist die D-Homo-o-nneli er ung der 1 o-LIe verbindung vollständig. Die lösung wurde dann in Eisv/r?.GB3r (1200 üil) gegossen und nach 2 Stunden wurde das aus gefall 0112 Produkt (2,91 g) vom /öcyU= -42° (Chloroform) abfiltricrt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Einmaliges Umkristallisieren aus Hexan (1000 ml, eingeengt auf 400 ml) ergab die 16-Methyl-A¹⁵-Verbindung als Nadeln (1,98 g) vom F. = 182-184° 0 und ß^J^ = -63° (c = 1,,24 in Chlorof orm). y/eiteres Umkristallisieren aus Hexan, dann aus Methanol ergab eine analytische Probe .(1,10 g) vom P. 183,5 - 185⁰C und ß*J-$* -61,4°'(c « 1,22 in Chloroform). Analyse: C₂₄H₅₄O₄

berechnet C 74,6 fi H 8,9 ^ . gefunden C 75,0 °ß> H 9,0 ^

(b) Hydrierung von 3ß-Acetozy-17qO-hydroxy-16-metIiylrep:na-9 (11) «15-dion-20-on

3i3-Aoetoxy-17ot-hydroxy-1 G-methyl-SoC-pregna-g (11)»15· dien-20-on (152 ng} in IjSsigcüureäthylester (15 ml) wurde über 55ε Palladium aui Holzkohle (56 mg) reduziert. Die Hydrierung hörte nach der Aufnahme von nur 0,5 LIoI '.'."as.Gerbstoff in 3 Ctundan auf. Jan Produkt, das auf übliche Art aufgearbeitet wurde, iictte den c^j-^ - +10° (c = 1,12 i..

BAD ORIGINAL

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i;io::an). Dreimaliges Umkristallisieren aus Pstroläther ergab eine Mischung (46 Eg) von 16<*- und 16ß-Methyl!sonoren von P. 171-174° C und ZHJt, = 7>5° (c = 2,36 in Dioxan), die BG-9 C ^zj* des er st er en enthielten.

Das rohe Acetat (260 ag) aus einem ähnlichen Vereuch v.urde unter liückfluß 3 Stunden mit Kaliurabicarbonat (155 ng) in Methanol (8 nl) und ϊ/asser (3 au.) zum Sieden erhitzt« iias 3,17-^iol (168 mg) voa iß^J^ - +3,5° (o = "i»1 in Dioxan), acc si ei. abschied, wurde aus der* heißen Lösung abfiltriert, ...it heißen: wäßrigen ■,!ethanol gewaschen und bei 100°ö und C,5 na. Druclc ^^trocknet. Yieriaaligea Umlcriotallisieren aus ■«,f.irigeji ^.etn^nol. ergab eine reine probe von 3ß-» 17oC-üihydroxy- -16-^-uoGhyl-5^oc-p-egn-9(11)-en-20-on (68 mg) vorn P«-233-2377^OC ■Uiia 1/^:7η ~ +2,3° (c _= 0,6 in üiozan).

ijaa uroicristalliaierte Diol (60 mg) wui'de mit Essig- £.ü.ureanhydrid und Pyriain 15 Minuten bei 100⁰C acetyliert luiu das Roliproduict aus Petroleum (io--=6O-8ü θ) umkristalli-Gi ort, wo D ei 3-3-Ac etoxy-17uC-nyäroxy-16c<r-jaethyl-5^-p^eg·^— -i, (11) -en-20-qn (46 mg) vom «^l.=175-177°C und ßxj-^ +3° (c = 2,0 in Dioxan) erhalten wurde.·

13

ii^SiSil^u:1'' ^{vori r}

-rOthyl-5oc---)ra.qn--9 (11 )-en-.2Q-on durch teilweise D-HoBio-n.nnelierung von Ya.schunden von 16o6- und 16ß~

9 (11 )-en-20-on.

j2ine Mischung von 16<X- und 16ß-Methyl-3ß-acetoxy-

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hydroxy-5oC-pregn-9(11)-en-20-on (2β5 ng) (ca. 1:1) in Dioxan (10 ml) wurde mit Bortrifluorid»£ri;herat (0_?2 nil) behandelt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Tauli 15 iiinuteii, wenn der ijrehwert konstant bei + 4,9° war, v;urdie iiisciiuns mit Wasser verdünnt> nit Äther extrahiert» lii

