Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16a-Methyl-allopregnanen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von in 11- und 21-Stellung veresterten 16a-Methyl-allopreg- nan-lla,17a,21-triol-3,20-dionen aus in 21-Stellung unsubstituierten 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla,17a- triol-20-onen.
Für die Herstellung von 17a-Hydroxy 21-acetoxy- pregnan- und -allopregnan-3,20-dionen aus den 3ss- bzw. 3a,17a-dihydroxy-allopregnan- bzw. -pregnan- 20-onen benötigt man nach den bekannten Verfahren drei Operationsstufen, wobei das Reaktionsprodukt nach jeder Stufe durch Fällung oder Extraktion aus dem Reaktionsmedium isoliert werden muss. Der da durch verursachte Aufwand an Hilfsmaterialien (ins besondere Lösungsmittel) an Energie (z.
B. zum Ein dampfen der Extrakte) und an Arbeit ist beträchtlich. Man geht z. B. so vor, dass man in alkoholhaltiges Chloroform Chlorwasserstoff einleitet, dann das 17a- Hydroxy-20-keton zugibt und sc'hliesslic'h Brom zu tropft.
Falls das 21-Bromketon nicht ausfällt, muss die Chloroformlösung sorgfältig neutral gewaschen und eingedampft werden. Das Bromketon wird anschlie ssend in Aceton oder in Dimethylformamid mit Ka lium- oder Natriumacetat während einiger Zeit er wärmt und das gebildete 21-Acetoxy-keton wird nach Zugabe von Wasser durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Essigester, Benzol oder dergleichen extrahiert.
Der Rückstand der Ex trakte wird schliesslich nochmals in Aceton oder Methylenchlorid gelöst mit N-Bromacetamid oder N- Bromsuccinimid oxydiert und das Endprodukt durch nochmalige Extraktion isoliert.
Bei der Anwendung dieses Verfahrens zur Her stellung der genannten neuen 16a-Met'hyl-pregnan- Verbindungen wurde nun gefunden, dass dieses Ver- fahren wesentlich einfacher und technisch vorteil hafter durchgeführt werden kann.
Das erfindungsge mässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 21-Stellung unsubst'ituiertes 16a-Methyl- allopregnan-3ss,11 a,17a-triol-20-on in einem mit ei nem niedrigen aliphatischen Säurehalogenid versetz ten, alkoholhaltigen Lösungsmittel bromiert, das er haltene 21-Bromid mit einem Alkalisalz einer niedern Fettsäure umsetzt,
anschliessend ohne Isolierung des Zwischenproduktes die freie 3ss-Hydroxylgruppe zur 3-Oxogruppe oxydiert und darauf die lla-Hydroxy- gruppe verestert.
Dieses Verfahren vermeidet die technisch kompli- zierte Zugabe von gasförmigem Halogenwasserstoff und verwendet an dessen Stelle ein leicht dosierbares Säurehalogenid, wie Aeetylchlorid, Acetylbromid, Pro pionylchlorid usw. Wird die Bromierung unter geeig neten Bedingungen, z.
B. in Chloroform durchgeführt, so gelingt es bei den verfahrensgemäss verwendeten 16a-Methyl-Verbindungen in allen Fällen, das schwer lösliche 21-Bromid direkt durch Filtration abzutren nen, so dass eine Extraktion nicht notwendig ist.
Das rohe Bromid wird dann z. B. in einem Lö sungsmittel aufgenommen und mit einem Alkalisalz einer niedern Fettsäure, z. B. mit Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumpropionat usw. umgesetzt. Na türlich verwendet man dazu Lösungsmittel, die bei der nachfolgenden Oxydation der Hydroxylgruppe in 3-Stellung beständig sind. Für die Umsetzung mit dem Alkalimetallsalz sind bisher vor allem Aceton, Eisessig oder Dimethylformamid verwendet worden.
Diese Lösungsmittel lösen sowohl das Bromid als auch das Alkalisalz zum mindesten bis zu einem ge wissen Grad. Von den genannten Lösungsmitteln kann Aceton auch im vorliegenden, vereinfachten Verfahren verwendet werden.
Für die nachfolgende Oxydation der 3ss-Hydroxy- gruppe verwendet man vorzugsweise N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamide oder -imide, z. B. Brom succinimid oder Bromacetamid, und zwar gibt man diese Oxydationsmittel vorteilhaft in wässriger Lösung direkt zu der möglichst vollständig von anorganischen Salzen befreiten Reaktionslösung.
Die Abtrennung ge lingt bei Verwendung von Aceton durch Zugabe von wenig Wasser, wodurch die Salze in eine hydratisierte, schwerlösliche Form umgewandelt werden und/oder Filtration, vorteilhaft nach starkem Abkühlen der Reaktionsmischung, wobei jedoch das Reaktionspro dukt nicht auskristallisieren sollte. Die Oxydation im wässrigen Medium ist meist in wenigen Stunden be endigt. Das überschüssige Oxydationsmittel kann dann mit Sulfit zerstört und das Oxydationsprodukt in bekannter Weise isoliert werden.
