Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Carbonsäureester von in 17-Stellung substituierten 19-nor-Testosteronen Carbonsäureester des 19-INTor-testosterons sind bekannt; sie besitzen neben androgener Wirkung auch eine starke anabolische Wirkung; auch 17-Alkyl- 19-nor-testosterone mit freier 17ständiger OH-Gruppe sind bekannt (DBP. Nr.931769 und USA-Patent Nr. 2721871) und zeigen ebenfalls interessante thera peutische Wirkungen;
so ,sind die gesättigten Alkyl- verbindungen durch gute anabolische Wirkungen aus gezeichnet, während das 17-Athinyl-19-nor-testo- steron erhebliche progestative Eigenschaften aufweist, die stärker sind als die des 17-Äthinyl-testosterons. Carbonsäureester der 17-Alkyl-19-nor-testosterone sind bisher nicht dargestellt worden.
Es wurde nun gefunden, dass die Carbonsäure- ester der 17-Alkyl-19-nor-testosterone therapeutisch sehr wertvolle Eigenschaften zeigen, insbesondere zeichnen sie sich durch eine hervorragende proge- stative Wirkung aus, die sowohl bei peroraler als auch bei subkutaner Verabreichung in Erscheinung. tritt. Da die Ester eine gute Löslichkeit in den ge bräuchlichen Lösungsmitteln für Steroidhormone be sitzen, wie z.
B. in pflanzlichen Ölen wie Sesamöl, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Oli venöl und dergleichen, wie auch in anderen synthe tischen Lösungsmitteln wie Glykolen, Milchsäure- estern und dergleichen, so ist es möglich, derartige Lösungen der Ester zu injizieren und damit Depots der Hormone anzulegen und protrahierte Wirkun gen zu erzielen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 17-Alkyl-19-nor-testosterone, deren 17-Alkylrest gesättigt oder ungesättigt sein und deren 3-Ketogruppe enolisiert oder ketalisiert vorlie gen kann, in 17-Stellung verestert und, falls man von 3-Enolen oder 3-Ketalen ausgegangen ist, diese Grup- pierungen in saurem Medium in die 3-Ketogruppe überführt.
Vorteilhafterweise nimmt man die Ver- esterung bei Ausgangsstoffen vor, welche die uner wünschte Neigung der 17,8-OH-Gruppe zur Wasser abspaltung nur in geringerem Grade aufweisen, wie z. B. die 17-Äthinylverbindungen. Die aus diesen un gesättigten Ausgangsstoffen erhaltenen Veresterun,gs- produkte können gewünschtenfalls anschliessend an die Veresterung in 17-Stellung selektiv hydriert wer den.
So kann man beispielsweise zur Herstellung der Ester des 17-Vinyl-19-nor-testosterons das 17-Äthinyl- 19-nor-testosteron erfindungsgemäss verestern und dann die Athinylgruppe durch partielle Hydrierung in die höher gesättigte Gruppe überführen.
Geeignete Ausgangsverbindungen sind auch die Enoläther der 17-Alkyl-19-nor-testosterone, z. B. der 3-Alkyläther des 17 Äthinyl-42.5(i0)-19-nor-andro- standien-3,17ss-diols. (Herstellbar nach USA-Patent Nr.
2 691028.) Diesen kann man ohne weiteres erfin dungsgemäss verestern. Der veresterte 3-Enoläther wird dann - gegebenenfalls nach vorausgegangener Hydrierung der ungesättigten 17-Alkylgruppe-sauer gespalten, wobei sich die 3-Ketogruppe und die d4(5)-Doppelbindung zurückbilden.
Ein weiterer geeigneter Enoläther ist der 3-Alkyl- äther des 17-Alkyl-43,5-19-nor-androstandien-3,17ss- diols. Dieser kann erfindungsgemäss verestert und danach durch Behandlung mit Säure - wobei die Anwendung milder Bedingungen ratsam erscheint durch welche zwar die leicht aufspaltbare 3-Enol- äthergruppe,
nicht aber die 17-Estergruppe zerlegt und ausserdem die<B>A5-</B> in die A4-Doppelbindung umgelagert wird - in den gewünschten Ester des 17-Alkyl-19-nor-testosterons überführt werden.
