CH402849A - Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16a-Methyl-allopregnanen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von in     21-Stellung    substituierten     16a-Methyl-allopregnanen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von in  11- und     21-Stellung    veresterten     16a-Methyl-allopreg-          nan-lla,17a,21-triol-3,20-dionen    aus in     21-Stellung          unsubstituierten        16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla,17a-          triol-20-onen.     



  Für die Herstellung von     17a-Hydroxy        21-acetoxy-          pregnan-    und     -allopregnan-3,20-dionen    aus den     3ss-          bzw.        3a,17a-dihydroxy-allopregnan-    bzw.     -pregnan-          20-onen    benötigt man nach den bekannten Verfahren  drei Operationsstufen, wobei das Reaktionsprodukt  nach jeder Stufe durch Fällung oder     Extraktion    aus  dem Reaktionsmedium isoliert werden muss. Der da  durch verursachte Aufwand an Hilfsmaterialien (ins  besondere Lösungsmittel) an Energie (z.

   B. zum Ein  dampfen der Extrakte) und an Arbeit ist     beträchtlich.     Man geht z. B. so vor, dass man in alkoholhaltiges  Chloroform Chlorwasserstoff einleitet, dann das     17a-          Hydroxy-20-keton    zugibt und     sc'hliesslic'h    Brom zu  tropft.

   Falls das     21-Bromketon        nicht    ausfällt, muss die       Chloroformlösung    sorgfältig neutral gewaschen und  eingedampft werden.     Das        Bromketon    wird anschlie  ssend in Aceton oder in     Dimethylformamid    mit Ka  lium- oder     Natriumacetat    während einiger     Zeit    er  wärmt und das gebildete     21-Acetoxy-keton        wird    nach  Zugabe von Wasser durch Extraktion mit einem  Lösungsmittel, wie Chloroform, Essigester, Benzol  oder dergleichen extrahiert.

   Der Rückstand der Ex  trakte wird schliesslich nochmals in Aceton oder       Methylenchlorid    gelöst mit     N-Bromacetamid    oder     N-          Bromsuccinimid    oxydiert und das Endprodukt durch  nochmalige Extraktion isoliert.  



  Bei der Anwendung dieses Verfahrens     zur    Her  stellung der genannten neuen     16a-Met'hyl-pregnan-          Verbindungen    wurde nun gefunden, dass dieses Ver-         fahren    wesentlich einfacher und technisch vorteil  hafter durchgeführt werden kann.

   Das erfindungsge  mässe     Verfahren    ist nun dadurch gekennzeichnet, dass  man ein in     21-Stellung        unsubst'ituiertes        16a-Methyl-          allopregnan-3ss,11        a,17a-triol-20-on    in einem mit ei  nem niedrigen     aliphatischen        Säurehalogenid    versetz  ten, alkoholhaltigen Lösungsmittel     bromiert,    das er  haltene     21-Bromid    mit einem     Alkalisalz    einer     niedern          Fettsäure    umsetzt,

       anschliessend        ohne    Isolierung des  Zwischenproduktes die freie     3ss-Hydroxylgruppe    zur       3-Oxogruppe    oxydiert und darauf die     lla-Hydroxy-          gruppe    verestert.  



  Dieses     Verfahren    vermeidet die technisch     kompli-          zierte    Zugabe von gasförmigem Halogenwasserstoff  und verwendet an dessen Stelle ein leicht     dosierbares          Säurehalogenid,    wie     Aeetylchlorid,        Acetylbromid,    Pro  pionylchlorid usw. Wird die     Bromierung    unter geeig  neten Bedingungen, z.

   B. in Chloroform durchgeführt,  so     gelingt    es bei den verfahrensgemäss verwendeten       16a-Methyl-Verbindungen    in allen Fällen, das schwer  lösliche     21-Bromid    direkt durch Filtration abzutren  nen, so dass eine     Extraktion    nicht notwendig ist.  



