DE1057110B - Verfahren zur Herstellung von delta-20-Ketopregnen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Der Abbau von Steroidsapogeninen zu 20-K.etopregnanen besitzt große technische Bedeutung, da die in der Natur reichlich vorkommenden Sapogenine dadurch zu Verbindungen abgebaut werden können, die als wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung sowohl der hochwirksamen Nebennierenrindenhormone (Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon usw.) als auch der Sexualhormone (Testosteron und Oestron) bekannt sind. Der Abbau der Seitenkette wird z. B. nach folgendem Reaktionsschema durchgeiührt:

Sapogenin

CH₅,

OAcyl

Pseudosapogeninacylat

CH

„Dioson"

CH,

CO

Verfahren zur Herstellung
von J¹⁶-20-Ketopregnen

A¹⁹-20- Ketopregnen

Das Verfahren der Erfindung betrifft die Umwandlung der sogenannten »Diosone«, d. h. der 16-Acyloxy-Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 25. Februar und 15. März 1957

Dr. Max Oberlin, Basel (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

20-ketopregnane, welche durch Oxydation der Pseudusapogen'macylate oder der 20-Isosapogeninester erhalten werden, in /J^ie-20-Ketopregnene.

«5 Es ist bereits "bekannt, in lo-Acyloxy-20-ketopregnanverbindungen und insbesondere 111Δ ⁵-Pregnen-3/3, lo-diol^O-on-ß-acetat (i5-ayetoxy)-isocaproat den Acylrest in 16-Siellung unter Bildung einer ^(Inständigen Doppelbindung durch Einwirkung von Säure oder Alkalien abzuspalten. Die alkalische Spaltung wurde dabei mit Hilfe von Alkalimetailhydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten in wäßrig-alkoholischer Lösung durchgeführt. Die saure Behandlung erfolgte mit Mincralsäuren unter ähnlichen Bedingungen oder aber auch in wasserfreiem Medium mit Eisessig und/oder Essigsäureanhydrid.

Alle diese Prozesse haben den Nachteil, daß das »'Dioson« (das Oxydationsprodukt der Pseudosapogenine) isoliert werden muß, um dann in roher oder gereinigter Form der obengenannten Behandlung unterworfen zn werden. Da die Aufarbeitung des Oxydationsgemisches der Pseudosapogenine durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel erfolgt, bedeutet das, daß der Extrakt zur Trockene verdampft werden muß, wonach der Rückstand der oben beschriebenen Behandlung unterworfen wird, d. h., für die technische Durchführung dieses Prozesses ist eine weitere Reaktionsstufe erforderlich. Es ist auch vorgeschlagen worden, die Abspaltung, ohne Isolierung des Diosons, in, der entwässerten Oxydationslösung durch Zusatz von Essigsäure oder Essigsäureanhydrid vorzunehmen. Dieses Verfahren liefert aber, vermutlich wegen der nötigen hohen Temperaturen, unbefriedigende Ausbeuten.

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Es wurde nun gefunden, daß man in äußerst einfacher Weise und in sehr guter Ausbeute zl^lc-20-Ketopregnene aus lo-Acyloxy^O-ketopregnanverbindungen erhält, wenn man dieselben in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einem alkalisch reagierenden Salz einer schwachen Säure behandelt. Es hat sich dabei gezeigt, daß man den bei der obengenannten Oxydation von Pseudo sapogenine» erhältlichen Extrakt direkt, .verwenden kann, ohne denselben vorerst zur Trockene zu verdampfen. Es genügt, den feuchten Extrakt .mit festem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder· -bicarbonat oder Alkaliacylat zu versetzen und dann, wie sonst, zur Trockene zu verdampfen. Der Rückstand erstarrt und besteht in der Hauptsache aus dem J*^e-20-Kctop regnen. Von besonders günstiger Wirkung ist dabei die Verwendung von Alkaliacylaten, wie Natrium- oder Kaliuniacetat, -propionat oder -benzoat, in wasserfreier oder kristailwasscrhaltigcr Form, weil diese während des Eindampfcns eine 3-standige Acyloxygruppe, z. B. die 3-ständige Acetylgruppe, nicht verseifen und somit direkt das erwünschte, wertvolle, in 3-Stellung noch vollständig acylierte /|¹⁶-20-Ketopregnen-3-ol in besonders gutem Reinheitsgrad liefern. Eine Nachacyiierung ist bei Verwendung von Alkaliacylat somit nicht notwendig.