Einen Schutz der d 4-Doppelbindung gegen un erwünschte Hydrierung kann man dadurch erreichen, dass man die 3-Ketogruppe intermediär ketalisiert. Verwendet man nämlich als Zwischenprodukt das 17-Äthinyl-19-nor-testosteron-3-ketal bzw. dessen 17-Ester, so gelangt man durch partielle Hydrierung leicht zu den entsprechenden 17-Äthylverbindungen, aus denen durch Ketalspaltung in saurem Medium in glatter Reaktion die gewünschten 17-Äthyl-19-nor- testosteronester erhalten werden.
Als Substituenten in 17-Stellung sind sowohl Alkylreste mit bis 8-C Atomen wie insbesondere Methyl und Äthyl wie auch die ungesättigten Reste, insbesondere der Äthinylrest, geeignet.
Als Carbonsäuren kommen insbesondere die niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Car- bonsäuren mit bis 11 C-Atomen in Betracht, und zwar in Form ihrer Anhydride, Chloride oder Ester, wie z. B.
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Vale- riansäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Önanth- säure, Caprylsäure, Decansäure, Undecylensäure, Undecylsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Cyclopentyl- oder Cyclohexylpropionsäure, auch Ketocarbonsäuren können verwendet werden.
<I>Beispiel 1</I> 17-Methyl-19-nor-testosteron-acetat 2,0 g 17 Methyl-19-nor-testosteron werden mit 7 cm-' Pyridin und 7 cm3 Essigsäureanhydrid 5 Stun den unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen zerlegt man den überschuss an Essigsäure anhydrid vorsichtig mit Wasser und schüttelt mit Äther aus. Diese Ätherlösung engt man nach dem Waschen mit 2n-Salzsäure, Natriumbicarbonat, Was ser und dem Trocknen mit Natriumsulfat unter Stick stoff zur Trockne .ein.
Den öligen Rückstand chro- matographiert man nun über 150 g Aluminiumoxyd (pH ungefähr 4) mit einem Gemisch Benzol/ Methylenchlorid 1:1. Die erhaltenen kristallinen Fraktionen werden aus Hexan umkristallisiert. Smp. 91-93,5 .
<I>Beispiel 2</I> 17-Äthinyl-19-nor-testosteron-acetat a) 2,98 g 17-Äthinyl-19-nor-testosteron werden in 30 cm3 Acetanhydrid aufgeschlämmt und unter Kühlen und Rühren mit einer Lösung von 1,9 g p-Toluolsulfosäure in 19 cm3 Acetanhydrid allmäh lich versetzt. Nach etwa 1 Stunde ist vollständige Lösung eingetreten. Nach weiteren 30 bis 60 Minuten hat sich eine dicke breiige Ausscheidung gebildet.
Nach insgesamt 5stündiger Reaktionsdauer wird das Reaktionsgut mit Wasser versetzt und das ausge schiedene 3 Enol-17-diacetat nach 1- bis 2stündigem Durchrühren abfiltriert, neutral gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur über Calciumchlorid getrocknet. Zur Spaltung wird das rohe Diacetat in 150 cm3 Methanol aufgeschlämmt, mit 1,5 cm3 konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Stickstoff 15 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt, das ausgeschiedene rohe Monoacetat abfiltriert, ge waschen und im Vakuum über Calciumchlorid bei Raumtemperatur getrocknet. Zur Reinigung wird wiederholt aus Methylenchlorid-Hexan umkristalli- siert. Das reine 17-Acetat schmilzt bei 161-162 .
b) Ein Gemisch von 3 g 17a-Äthinyl-19-nor- testosteron, 15 cm3 Pyridin und 10 cm3 Acetanhydrid wird 10 Stunden im Ölbad (150 Badtemperatur) unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raum temperatur wird unter Rühren mit Wasser zersetzt und das ausgeschiedene rohe 3-Eno1-17f-diacetat nach 2-3 Stunden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über CaClz getrocknet. Zur Versei fung der 3-Enol-estergruppe wird wie oben unter 2a) verfahren.
Das rohe 17-Acetat wird durch Chroma- tographie und Umkristallisieren oder auch nur durch Umkristallisieren gereinigt und schmilzt dann bei<B>161</B> bis 162 .