  Das rohe     Bromid    wird dann z. B. in einem Lö  sungsmittel aufgenommen und mit einem     Alkalisalz     einer     niedern    Fettsäure, z. B. mit     Natriumacetat,          Kaliumacetat,        Kaliumpropionat    usw. umgesetzt. Na  türlich verwendet man dazu Lösungsmittel, die bei  der nachfolgenden Oxydation der     Hydroxylgruppe     in     3-Stellung    beständig sind. Für die Umsetzung mit  dem     Alkalimetallsalz    sind bisher vor allem Aceton,  Eisessig oder     Dimethylformamid    verwendet worden.

    Diese Lösungsmittel lösen sowohl das     Bromid    als  auch das     Alkalisalz        zum    mindesten bis zu einem ge  wissen Grad. Von den genannten     Lösungsmitteln         kann Aceton auch im vorliegenden, vereinfachten  Verfahren verwendet werden.  



  Für die nachfolgende Oxydation der     3ss-Hydroxy-          gruppe        verwendet    man     vorzugsweise        N-Chlor-    oder       N-Bromcarbonsäureamide    oder     -imide,    z. B. Brom  succinimid oder     Bromacetamid,    und zwar gibt man  diese Oxydationsmittel vorteilhaft in wässriger Lösung  direkt zu der möglichst vollständig von anorganischen  Salzen befreiten Reaktionslösung.

   Die Abtrennung ge  lingt bei Verwendung von Aceton durch Zugabe von  wenig Wasser, wodurch die Salze in eine hydratisierte,       schwerlösliche    Form umgewandelt werden und/oder  Filtration, vorteilhaft nach starkem Abkühlen der  Reaktionsmischung, wobei jedoch das Reaktionspro  dukt nicht     auskristallisieren    sollte. Die Oxydation im       wässrigen    Medium ist meist in wenigen Stunden be  endigt. Das überschüssige Oxydationsmittel kann dann  mit     Sulfit    zerstört und das Oxydationsprodukt in  bekannter Weise isoliert werden.  



  Mit den angegebenen Oxydationsmitteln gelingt es  überraschenderweise leicht in     16a-Methyl-21-acyloxy-          allopregnan-3ss,11        a,17a-triol-20-onen    die     3-ständige          Hydroxygruppe        selektiv,    d. h. ohne Veränderung der       lla-Hydroxygruppe,    zu oxydieren. In den erhaltenen       lla-Hydroxy-Verbindungen    lässt sich diese     Gruppe     leicht in bekannter Weise verestern, z. B. mit Essig  säureanhydrid oder besonders mit reaktionsfähigen  Derivaten von     Sulfonsäuren,    wie z.

   B. mit     Methan-          sulfochlorid    oder     p-Toluolsulfonsäurechlori'd.    Die er  haltenen     lla-Mesylate    und     lla-Tosylate    sind beson  ders wertvoll, da in diesen Verbindungen     die        Sulfon-          säureestergruppe    leicht unter Bildung einer     9,11-Dop-          pelbindung    abgespalten werden kann.  



  Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren  können nach dem Verfahren des Schweizer Patents  Nr. 382 735, aus den entsprechend substituierten,       bekannten        A10-20-Ketonen    hergestellt werden. Dieses  Verfahren besteht darin, dass man die durch Einwir  kung von     Methylmagnesiumjodid    auf ein     d10-20-Ke-          ton    in Gegenwart von     Cui-chlorid    und Umsetzung     mit          Acetylchlorid    erhaltenen     417(20)

      - 16a -     Methyl    - 20     -          acetoxy-allopregnene    mit einer     Persäure    oxydiert und  das erhaltene     17,20-Oxido-20-acetat        alkalisch        hydroli-          siert.     



  Die neuen Verfahrensprodukte sind Verbindungen  der Formel  
EMI0002.0050     
    worin     R1    eine veresterte     Hydroxylgruppe    und R2 eine  mit einer     niederaliphatischen    Fettsäure veresterte     Hy-          droxylgruppe    bedeuten.

