DE1057110B - Verfahren zur Herstellung von delta-20-Ketopregnen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von delta-20-KetopregnenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
DEUTSCHES
Der Abbau von Steroidsapogeninen zu 20-K.etopregnanen
besitzt große technische Bedeutung, da die in der Natur reichlich vorkommenden Sapogenine dadurch
zu Verbindungen abgebaut werden können, die als wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung sowohl
der hochwirksamen Nebennierenrindenhormone (Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon
usw.) als auch der Sexualhormone (Testosteron und Oestron) bekannt sind. Der Abbau der Seitenkette
wird z. B. nach folgendem Reaktionsschema durchgeiührt:
Sapogenin
CH5,
OAcyl
Pseudosapogeninacylat
CH
„Dioson"
CH,
CO
Verfahren zur Herstellung
von J16-20-Ketopregnen
von J16-20-Ketopregnen
A19-20- Ketopregnen
Das Verfahren der Erfindung betrifft die Umwandlung der sogenannten »Diosone«, d. h. der 16-Acyloxy-Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 25. Februar und 15. März 1957
Schweiz vom 25. Februar und 15. März 1957
Dr. Max Oberlin, Basel (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
20-ketopregnane, welche durch Oxydation der Pseudusapogen'macylate
oder der 20-Isosapogeninester erhalten werden, in /Jie-20-Ketopregnene.
«5 Es ist bereits "bekannt, in lo-Acyloxy-20-ketopregnanverbindungen
und insbesondere 111Δ 5-Pregnen-3/3,
lo-diol^O-on-ß-acetat (i5-ayetoxy)-isocaproat den
Acylrest in 16-Siellung unter Bildung einer ^(Inständigen Doppelbindung durch Einwirkung von
Säure oder Alkalien abzuspalten. Die alkalische Spaltung wurde dabei mit Hilfe von Alkalimetailhydroxyden,
-carbonaten oder -bicarbonaten in wäßrig-alkoholischer Lösung durchgeführt. Die saure Behandlung
erfolgte mit Mincralsäuren unter ähnlichen Bedingungen oder aber auch in wasserfreiem Medium mit Eisessig
und/oder Essigsäureanhydrid.
Alle diese Prozesse haben den Nachteil, daß das »'Dioson« (das Oxydationsprodukt der Pseudosapogenine)
isoliert werden muß, um dann in roher oder gereinigter Form der obengenannten Behandlung
unterworfen zn werden. Da die Aufarbeitung des Oxydationsgemisches der Pseudosapogenine durch
Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel erfolgt, bedeutet das, daß der Extrakt
zur Trockene verdampft werden muß, wonach der Rückstand der oben beschriebenen Behandlung unterworfen
wird, d. h., für die technische Durchführung dieses Prozesses ist eine weitere Reaktionsstufe erforderlich.
Es ist auch vorgeschlagen worden, die Abspaltung, ohne Isolierung des Diosons, in, der entwässerten
Oxydationslösung durch Zusatz von Essigsäure oder Essigsäureanhydrid vorzunehmen. Dieses
Verfahren liefert aber, vermutlich wegen der nötigen hohen Temperaturen, unbefriedigende Ausbeuten.
90» 510/485
Es wurde nun gefunden, daß man in äußerst einfacher Weise und in sehr guter Ausbeute zllc-20-Ketopregnene
aus lo-Acyloxy^O-ketopregnanverbindungen
erhält, wenn man dieselben in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einem alkalisch
reagierenden Salz einer schwachen Säure behandelt. Es hat sich dabei gezeigt, daß man den bei der obengenannten
Oxydation von Pseudo sapogenine» erhältlichen
Extrakt direkt, .verwenden kann, ohne denselben
vorerst zur Trockene zu verdampfen. Es genügt, den feuchten Extrakt .mit festem Alkali- oder
Erdalkalicarbonat oder· -bicarbonat oder Alkaliacylat zu versetzen und dann, wie sonst, zur Trockene zu
verdampfen. Der Rückstand erstarrt und besteht in der Hauptsache aus dem J*e-20-Kctop regnen. Von besonders
günstiger Wirkung ist dabei die Verwendung von Alkaliacylaten, wie Natrium- oder Kaliuniacetat,
-propionat oder -benzoat, in wasserfreier oder kristailwasscrhaltigcr
Form, weil diese während des Eindampfcns eine 3-standige Acyloxygruppe, z. B. die
3-ständige Acetylgruppe, nicht verseifen und somit direkt das erwünschte, wertvolle, in 3-Stellung noch
vollständig acylierte /|16-20-Ketopregnen-3-ol in besonders
gutem Reinheitsgrad liefern. Eine Nachacyiierung
ist bei Verwendung von Alkaliacylat somit nicht notwendig.
Die verfahrensgemäß zu verwendenden, mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel sind vorzugsweise Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie z.B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.