EMI0002.0100
<I>Physikalische <SEP> Daten:</I>
<tb> 1. <SEP> R.-Spektrum: <SEP> Esterbande <SEP> 5,70,a
<tb> 3-Keto-44-Bande <SEP> 6,00 <SEP> /t <SEP> und <SEP> 6,17 <SEP> /c
<tb> OH-Bande <SEP> keine
<tb> U. <SEP> V.: <SEP> E <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 690 Für die Ermittl.ung der physikalischen Daten dieses wie auch der folgenden Beispiele wurden be nutzt: 1.R.: Perkin-Elmer Infrarot-Spektro- photometer Mod. 21 U. V.: Beckmann-Gerät Mod. D. K. 1.
17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-acetat kann in das 17a-Vinyl-19-nor-testosteron-acetat übergeführt wer den, indem es in Pyridin in Gegenwart von Pd auf Calciumcarbonat bis zur Aufnahme von 1 Mol Was serstoff je Mol Substanz hydriert wird. Die vom Katalysator abfiltrierte Hydrierlösung wird im Va kuum eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenom men, die Ätherlösung nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrock net.
Nach Eindampfen der Ätherlösung verbleibt ein Öl, das nach einiger Zeit kristallisiert. Zur Reini gung wird wiederholt aus Hexan umkristallisiert. Der reine Ester schmilzt bei 98-100 .
Aus der freien 17-Vinylverbindung kann der Ester auch durch Acetylieren erhalten werden. <I>Beispiel 3</I> 17-Äthinyl-19-nor-testosteron-n-bntyrat a) Ein Gemisch von 3 g 17-Äthinyl-19-nor- testosteron, 15 cm3 Pyridin und 10 cm3 Buttersäure anhydrid wird 10 Stunden unter Stickstoff zum Sie den erhitzt (Badtemperatur: 170-180 ). Nach Ab kühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktions gemisch in Eiswasser eingerührt.
Nach 2 bis 3 Stun den wird das ausgeschiedene 3-Enol-17-dibutyrat in Äther aufgenommen und die Ätherlösung nachein ander mit 2n Schwefelsäure, 5 1/o-iger Natriumbicar- bonatlösung, n/10 Natronlauge und Wasser .ge waschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Äther lösung wird eingedampft. Der Rückstand kristalli siert nach Anspritzen mit Methanol.
Das rohe Dibutyrat wird zur Verseifung der 3-Enolestergruppe analog wie das Diacetat behandelt. Das mit Wasser gefällte 17-Butyrat wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung gewaschen und ge trocknet. Die eingeengte Ätherlösung wird mit Hexan versetzt und das in der Kälte auskristallisierte Pro dukt durch Umkristallisation aus ätherhaltigem Hexan gereinigt. Das reine Monobutyrat schmilzt bei 109-111 .
b) 2,98 g 17-Äthinyl-19-nor-testosteron werden unter analogen Bedingungen, wie in Beispiel 2 be- schrieben, mit n-Buttersäureanhydrid und p-Toluol- sulfosäure umgesetzt und aufgearbeitet.
Das nach Zersetzen mit pyridinhaltigem Wasser und Ausäthern erhaltene Produkt wird wie oben mit methanolischer Salzsäure behandelt und weiter verarbeitet. Durch Chromatographie und Umkristalli- sieren wird aus dem Rohprodukt das 17-Butyrat erhalten.
Durch analoge Umsetzung, wie unter a) beschrie ben, jedoch bei längerer Reaktionsdauer, werden 17-n-Valerianat, F:95-97 , und 17-Capronat, F. 59-610, erhalten, wobei die nach der Verseifung der 3-Enol-capronatgruppe erhaltene Lösung des 17-Capronates noch zusätzlich mit Wasserdampf behandelt werden kann.
EMI0003.0027
<I>Physikalische <SEP> Daten:</I>
<tb> Butyrat <SEP> Valerianat <SEP> Capronat
<tb> 1. <SEP> R. <SEP> Esterbande <SEP> 5,74 <SEP> A <SEP> 5,73<I>,u</I> <SEP> 5,73 <SEP> <I>it</I>
<tb> 3-Keto-44-Bande <SEP> 6,05 <SEP> und <SEP> 6,21,u <SEP> 5,96 <SEP> und <SEP> 6,18,u <SEP> 5,98 <SEP> und. <SEP> 6,16,u
<tb> OH-Bande <SEP> keine <SEP> keine <SEP> keine
<tb> U. <SEP> V. <SEP> e <SEP> 239 <SEP> = <SEP> <B>18500</B> <SEP> a <SEP> 241 <SEP> = <SEP> <B>18350</B> <SEP> E <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 590 Durch Hydrierung von 17a-Äthinyl-19-nor-testo- steron-n-butyrat unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 2 wird die entsprechende 17-Vinylverbindung erhalten. Es bildet als Rohprodukt ein, zähes Öl.