Mit den angegebenen Oxydationsmitteln gelingt es überraschenderweise leicht in 16a-Methyl-21-acyloxy- allopregnan-3ss,11 a,17a-triol-20-onen die 3-ständige Hydroxygruppe selektiv, d. h. ohne Veränderung der lla-Hydroxygruppe, zu oxydieren. In den erhaltenen lla-Hydroxy-Verbindungen lässt sich diese Gruppe leicht in bekannter Weise verestern, z. B. mit Essig säureanhydrid oder besonders mit reaktionsfähigen Derivaten von Sulfonsäuren, wie z.
B. mit Methan- sulfochlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlori'd. Die er haltenen lla-Mesylate und lla-Tosylate sind beson ders wertvoll, da in diesen Verbindungen die Sulfon- säureestergruppe leicht unter Bildung einer 9,11-Dop- pelbindung abgespalten werden kann.
Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren können nach dem Verfahren des Schweizer Patents Nr. 382 735, aus den entsprechend substituierten, bekannten A10-20-Ketonen hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht darin, dass man die durch Einwir kung von Methylmagnesiumjodid auf ein d10-20-Ke- ton in Gegenwart von Cui-chlorid und Umsetzung mit Acetylchlorid erhaltenen 417(20)
- 16a - Methyl - 20 - acetoxy-allopregnene mit einer Persäure oxydiert und das erhaltene 17,20-Oxido-20-acetat alkalisch hydroli- siert.
Die neuen Verfahrensprodukte sind Verbindungen der Formel
EMI0002.0050
worin R1 eine veresterte Hydroxylgruppe und R2 eine mit einer niederaliphatischen Fettsäure veresterte Hy- droxylgruppe bedeuten.
Unter den lla-Estern be- sitzen die Sulfonsäureester wie Methansulfonate (Me- sylate) oder p-Toluolsulfonate (Tosylate) als Zwi schenprodukte zur Herstellung von 9-Halogenderiva- ten besondere Bedeutung.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der 16a-Methyl-corticosteroide, welche sich durch eine besonders starke antiinflammatorische Wirkung aus zeichnen, gleichzeitig die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in geringem Masse zeigen.
Unter diesen hochwirksamen Corticosteroiden sind besonders starke antiinflammatorische Wirkung aus besonders zu nennen das 16a-Methyl-prednison, 16a-Methyl-prednisolon, 16a-Methyl-9a-fluor-predni- son und das 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon.
Die Endprodukte des vorliegenden Verfahrens ge hören der 5a,-(Allo-)-Reihe an.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind aus pflanzlichen Rohstoffen, insbesondere aus Hecogenin aus Sisal-Agaven leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wichtige Stufe in der Synthese der oben genannten wertvollen Hormone aus leicht zugänglichen und in grossen Mengen anfallenden Rohstoffen dar. Die Umwand lung der Verfahrensprodukte in diese hochwirksamen Verbindungen kann unter Anwendung des Verfahrens des Schweizer Patents Nr. 380<B>721</B> erfolgen.<B>11</B> a-Sul- fonsäureestergruppen, z.
B. Tosylate oder Mesylate, lassen sich mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einer Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylform- amid abspalten.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Man versetzt 200 cm3 Chloroform, welches etwa 0,5 % Alkohol enthält, mit 5 cm3 Alkohol und mit 5 cm3 Acetylchlorid. Nach 30 Minuten gibt man 30,0 g 16a - Methyl - allopregnan - 3ss,11 a,17 a - triol - 20 - an zu und tropft dann unter Rühren innert 1 Stunde 90 cm3 einer 1,01-molaren Bromlösung in Chloroform zu.
Das 21-Bromid scheidet sich als weisses farbloses Pulver ab. Nach beendeter Bromzugabe lässt man 1 Stunde weiterrühren und bläst die gelösten Halogen wasserstoffsäurendurch Einleiten eines starken Stick stoffstroms ab. Dann saugt man das 21-Bromid ab, wäscht mit Petroläther nach und nimmt das rohe Bromid in 500 cm3 Aceton auf.
Nach Zugabe von 25g Kaliumacetat und 3,0 g Kaliumjodid rührt man das Gemisch 4 Stunden bei 80 unter Rückfluss, lässt dann abkühlen, filtriert von ungelösten Salzen ab und versetzt die auf 0 abgekühlte Lösung mit einer Lö sung von 30 g N-Bromacetamid in 250 cm3 Wasser.
Dann lässt man 4 Stunden bei 0 im Dunkeln stehen, gibt eine Lösung von 60g Natriumsulfit in 500 cm2 Wasser zu, schüttelt durch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösungen liefern bei Eindampfen einen Rückstand, aus dem durch Kristal lisation aus Essigester-Ätbyl-n-butyl-äther 16,22 g rohes 16a - Methyl - 21 - acetoxy - allopregnan -11a, 17cc-diol-3,20-dion gewonnen werden.