   Unter den     lla-Estern    be-    sitzen die     Sulfonsäureester    wie     Methansulfonate        (Me-          sylate)    oder     p-Toluolsulfonate        (Tosylate)    als Zwi  schenprodukte zur Herstellung von     9-Halogenderiva-          ten    besondere Bedeutung.  



  Die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte sind  wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der       16a-Methyl-corticosteroide,    welche sich durch eine  besonders starke     antiinflammatorische    Wirkung aus  zeichnen, gleichzeitig die Nebenwirkung der     Retention     von Natrium nicht oder nur in geringem Masse zeigen.

    Unter diesen hochwirksamen     Corticosteroiden    sind  besonders starke     antiinflammatorische    Wirkung aus  besonders zu nennen das     16a-Methyl-prednison,          16a-Methyl-prednisolon,        16a-Methyl-9a-fluor-predni-          son    und das     16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon.     



  Die Endprodukte des vorliegenden Verfahrens ge  hören der     5a,-(Allo-)-Reihe    an.  



  Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe  sind aus pflanzlichen Rohstoffen, insbesondere aus       Hecogenin    aus     Sisal-Agaven    leicht     herstellbar.    Das  vorliegende     Verfahren    stellt deshalb eine wichtige  Stufe in der Synthese der oben genannten wertvollen  Hormone aus leicht zugänglichen und in grossen  Mengen anfallenden Rohstoffen dar. Die Umwand  lung der Verfahrensprodukte in diese hochwirksamen  Verbindungen kann unter Anwendung des Verfahrens  des Schweizer Patents Nr. 380<B>721</B> erfolgen.<B>11</B>     a-Sul-          fonsäureestergruppen,    z.

   B.     Tosylate    oder     Mesylate,     lassen sich mit guter Ausbeute durch Behandlung mit  einer Lösung von     Lithiumchlorid    in     Dimethylform-          amid    abspalten.  



       Die    Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei  spielen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Man versetzt 200     cm3    Chloroform, welches etwa  0,5     %    Alkohol enthält,     mit    5     cm3    Alkohol und mit 5     cm3          Acetylchlorid.    Nach 30 Minuten gibt man 30,0 g  16a -     Methyl    -     allopregnan    -     3ss,11    a,17 a -     triol    - 20 - an  zu und tropft dann unter Rühren     innert    1 Stunde  90     cm3    einer     1,01-molaren        Bromlösung    in Chloroform  zu.

   Das     21-Bromid    scheidet sich als weisses farbloses  Pulver ab. Nach beendeter Bromzugabe lässt man  1     Stunde        weiterrühren    und bläst die gelösten Halogen  wasserstoffsäurendurch Einleiten eines starken Stick  stoffstroms ab. Dann saugt man das     21-Bromid    ab,  wäscht mit     Petroläther    nach und nimmt das rohe       Bromid    in 500     cm3    Aceton auf.

   Nach Zugabe von  25g     Kaliumacetat    und 3,0 g     Kaliumjodid    rührt man  das     Gemisch    4 Stunden bei 80  unter     Rückfluss,    lässt  dann abkühlen, filtriert von ungelösten Salzen ab und  versetzt die auf 0  abgekühlte Lösung mit einer Lö  sung von 30 g     N-Bromacetamid    in 250     cm3    Wasser.

    Dann     lässt    man 4 Stunden bei 0  im Dunkeln stehen,  gibt eine Lösung von 60g     Natriumsulfit    in 500     cm2     Wasser zu, schüttelt durch und extrahiert mehrmals       mit        Methylenchlorid.    Die mit Wasser     gewaschenen     und getrockneten     Methylenchloridlösungen    liefern bei  Eindampfen einen Rückstand, aus dem durch Kristal  lisation aus     Essigester-Ätbyl-n-butyl-äther    16,22 g      rohes 16a -     Methyl    - 21 -     acetoxy    -     allopregnan    -11a,       17cc-diol-3,20-dion    gewonnen werden.  