Es war nicht vorauszusehen, daß die Gegenwart von festen Alkalicarbonate!! beim. Eindampfen des mit
Wasser nicht mischbaren feuchten Extraktes genügt, um die glatte Abspaltung der Seitenkette in 16-Stcllung
zu bewirken. Ganz besonders überraschend ist es, daß selbst die schwache AJkalität eines Alkalisalzes
einer Carbonsäure zur Abspaltung in heterogenem Reaktionsmedium genügt. Dabei entstehen, wahrscheinlich
gerade wegen der milden Wirkung der Alkalimetallacylate,
besonders reine /f16-20-Keto-3-acyloxy-pregnene
in sehr guter Ausbaute.
Das Verfahren vermeidet nicht nur die verschiedenen älteren Verfahren anhaftenden Nachteile (Bildung
von 16-Alkoxyverbindungen durch Anlagerung von
Alkoholen an die 16(17)-ständige Doppelbindung- oder teilweise Oxydation zu 16,17-Epoxyden), sondern ist
auch technisch wegen seiner Einfachheit allen bisherigen Verfahren überlegen.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren sind z. B. besonders geeignet die durch Oxydation der Pseudosapogenindiacylate
oder 20-Isosapogeninacylate von Diosgenin, Yamogenin, Smilagenin, Sarsapogenin,
Tigogenin, Hecogenin, 11-Ketotigogenin, 12-Ketodiosgenin
usw. erhaltenen rohen »Diosone«.
Das Verfahren wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
35,1 g rohes Pseudodiosgenindiacetat (bereitet aus 30 g rohem Diosgenin durch Acetylierung und Umlagerung
mit Acetanhydrid bei erhöhter Temperatur) werden in einer Mischung von 166 cm3 Äthylenchlorid,
133 cm3 Eisessig und 33 cm3 Wasser gelöst. Man oxydiert bei 0° C mit einer Mischung von 16,6 g
Chromsäure, die in 33 cms Wasser und 133 cm3 Eisessig
gelöst wurden. Nach der Oxydation zerstört man die überschüssige Chromsäure mit Natriumbisumtlösung,
versetzt dann mit 500 cm3 Wasser, trennt die Äthylenchloridschicht ab und extrahiert
noch einige Male mit Äthylenchlorid. Die vereinigten Äthylenchloridextrakte wäscht man mit Wasser aus
und versetzt sie dann mit 6,0 g festem, pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat. Danach wird unter
Rühren zur Trockene verdampft. Der erstarrte, kristalline Rückstand wird zwecks Nachacetylierung der
teilweise verseiften 3-ständigen Acetoxygruppe in 100 cm' Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf dem Wasserbad
erhitzt, wonach man langsam bis auf —15° C kühlt und kristallisieren läßt. Man saugt gründlich
ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet. Anschließend wäscht man die vorhandenen anorganischen Anteile
mit warmem Wasser aus und trocknet im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz. Ausbeute: 15,0g
z(316-3/?-Acetoxy-20-ketopregnadicn vom Schmp. 173
bis 175° C (Ausbeute 58,2% der Theorie, bezogen auf das rohe Disogenin).
An Stelle des pulverisierten, wasserfreien Kaliumcarbonats können die entsprechenden Mengen an
wasserfreiem oder kristallwasserhaltigem Natriumcarbonat genommen werden. Die Aufarbeitung und
die erhaltenen Ausbeuten sind dieselben.
Aus der Essigsäureanhydrid-Muttcrlauge und der
Isopropyläther-Waschlauge können durch geeignete Aufarbeitungsmethoden noch weitere etwa 4% der
Theorie an reinem /l5'16-3/9-Acetoxy-20-ketopregnadien
gewonnen werden.
B e i s ρ i e I 2
Ausführung wie Beispiel 1, jedoch unter Zusatz von
7,0 g festem Natriumbicarbonat an Stelle des Kaliumcarbonats.
Man erhält 15,9gzl5'16-3/J-Acetoxy-20-ketopregnadicn
vom Schmp. 173 bis 175° C (Ausbeute 61,7% der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).
e i s ρ i e 1 3
Der nach den Angaben des Beispiels 1 bei der Oxydation
von Pseudodiosgenin-diacetat erhaltene Äthylenchlorid-Extrakt
wird nach dem Auswaschen mit Wasser mit 6,0 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt.
Nach dem Eindampfen zur Trockene werden zu dem kristallin erstarrten Rückstand 50 cm* Methanol
♦5 zugefügt, wonach man »/» Stunde am Rückfluß kocht
und nötigenfalls vorhandene Knollen mit dem Glasstab zerdrückt. Man läßt dann über Nacht unter Kühlung
ruhig stehen, wonach man absaugt. Man wäscht mit eiskaltem Methanol nach, saugt trocken und
wäscht dann nochmals mit warmem Wasser zwecks Entfernung wasserlöslicher Anteile. Nach dem Trocknen
im Vakuum erhält man 17,5 g an J5'16-3/?-Acetoxy-20-ketopregnadien
vom Schmp. 173 bis 176° C (Ausbeute 67,9% der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).
