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Verfahren zur Herstellung von desA-Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von desA-Androst (oder Pregn) -9-en-5-onen der Formel :
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in der X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalkanoylthiosubstituenten in 6-oder 7-Stellung ; und D den Steroid-D-Ring einer der Formeln :
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darstellt, worin Ri eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe; R1 und R zusammen auch eine Oxogrup-
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rung ; R3droxygruppe;R ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine Niederalkyl- oder Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe ;
R, ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acetoxygruppe und R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niederalkyl- oderHydroxygruppe oder eine ver-
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esterte Hydroxygruppe oder R4 4 und R6 zusammen Isopropylidendioxy-bedeuten, oder eines 17a, 20 ; 20, 21-Bismethylendioxyderivates einer solchen Verbindung mit einem der Formel Ib entsprechenden D-Ring, indemRundR Hydroxy-darstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der L den Säurerest einer organischen Sulfonsäure oder Carbonsäure oder den Phosphorsäurerest dar-
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Unter der Bezeichnung "nieder" sollen Gruppen mit bis zu 6 C-Atomen verstanden werden.
In den oben angeführten Verbindungen kann eine niedere Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Eine niedere Alkanolgruppe ist z. B. die Acetylgruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z. B. die Acetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.
Eine 17 ss-Hydroxy-17α-niederalkancarbonsäurelactongruppierung der Teilformel :
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wobei W Niederalkylen, z. B. Polymethylen, wie Äthylen oder Propylen, bedeutet.
In 6- oder 7 -Stellung substituierte Verbindungen sind vorzugsweise solche mit Niederalkyl in 6oder 7-Stellung und Halogen in 7-Stellung.
Eine veresterte Hydroxygruppe in 16-, 17-oder 21-Stellung ist z. B. eine niedere Alkanoyloxygruppe. Durch das Symbol L dargestellte Säurereste von organischen Sulfonsäuren oder Carbonsäuren sind z. B. Reste von Toluolsulfonsäuren, besonders p-Toluolsulfonsäure, Niederalkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Nitrophenylsulfonsäure, besonders p-Nitrophenylsulfonsäure. Als Ausgangsverbindungen können sowohl llss-als auch lla-Ester eingesetzt werden ; bevorzugt verwendet man jedoch lla-Ester der Formel II.
Die Pyrolyse wird geeigneterweise im Vakuum (z. B. 0,001 bis 0, 5 mm Hg) bei etwa 2000C bis etwa 3500C in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer schwachen organischen Säure, z. B. Kaliumacetat, Natriumacetat, Natriumphenylacetat oder Natriumbicarbonat, vorgenommen. Es ist daher vorteilhaft, die Pyrolyse unter alkalischen Bedingungen, d. h. bei einem pH grösser als 7, durchzuführen. Es ist zweckmässig, zuvor die 3-Säuregruppe der Ausgangsverbindung in ein entsprechendes Metallsalz, z. B. ein Alkalisalz, wie das Natriumsalz, zu überführen, beispielsweise durch vorgängige Behandlung der Säure mit Natriumhydroxyd. Die Überführung in ein Metallsalz kann auch in situ erfolgen, z. B. durch Verschmelzen der 3-Säure mit einer NatriumacetatKaliumacetat-Mischung.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können z. B. durch Veresterung eines 11-Hy- droxysteroids der allgemeinen Formel :
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mit einer organischen Sulfonsäure und Ozonolyse des Esters erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutisch wertvoller 9B, 10a-Steroide dar, in die sie z. B. durch Hydrierung der 9 (10)-Doppelbindung und Kondensation eines so erhaltenen 9ss, lOss-desA-Androstan- (bzw. Pregnan)-5-ons mit Methylvinylketon überführt werden können.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Unter"Pregnanen" sind Verbindungen der 17ss-Pregnanreihe zu verstehen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 6 g 11a-Mesyloxy-5, 20-dioxo-3, 5-seco-A-nor-pregnan-3-säure in 150 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1, 5 g Natriumcarbonat in 55 ml Wasser zum Trocknen eingedampft. Das erhaltene Salz wurde mit 20 g Natriumphenylacetat 5 h bei 0, 02 mm Hg und 2900 unter Sublimation pyrolysiert. Das Sublimat wurde in Äther gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zum Trocknen eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 40 g Silicagel mit Benzol als Elu- tionsmittel gab kristallinesDesA-pregn-9-en-5, 20-dion ; Schmelzpunkt 111 bis 1130 (Äther) [a] B +56, 80 (c = 0, 25 in Methanol).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt :
Eine Lösungvon 20 g 11a-Hydroxy-progesteron in 150 ml Pyridin wurde nach Zusatz von 6 ml Methansulfonylchlorid über Nacht bei 00 stehen gelassen. Eswurde dann mit einem grossen Überschuss Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand lieferte lla-Mesoxy-progeste-
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Eine Lösungvon 12 g lla-Mesoxy-progesteron in 300 ml Methylenchlorid/Äthylacetat (2 : 1) wurde bei-70 bis zur Blaufärbung der Lösung ozonisiert, danach wurde Sauerstoff durch die Lösung geleitet. Das Methylenchlorid wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und die Lösung mit Äthylacetat auf 200 ml verdünnt.