ITatriumverdünnter/bicarbonatlüsiuig und Wasser gewaschen und ±:i Vakuum zur irockne eingedampft, wobei eine Mischung von Kristallen und Ölen (270 ng)· zurückblieb. Zweimaliges ILikristallißieren aus Petrol euia-Ather ergab 3 3 -A cot oxy-1 ?-*- hydroxy-1 öaC-metliyl-5oC-progn-9 (11)-en-20-on (50 mg) als IVadein vom P. = J7?7iG0 C nach vorherigem üürv/eiciien und ^Ö£7_D = ·*·4·,1 -(ο = 2,21 in iiioxaa).

Beispiel 19

reffli-9 (11 )-en-20-un

BA.D ORIGINAL

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-i 6-methylen-5«c-pregn-9 (11)-en-2ö-on (5,0 g) in jissigsäureäthylester (50 ιοί) wurde su

einer vorreduzierten Suspension von 5>i> Palladium auf Holz- \

kohle (1»66 g) in Essigsäurejäthylester (200 ml) zugegeben. j

Ein Hol ϊ/asserstoff wurde in 9 Minuten aufgenommen und die ,

Aufnanmo hörte tatsächlich bei 1,13 i'ol nach 30 Minuten auf. ^! Das Produkt, das auf übliche Art isoliert wurde, hatte den C⁰^Ii ⁺ 16»5° (c = 1,57 in Dioxan). Das Iü-Spektrum und die optische,Drehung zeigten die Anwesenheit von ca. 60-70 $ 16c4-Isomer. , ·

Claims (1)

1. Das Hydrierung &pr ο du«: t (1»0 g), in !!ethanol (20 El) wurde 3 Stunden unter Hückfiuß mit einer Lösung von ICaliuiaoicarbonat (600 mg) in 'wasser (12 al) erhitzt. Die ILöakticnsniocliung vrarde heiß filtriert, wob ei 'weiße, kubische "iZricaall (583 ns, 65 £) vom ?.=215-230° C und O*7-q + ¹»3° (^c = '¹^³ in i)ioxan) erhalten wuracn. Umltri st all isation aus wäßrigen :ieihan.QL· ergab 3B, 17^-Dinydroxy-i 6(^~nethyl-5c<-~prsgn-9 (11) -u:i-20-on (351 ag, 40^) von P. = 225-235⁰C und Z«S7-n = ⁺ "'° (c =1,10 in Dioxan).

   Das ]?iltrat der obigen xljdrolyse ließ man abkühlen, wobei liadela (190 £2g) voa ?.=201-20S°C, und fäjjf +29° (ö = 1,3 in Dioxan) erhalten wurden, die vorwiegend (ca.75>0 aus 3ß»17oC-Dihydroxy-1 Sß-methyl-S^pregn-g (11) -en-20-on bestanden,

   Ein Anteil (202 ing) von 33»17^u^-iJihydroxy-16oC~methyl-5o6-pregn-9(11)-en-20-pn, der^. -sie oben beschrieben hergestellt wurde, wurde mit Essigsäuroanhydrid in Pyridin 6 Stunden bei Zinmertamperatur acetyliert. Die Eeaktionsmisohung wurde auf übliche Art aufgearbeitet und aus Petroläthar iLiiiiristallisiert, wobei eine leicht unreine probe von

   = +1

   (192 mg, 875t) vom F. = 160-165⁰G und in Xfioxan) erhalten wurde.

   = 2,2

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   1418865

   Pa tentans-prüche

   1. · Vorfahren zur Herstellung von TfaC-Tiyäroxy-i GaCrmethyl-20-keto-Steroiden der 5oC-fieihe, dadurcli gele einzeichnet, · daß ein 16,17-Epoxy-16ß-;iiethyl -20-keto-Storoid der 5o£-Reihe in einen Lösungsinittelnedium in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Bildung eines Produkts umgelagert wird, das aus einen i6-~ie£hylGn- oder einen

   " 15·

   16-Methyl- Δ -Steroid odor einer liischung derselben besteht, das dann in Gegenwart eines Pailadiura-Eatalyeators hydriert wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß die 16,17-Epoxy-Verbindung in einem ionisierenden Lösungsmittel umgelagert wird.