Aus der Methanol-Mutterlauge können durch geeignete Aufarbeitungsmethoden ungefähr noch weitere
4% der Theorie an reinem Δ r> lc-3 /S-Acetoy-20-ketopregnadien
gewonnen werden.
19,7 g Pscudokctotigogenindiacetat (bereitet aus 17,6 g 11-Ketotigogenin) werden in einer Mischung
von 93 cm3 Äthylenchlorid, 75 cm3 Eisessig und
19 cm3 Wasser gelöst. Bei 0 bis -1-5° C oxydiert man mit einer Mischung von 9,3 g Chromsäure, die in
19 cms Wasser und 75 cm" Eisessig gelöst wurden.
Nach beendeter Oxydation wird die überschüssige Chromsäure mit Natriumbisulfitlösung zerstört, wo-
nach man unter Rühren mit 300 cm* Wasser versetzt. Die Äthylenchloridlösung wird nach kurzem Stehen
abgetrennt und die Oxydationslösung noch einige Male mit Äthylenchlorid extrahiert. Man wäscht die
vereinigten Äthylenchiorid-Extrakte mit Wasser und fügt dann 8,4 g Kaliumacetat in fester Form hinzu.
Danach verdampft man unter Rühren zur Trockene, entgast und versetzt den kristallin erstarrten Rückstand
mit 30 cm3 Methanol. Mit letzterem wird V·! Stunde am Rückfluß gekocht, wobei man eventuell
vorhandene Knollen zerdrückt. Man läßt über Nacht bei 0° C stehen, saugt dann ab und wäscht mit etwa
30 cmn Methanol von —15° C. Das gut abgepreßte
Produkt wäscht man auf der Nutsche mit etwa 500 ecm3 warmem Wasser und trocknet im Vakuum
bei 60° C. Man erhält 10,3 g Jie-Allopregnen-3/?-olll,20-dion-3-acetat
vom Schmp. 180 bis 182° C korrigiert (Ausbeute 67,8% der Theorie, bezogen auf 11-Kctotigogenin).
Aus der Methanol-Mutterlauge können, nach Entfernung der Acetoxyisocapronsäure, noch 3 bis 4% der Theorie an /|ie-Allopregnen-3/?-olll,20-dion-3-acetat
gewonnen werden.
B e i £ ρ i e ) 5
Ausführung wie Beispiel 3. Statt der dort angegebenen Menge wasserfreien Natriumacetats werden
jedoch 10,0 g Natriumbenzoat zugefügt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt ebenfalls, wie im Beispiel 3 beschrieben.
Man erhält 13,8 g ,d5'16-3/S-Acetoxy-20-ketopregnadien
vom Schmp. 173 bis 176° C (Ausbeute 53,5% der Theorie, bezogen auf rohes Diosgenin).
Ausführung wie Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Methylenchlorid statt Athylerichlorid. Man
erhält 17,0g/l5'16-3/?-Acetoxy-20-ketopregnadien vom
Schmp. 173 bis 175° C (Ausbeute 66,O°/o der Theorie,
bezogen auf rohes Diosgenin).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von J16-.20-Ketopregnenen
aus lo-Acyloxy^O-ketopregnanverbindungen
durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die alkalische
Behandlung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durch Einwirkung eines alkalisch
reagierenden Salzes einer schwachen Säure vornimmt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von der bei der Oxydation eines
Pseudosapogeninesters, eines 20-Isosapogeniuesters, insbesondere von Pseudodiosgenindiacetat
oder von 11-Ketopseudotiogenindiacetat erhaltenen organischen Extraktionslösung ausgeht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die alkalische Behandlung
in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere in Äthylenchlorid, vornimmt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalisalz ein Alkalicarbonat
oder -bicarbonat, ein Alkaliacylat, insbesondere wasserfreies oder kristallisiertes Natriumacetat,
verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1057110X | 1957-02-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1057110B true DE1057110B (de) | 1959-05-14 |
Family
ID=4555169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC16316A Pending DE1057110B (de) | 1957-02-25 | 1958-02-18 | Verfahren zur Herstellung von delta-20-Ketopregnen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1057110B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1152691B (de) * | 1960-03-23 | 1963-08-14 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von ?-20-Ketopregnenderivaten |
-
1958
- 1958-02-18 DE DEC16316A patent/DE1057110B/de active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1152691B (de) * | 1960-03-23 | 1963-08-14 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von ?-20-Ketopregnenderivaten |
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