EMI0003.0032
<I>Physikalische <SEP> Daten:</I>
<tb> Acetat <SEP> n-Butyrat <SEP> (Rohprodukt)
<tb> 1. <SEP> R. <SEP> Esterbande <SEP> 5,74,u <SEP> erkennbar
<tb> 3-Keto-44-Bande <SEP> 5,97 <SEP> und <SEP> 6,16,u <SEP> erkennbar
<tb> OH-Bande <SEP> keine <SEP> keine
<tb> U. <SEP> V.
<SEP> e <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 300 <SEP> s <SEP> 239 <SEP> = <SEP> 17 <SEP> 220 <I>Beispiel 4</I> 17-Äthinyl-19-nor-testosteron-önanthat 1,0 g 17-Äthinyl-19-nor-testosteron werden mit 5 cm3 Pyridin und 5 cm3 frisch destilliertem önanth- säureanhydrid unter Stickstoff 17 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 180 am Rückfluss erhitzt. Da nach wird das Reaktionsgemisch einer Wasserdampf destillation unterworfen, bis kein Geruch nach Önanthsäure mehr auftritt.
Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, der ätherische Auszug mit 2n- Schwefelsäure, mit 2n-Natronlauge und schliesslich mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung eingeengt, der ölige Rückstand mit wenigen Tropfen Methanol ange rieben; 24stündiges Stehen im Kälteraum bei -8 verbessert die Ausbeute an Kristallen. Fp. 82-84o.
2 g dieses 3-Enol-diesters werden in 120 cm3 Methanol gelöst und mit 1,2 cm3 konzentrierter Salz säure 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Das partiell verseifte Produkt wird nun so lange einer Wasser- dampfdestillation unterworfen, bis kein Geruch nach Önanthsäure mehr auftritt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit 2n-Schwefelsäure, mit 2n Natronlauge und zuletzt mit Wasser neutral ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge engt.
Der ölige Rückstand wird durch Verrühren mit Pentan in der Kälte allmählich zur Kristallisation gebracht. Nach Umlösen aus Pentan schmilzt das reine önanthat bei 68-71 .
Durch analoge Umsetzung werden das 17-Ca- prylat, F. 45-46 , und das. 17-Undecylat, F. 61 bis 62o, erhalten. Gegebenenfalls können die rohen 3-Enol-17-diester, welche als Zwischenstufe anfallen, durch Filtration über A1203 (Brockmann) von stark gefärbten Verunreinigungen mehr oder minder voll ständig befreit werden, wobei allerdings bereits ein Teil der 3-Enolestergruppen verseift wird.
Auf eine Reinigung der 3-Enol-17-diester durch Umkristalli- sieren wurde bei den beiden zuletzt genannten Estern verzichtet.
EMI0003.0078
<I>Physikalische <SEP> Daten:
</I>
<tb> Önanthat <SEP> Caprylat <SEP> Undecylat
<tb> 1. <SEP> R. <SEP> Esterbande <SEP> 5,74,u <SEP> <I>5,74,u</I> <SEP> 5,70,u
<tb> 3-Keto-44-Bande <SEP> 5,98 <SEP> und <SEP> 6,17k <SEP> 5,97 <SEP> und <SEP> 6,18A <SEP> 6,00 <SEP> und <SEP> 6,18,,c
<tb> OH-Bande <SEP> keine <SEP> keine <SEP> keine
<tb> U. <SEP> V.
<SEP> e <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 760 <SEP> E <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 460 <SEP> e <SEP> 239 <SEP> = <SEP> 17 <SEP> 820 Die Ausbeuten der in den Beispielen 2 bis 4 beschriebenen Substanzen betragen durchweg bis zu etwa 70% der Theorie, sie können gegebenenfalls durch Aufarbeitung der Mutterlaugen noch verbessert werden.