  <I>Beispiel 2</I>  563 mg     16a-Methyl-allopregnan-3fJ,lla,17a-triol-          20-on    werden in 30     cm3    Chloroform, welches 1 Stunde  vorher mit 0,5     em3    Methanol und 0,5     cm3        Acetylbro-          mid    versetzt worden ist, suspendiert. Dann tropft     man     unter Rühren innert 1 Stunde 2,8     cm3    einer Bromlö  sung in     Chloroform    (enthaltend 0,576     mMol    Brom  pro     cm-3)    zu.

   Während des     Zutropfens    scheidet sich  das     Bromketon    zunächst ölig, dann aber in kristalli  sierter Form aus, während das ungelöste Ausgangs  material langsam verschwindet. Nach beendeter Brom  zugabe lässt man noch 30 Minuten     weiterrühren    und  setzt dann 100     cm3        Hexan    zu, saugt ab und wäscht  den Filterrückstand mit 50     cm3        Hexan    nach.

   Das rohe       21-Bromid    wird wie in Beispiel 2 angegeben mit       Kaliumacetat    in     Aceton,    jedoch ohne Zusatz von       Kaliumjodid    umgesetzt und nach Abtrennung der an  organischen Salze mit     N-Bromacetamid        oxydiert.    Man  erhält durch     Kristallisation    aus     Acetonitril-Ather-Ge-          misch    305 mg reines     16a-Methyl-21-acetoxy-allo-          pregnan-lla,17a-diol-3,20-dion    vom     Smp.    175 bis  177 .  



  Durch     Acetylierung    mit     Essigsäureanhydrid    und       Pyridin    erhält man daraus das     16a-Methyl-lla,21-          diacetoxy-allopregnan-17a-o1-3,20-dion    vom Schmelz  punkt<B>167</B> bis 170 ; diese Verbindung zeigt im     IR.-          Spektrum    unter anderem charakteristische Banden bei       5,77,u.    mit     Inflexionen    bei 5,71     ,u    und 5,82     ,u    (Acetate,  3- und     20-Keton).     



  <I>Beispiel 3</I>  905 mg     16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnan-lla,          17a-diol-3,20-dion    werden in 9     cm3        Pyridin    gelöst.  Die auf 0      abgekühlte    Lösung versetzt man mit  0,9     cm3        Methansulfonsäurechlorid,    lässt 6     Stunden    bei  der gleichen Temperatur stehen und giesst sie     dann     auf Eis. Die erhaltene Suspension wird mit einem       Essigester-Äther-Gemisch    1:2 ausgeschüttelt.

   Die       Essigester-Äther-Lösung    wäscht man     mit    verdünn  ter Salzsäure, Wasser, verdünnter     Soda-Lösung    und  Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein,  wobei als Rückstand 1,354 g des     amorphen        16a-          Methyl-11        a-mesyloxy-21-acetoxy-allopregnan-17a-ol-          3,20-dion        erhalten    werden.  



  Von diesem     Mesylat    lässt sich die 11     a-Sulfonsäure-          estergruppe    wie     folgt    abspalten:  Der erhaltene Rückstand wird mit 9     cm3    einer  wasserfreien 10%igen     Lithiumchlorid-Lösung    in     Dime-          thylformamid    versetzt.

   Die erhaltene Lösung erwärmt  man 2 Stunden unter Stickstoff auf einem siedenden  Wasserbad,     verdünnt    sie dann     mit        Methylenchlorid,     wäscht die     Methylenchlorid-Lösung    mit verdünnter  Salzsäure, Wasser, verdünnter     Soda-Lösung    und Was  ser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein.

   Die  erhaltenen 1,007 g Rückstand werden in Aceton  Methylenchlorid gelöst und     umkristallisiert.    So wer  den 767 mg d9(11)-16a-Methyl-21-acetoxy-aIlopregnan-         17a-ol-3,20-dion        vom        Smp.    216 bis 224      erhalten.     [a]     D>3    = + 72,4  (c = 1,2434 in     Chloroform)        IR.-          Spektrum:

      Banden unter anderem bei     2,76,u,    5,70     u,     <I>5,77</I>     ,u    (Schulter),     5,82,u,   <I>7,24</I>     ,u    (Schulter),     7,30,u,          8,75,u,        9,40,u,    9,55     ,u,        10,20,u.     