<I>Beispiel 2</I> 563 mg 16a-Methyl-allopregnan-3fJ,lla,17a-triol- 20-on werden in 30 cm3 Chloroform, welches 1 Stunde vorher mit 0,5 em3 Methanol und 0,5 cm3 Acetylbro- mid versetzt worden ist, suspendiert. Dann tropft man unter Rühren innert 1 Stunde 2,8 cm3 einer Bromlö sung in Chloroform (enthaltend 0,576 mMol Brom pro cm-3) zu.
Während des Zutropfens scheidet sich das Bromketon zunächst ölig, dann aber in kristalli sierter Form aus, während das ungelöste Ausgangs material langsam verschwindet. Nach beendeter Brom zugabe lässt man noch 30 Minuten weiterrühren und setzt dann 100 cm3 Hexan zu, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit 50 cm3 Hexan nach.
Das rohe 21-Bromid wird wie in Beispiel 2 angegeben mit Kaliumacetat in Aceton, jedoch ohne Zusatz von Kaliumjodid umgesetzt und nach Abtrennung der an organischen Salze mit N-Bromacetamid oxydiert. Man erhält durch Kristallisation aus Acetonitril-Ather-Ge- misch 305 mg reines 16a-Methyl-21-acetoxy-allo- pregnan-lla,17a-diol-3,20-dion vom Smp. 175 bis 177 .
Durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin erhält man daraus das 16a-Methyl-lla,21- diacetoxy-allopregnan-17a-o1-3,20-dion vom Schmelz punkt<B>167</B> bis 170 ; diese Verbindung zeigt im IR.- Spektrum unter anderem charakteristische Banden bei 5,77,u. mit Inflexionen bei 5,71 ,u und 5,82 ,u (Acetate, 3- und 20-Keton).
<I>Beispiel 3</I> 905 mg 16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnan-lla, 17a-diol-3,20-dion werden in 9 cm3 Pyridin gelöst. Die auf 0 abgekühlte Lösung versetzt man mit 0,9 cm3 Methansulfonsäurechlorid, lässt 6 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen und giesst sie dann auf Eis. Die erhaltene Suspension wird mit einem Essigester-Äther-Gemisch 1:2 ausgeschüttelt.
Die Essigester-Äther-Lösung wäscht man mit verdünn ter Salzsäure, Wasser, verdünnter Soda-Lösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein, wobei als Rückstand 1,354 g des amorphen 16a- Methyl-11 a-mesyloxy-21-acetoxy-allopregnan-17a-ol- 3,20-dion erhalten werden.
Von diesem Mesylat lässt sich die 11 a-Sulfonsäure- estergruppe wie folgt abspalten: Der erhaltene Rückstand wird mit 9 cm3 einer wasserfreien 10%igen Lithiumchlorid-Lösung in Dime- thylformamid versetzt.
Die erhaltene Lösung erwärmt man 2 Stunden unter Stickstoff auf einem siedenden Wasserbad, verdünnt sie dann mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Lösung mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Soda-Lösung und Was ser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein.
Die erhaltenen 1,007 g Rückstand werden in Aceton Methylenchlorid gelöst und umkristallisiert. So wer den 767 mg d9(11)-16a-Methyl-21-acetoxy-aIlopregnan- 17a-ol-3,20-dion vom Smp. 216 bis 224 erhalten. [a] D>3 = + 72,4 (c = 1,2434 in Chloroform) IR.- Spektrum:
Banden unter anderem bei 2,76,u, 5,70 u, <I>5,77</I> ,u (Schulter), 5,82,u, <I>7,24</I> ,u (Schulter), 7,30,u, 8,75,u, 9,40,u, 9,55 ,u, 10,20,u.
Aus den Mutterlaugen lässt sich noch etwas der gleichen Verbindung, mit einem etwas tieferen Smp. erhalten.
<I>Beispiel 4</I> Zu einer Lösung von 1,0 g 16a-Methyl-21-acetoxy- allopregnan-lla,17a-diol-3,20-dion in 8,Ocm3 Me- thylenchlorid und 2,0 cm3 Pyridin gibt man 900 mg p-Toluolsulfosäurechlorid und lässt das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann ver dünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mehrmals mit n.
Salzsäure und mit Wasser, trocknet die organi schen Lösungen und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Me- thylenchlorid-Äther gewinnt man 1,10 .g 16a Methyl- 1 I a-tosyloxy-21-acetoxy-.allopregnan-;17 a- ol - 3,20 dion vom Schmelzpunkt 145 bis 147 (unter Zer setzung).
637 mg dieses Tosylats werden in 7 cm3 Di- methylformamid, welches etwa 10 % wasserfreies Li- thiumchlorid enthält, 2 Stunden auf 80 erwärmt; nach kurzer Zeit beginnt sich das Reaktionsprodukt kristallin abzuscheiden. Man verdünnt mit 70 cm3 Wasser, saugt die Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach.
Durch Umkristallisieren am Aceton-Methylen- chlorid-Äther erhält man 454 mg reines 49(11)_16a- Methyl-21-acetoxy-allopregna_n 17a-ol-3,20-dion vom Smp. 216 bis 224 .