   3. Vorfahren naoh Anopruoii 2, daduroh ßolconnzöiobnst/ daS als derartiges Medium ein hydroxylhaltiges Lö3ungsmittelmedi.um verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als derartiges Liedium ein niederer Alkohol verwendet wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als derartiges Medium ein wäßriges Medium verwendet v/ird.

   6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspruchs .2-5, daduroh gekennzeichnet, daß das Umlagerungsprodukt zur

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   Neue Unteriagen (Art. 7 S1 At*. 2 Ht_1 Safe S des &Kfenmgsge& v. 4 9.196$.

   BAD ORIGINAL

   U188b5

   Isolierung dar 16-Γ. ethyl-& "-Verbindung daraus behExdelt luid diece Verbindung dann hydriert wird»

   7« Verfahren nach exriem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch go 1·: sun zeichnet, claO als saurer Katalysator eins starke Säure verwendet wird.

   S. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet> ^aa als derartige Sure Bronnvasserstoff, Chlorwasserstoff_; Schiefelsaure, Perchlorsäure oder Ameisensäure verwendet

   7/ird. ,

   9. ""'erfahren nach einen der vorhorgehonden Anspräche _> dadurch ^clcennssichnet, daß als Lcsun^siaitteliaediusi "ethsrioli .''!.thanol, wäßriges Sioxan, wäßriges !Tetrahydrofuran oder ; '.".Cßriso "aä3i23«^!iurQ verwondoi; vdrd, :

   10. Verfahren nach eineir. der vorhergehenden Aneprüche» ^: dadurch gekennzeichnet, daß alö PalladiumJcatalysator '■ Palladiuiimetall oder Palladium auf Holzkohle, Zalsiumkasrbonat oder iiieselgur als Sräger verwendet wird. <

   11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ;

   dadurch, gekennaeichnet, daß die Hydrierung unter neutralen

   .. · j oder basischen Bedingungen ausgeführt wird. j

   12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche» ί

   dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid-Produkt eine 9(11)- j ständige Doppelblndung aufweist und die Hydrierung in : Gegenwart einer organischen Ba3e.ausgeführt wird.

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   1418866

   13· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daS als 16,17-i-poxy-Steroid ein Steroid der allgemeinen Formel

   -GH

   worin R Wasserstoff oder eine Acyl gruppe,' X eine Keto-j Acyloxy-, oder Hydroxylgruppe oder ein Hai ο-ge na torn, I '.7a 33'. stoff oder Halogen oder X und Y zusammen eine Kohlenstoff Kohlenstoffbindung bedeuten, verwendet wird.

   14« " Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche/ dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte 16*17-2poxy~ Steroid durch Umsetzung des entsprechenden ^ -Steroids mit v/asserstoffperoxyd unter alkalischen .Bedingungen erhalten wird, ' '

   15. 5ß-Ace toxy-17a-hydroay-16-met1iyl-5a-pregna-* 9 (11), 15-

   20-oa,

   -en-

   )~en-20-oEu

   BAD ORIGINAL

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   18. Heue Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Pormel

   in der

   R ein Wasserstoff atom oder eine Aoylgruppe, X eine Keto-, Acyloxy- oder Hydroxygrupge oder ein Halogenatom,

   T ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder X und 7 zusammen eine Koklenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeuten.

   19. 3ß-Äcetoxy-16ß»iaethyl~16a , 17a-epo3!y-5a^e»pregn«9 (11)-en-20«on·

   20. 3ß-Aeeto3£y-9a,11ß«dichlor-16a,17a°epO3^^>«16ß-methyl-5a~pregnan»20-on.

   21. 16a, 1 Tce-Spoxy-^S-öydrosey-ieß-methyl-Sce-pregtt-SC 11 >-

   22 _β 3ß'='Acet03gr·=· 16a, 1 Ta-epoaqr=· 16ß~methyl«5a«=pr©gnan~11,20

   * 8 0 9 8 0 Τ"/ 0 3 3 7