Die verfahrensgemäß zu verwendenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel sind vorzugsweise Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.

Es war nicht vorauszusehen, daß die Gegenwart von festen Alkalicarbonate!! beim. Eindampfen des mit Wasser nicht mischbaren feuchten Extraktes genügt, um die glatte Abspaltung der Seitenkette in 16-Stcllung zu bewirken. Ganz besonders überraschend ist es, daß selbst die schwache AJkalität eines Alkalisalzes einer Carbonsäure zur Abspaltung in heterogenem Reaktionsmedium genügt. Dabei entstehen, wahrscheinlich gerade wegen der milden Wirkung der Alkalimetallacylate, besonders reine /f¹⁶-20-Keto-3-acyloxy-pregnene in sehr guter Ausbaute.

Das Verfahren vermeidet nicht nur die verschiedenen älteren Verfahren anhaftenden Nachteile (Bildung von 16-Alkoxyverbindungen durch Anlagerung von Alkoholen an die 16(17)-ständige Doppelbindung- oder teilweise Oxydation zu 16,17-Epoxyden), sondern ist auch technisch wegen seiner Einfachheit allen bisherigen Verfahren überlegen.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren sind z. B. besonders geeignet die durch Oxydation der Pseudosapogenindiacylate oder 20-Isosapogeninacylate von Diosgenin, Yamogenin, Smilagenin, Sarsapogenin, Tigogenin, Hecogenin, 11-Ketotigogenin, 12-Ketodiosgenin usw. erhaltenen rohen »Diosone«.

Das Verfahren wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

35,1 g rohes Pseudodiosgenindiacetat (bereitet aus 30 g rohem Diosgenin durch Acetylierung und Umlagerung mit Acetanhydrid bei erhöhter Temperatur) werden in einer Mischung von 166 cm³ Äthylenchlorid, 133 cm³ Eisessig und 33 cm³ Wasser gelöst. Man oxydiert bei 0° C mit einer Mischung von 16,6 g Chromsäure, die in 33 cm^s Wasser und 133 cm³ Eisessig gelöst wurden. Nach der Oxydation zerstört man die überschüssige Chromsäure mit Natriumbisumtlösung, versetzt dann mit 500 cm³ Wasser, trennt die Äthylenchloridschicht ab und extrahiert noch einige Male mit Äthylenchlorid. Die vereinigten Äthylenchloridextrakte wäscht man mit Wasser aus und versetzt sie dann mit 6,0 g festem, pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat. Danach wird unter Rühren zur Trockene verdampft. Der erstarrte, kristalline Rückstand wird zwecks Nachacetylierung der teilweise verseiften 3-ständigen Acetoxygruppe in 100 cm' Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wonach man langsam bis auf —15° C kühlt und kristallisieren läßt. Man saugt gründlich ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet. Anschließend wäscht man die vorhandenen anorganischen Anteile mit warmem Wasser aus und trocknet im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz. Ausbeute: 15,0g z(³¹⁶-3/?-Acetoxy-20-ketopregnadicn vom Schmp. 173 bis 175° C (Ausbeute 58,2% der Theorie, bezogen auf das rohe Disogenin).

An Stelle des pulverisierten, wasserfreien Kaliumcarbonats können die entsprechenden Mengen an wasserfreiem oder kristallwasserhaltigem Natriumcarbonat genommen werden. Die Aufarbeitung und die erhaltenen Ausbeuten sind dieselben.

Aus der Essigsäureanhydrid-Muttcrlauge und der

Isopropyläther-Waschlauge können durch geeignete Aufarbeitungsmethoden noch weitere etwa 4% der Theorie an reinem /l⁵'¹⁶-3/9-Acetoxy-20-ketopregnadien gewonnen werden.