  Aus den Mutterlaugen     lässt    sich noch etwas der  gleichen Verbindung, mit einem     etwas    tieferen     Smp.          erhalten.     



  <I>Beispiel 4</I>  Zu einer Lösung von 1,0 g     16a-Methyl-21-acetoxy-          allopregnan-lla,17a-diol-3,20-dion    in     8,Ocm3        Me-          thylenchlorid    und 2,0     cm3        Pyridin    gibt man 900 mg       p-Toluolsulfosäurechlorid    und lässt das Gemisch  20     Stunden    bei Raumtemperatur stehen. Dann ver  dünnt man mit     Methylenchlorid,    wäscht mehrmals  mit n.

   Salzsäure und mit Wasser, trocknet die organi  schen Lösungen und dampft im     Wasserstrahlvakuum          ein.    Durch Kristallisation des Rückstandes aus     Me-          thylenchlorid-Äther    gewinnt man 1,10 .g 16a     Methyl-          1    I     a-tosyloxy-21-acetoxy-.allopregnan-;17    a-     ol    - 3,20       dion    vom     Schmelzpunkt    145 bis 147  (unter Zer  setzung).  



  637 mg dieses     Tosylats    werden in 7     cm3        Di-          methylformamid,    welches etwa 10 % wasserfreies     Li-          thiumchlorid        enthält,    2 Stunden auf 80      erwärmt;     nach kurzer Zeit beginnt sich das Reaktionsprodukt  kristallin abzuscheiden. Man verdünnt mit 70     cm3     Wasser, saugt die Kristalle ab und wäscht     mit    Wasser  nach.

   Durch     Umkristallisieren    am     Aceton-Methylen-          chlorid-Äther    erhält man 454 mg reines     49(11)_16a-          Methyl-21-acetoxy-allopregna_n        17a-ol-3,20-dion    vom       Smp.    216     bis    224 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 11- und 21 Stellung veresterten 16a-Methyl-allopregnan-lla,17a, 21-triol-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 21-Stellung unsubstitwertes 16a-Methyl-3ss, lla,17a-trihydroxy-20-oxo-allopregnan in, einem mit einem niederaliphatischen Säurehalogenid versetzten alkoholhaltigen Lösungsmittel bromiert,

   das erhaltene 21-Bromid mit einem Alkalisalz einer niederen Fett säure umsetzt, anschliessend ohne Isolierung des Zwischenproduktes die freie 3ständige Hydroxyl- gruppe zur 3-Oxogruppe dehydriert und im erhal tenen 16a-Methyl-3,20-dioxo-lla,17a-di-hydroxy-21- acyloxy-allopregnan die 11 a-Hydroxylgruppe vere stert. UNTERANSPRüCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ,ge kennzeichnet, d'ass man in mit Acetylchlorid versetz tem alkoholhaltigem Chloroform bromiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das rohe 21-Bromid in Aceton mit einem Alkalimetallacetat umsetzt und nach Ent fernung der Salze mit Bromacetamid oxydiert. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man in erhaltenem 16a-Methyl- 3,20 - dioxo - 11 a,17a - dihydroxy - 21- acyloxy- allo- pregnan die lla-Hydroxylgruppe mit einer aromati- Toluolsulfonsäure und Pyridin verestert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit p- Tuluolsulfonsäurechlorid und Pyridin verestert. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in erhaltenem 16a-Methyl- 3,20-dioxo- <B>11</B> a,17a-dihydroxy-21-acyloxy-allopreg- nan die 11 a-Hydroxylgruppe mit einer nieder aliphatischen Sulfonsäure verestert. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Methansulfonsäurechlorid und Pyridin verestert. 7. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene lla-Sulfonsäureester von 16a-Methyl-3,20- dioxo-11 a,17a-dihydroxy-21-acyloxy-allopregnan-Ver- bindungen zur Abspaltung des Sulfonyloxyrestes unter Bildung der 9(11)-ungesättigten Verbindung mit basi schen Mitteln behandelt.