B e i s ρ i e I 2

Ausführung wie Beispiel 1, jedoch unter Zusatz von

7,0 g festem Natriumbicarbonat an Stelle des Kaliumcarbonats. Man erhält 15,9gzl⁵'¹⁶-3/J-Acetoxy-20-ketopregnadicn vom Schmp. 173 bis 175° C (Ausbeute 61,7% der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).

e i s ρ i e 1 3

Der nach den Angaben des Beispiels 1 bei der Oxydation von Pseudodiosgenin-diacetat erhaltene Äthylenchlorid-Extrakt wird nach dem Auswaschen mit Wasser mit 6,0 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene werden zu dem kristallin erstarrten Rückstand 50 cm* Methanol

♦5 zugefügt, wonach man »/» Stunde am Rückfluß kocht und nötigenfalls vorhandene Knollen mit dem Glasstab zerdrückt. Man läßt dann über Nacht unter Kühlung ruhig stehen, wonach man absaugt. Man wäscht mit eiskaltem Methanol nach, saugt trocken und wäscht dann nochmals mit warmem Wasser zwecks Entfernung wasserlöslicher Anteile. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 17,5 g an J⁵'¹⁶-3/?-Acetoxy-20-ketopregnadien vom Schmp. 173 bis 176° C (Ausbeute 67,9% der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).

Aus der Methanol-Mutterlauge können durch geeignete Aufarbeitungsmethoden ungefähr noch weitere 4% der Theorie an reinem Δ ^r> ^lc-3 /S-Acetoy-20-ketopregnadien gewonnen werden.

Beispiel 4

19,7 g Pscudokctotigogenindiacetat (bereitet aus 17,6 g 11-Ketotigogenin) werden in einer Mischung von 93 cm³ Äthylenchlorid, 75 cm³ Eisessig und 19 cm³ Wasser gelöst. Bei 0 bis -1-5° C oxydiert man mit einer Mischung von 9,3 g Chromsäure, die in 19 cm^s Wasser und 75 cm" Eisessig gelöst wurden. Nach beendeter Oxydation wird die überschüssige Chromsäure mit Natriumbisulfitlösung zerstört, wo-

nach man unter Rühren mit 300 cm* Wasser versetzt. Die Äthylenchloridlösung wird nach kurzem Stehen abgetrennt und die Oxydationslösung noch einige Male mit Äthylenchlorid extrahiert. Man wäscht die vereinigten Äthylenchiorid-Extrakte mit Wasser und fügt dann 8,4 g Kaliumacetat in fester Form hinzu. Danach verdampft man unter Rühren zur Trockene, entgast und versetzt den kristallin erstarrten Rückstand mit 30 cm³ Methanol. Mit letzterem wird V·! Stunde am Rückfluß gekocht, wobei man eventuell vorhandene Knollen zerdrückt. Man läßt über Nacht bei 0° C stehen, saugt dann ab und wäscht mit etwa 30 cmⁿ Methanol von —15° C. Das gut abgepreßte Produkt wäscht man auf der Nutsche mit etwa 500 ecm³ warmem Wasser und trocknet im Vakuum bei 60° C. Man erhält 10,3 g J^ie-Allopregnen-3/?-olll,20-dion-3-acetat vom Schmp. 180 bis 182° C korrigiert (Ausbeute 67,8% der Theorie, bezogen auf 11-Kctotigogenin). Aus der Methanol-Mutterlauge können, nach Entfernung der Acetoxyisocapronsäure, noch 3 bis 4% der Theorie an /|^ie-Allopregnen-3/?-olll,20-dion-3-acetat gewonnen werden.

B e i £ ρ i e ) 5

Ausführung wie Beispiel 3. Statt der dort angegebenen Menge wasserfreien Natriumacetats werden jedoch 10,0 g Natriumbenzoat zugefügt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt ebenfalls, wie im Beispiel 3 beschrieben. Man erhält 13,8 g ,d⁵'¹⁶-3/S-Acetoxy-20-ketopregnadien vom Schmp. 173 bis 176° C (Ausbeute 53,5% der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).

Beispiel 6

Ausführung wie Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Methylenchlorid statt Athylerichlorid. Man erhält 17,0g/l⁵'¹⁶-3/?-Acetoxy-20-ketopregnadien vom Schmp. 173 bis 175° C (Ausbeute 66,O°/o der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von J¹⁶-.20-Ketopregnenen aus lo-Acyloxy^O-ketopregnanverbindungen durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die alkalische Behandlung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durch Einwirkung eines alkalisch reagierenden Salzes einer schwachen Säure vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von der bei der Oxydation eines Pseudosapogeninesters, eines 20-Isosapogeniuesters, insbesondere von Pseudodiosgenindiacetat oder von 11-Ketopseudotiogenindiacetat erhaltenen organischen Extraktionslösung ausgeht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die alkalische Behandlung in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere in Äthylenchlorid, vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalisalz ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, ein Alkaliacylat, insbesondere wasserfreies oder kristallisiertes Natriumacetat, verwendet.