Nach Zusatz von 12 ml 30) igem wässerigem Hydroperoxyd wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 20 belassen, darauf auf 75 ml eingeengt und mit 125 ml Benzol verdünnt. Es wurde dann in 8 Portionen von 75 ml 2n-Natriumcarbonatlösung extrahiert ; die vereinigten Extrakte wurden mit kalter konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Verreiben des Rückstandes mit Äther/Aceton lieferte unter Kristallisation lla -Mesoxy-5, 20-dioxo-3, 5-seco-A -nor-pregnan-
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3-säuB e i s p i e l 2: Aus 17α-Acetoxy-5,20-dioxo-11α-mesoxy-A-nor-3,5-seco-pregnan-3-säure wird durch Überführung in das Natriumsalz und Pyrolyse gemäss Beispiel 1 17a-Acetoxy-desA-pregn-9-en- - 5, 20-dion erhalten.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
121 eines sterilisierten Nährmediums, das in 11 Leitungswasser 20 g Edamin (enzymatisches Lactalbumin-Hydrolysat), 3 g Maisquellwasser und 50 g technische Dextrose enthält und das auf PH 4, 3 bis 4, 5 eingestellt ist, werden mit einer Rhizopus nigricans-Mangelmutante (A. T. C. C. 6227b) beimpft und unter Belüftung und Rühren 24 h bei 280 kultiviert, wobei die Belüftungsrate einer Sauerstoffaufnahme von 6, 3 bis 7 mMol/h/l Na SO entsprach (Methode von Cooper u. a., Ind. Eng. Chem. 36,504 [1944]).
Eine 24 h-Kultur wird mit 6 g 17a-Acetoxy-progesteron in 150 ml Aceton versetzt, worauf die erhaltene Steroidsuspension weitere 24 h unter den gleichen Temperatur- und Belüftungsverhältnissen kultiviert wird. Das Mycel wird dann abgetrennt und je zweimal mit seinem Volumen an Aceton und Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden dann mit dem Substrat vereinigt und in zwei Portionen jeweils mit ihrem halben Volumen Methylenchlorid und darauf in zwei Portionen mit 1/4 ihres Volumens Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden darauf in zwei Portionen jeweils mit 1/10 ihres Volumens Zeiger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit
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3 bis 5 g Natriumsulfat je l getrocknet und dann filtriert.
Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, der Rückstand in einem Minimum von Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die erhaltenen Kristalle werden dann getrocknet und fünfmal jeweils mit 5 ml Äther pro g Substanz gewaschen. Das so erhaltene 17a-Acetoxy-lla-hydroxy-progesteron wird aus Äther umkristallisiert, und gibt durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid 17α-Acetoxy-11α-mesoxy-proge- steron.
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20-dioxo-11α-mesoxy-A-nor-3,5-seco-pregnan-3-säure.
Beispiel 3 : Durch Pyrolyse des Natriumsalzes der 21-Acetoxy-lla-mesoxy-20-äthylendioxy- -5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure gemäss Beispiel 1, wobei das Rohprodukt vor der Aufarbeitung mit Acetanhydrid/Pyridin reacetyliert wird, erhält man 21-Acetoxy-20-äthylendioxy-desA-pregn- -9-en-5-on.
Das Ausgangsmaterial kann durch mikrobiologische Hydroxylierung von 21-Acetoxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on zu 21-Acetoxy-lla-hydroxy-20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-on, Behandlung dieser Verbindung mit Methansulfonylchlorid und Ozonolyse des so erhaltenen 21-Acetoxy-11α-mesoxy- -20-äthylendioxy-pregn-4-en-3-ons erhalten werden.
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gesteron mit Methansulfonylchlorid zu 11α-Mesoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-progesteron und Ozonolyse erhalten werden.
Beispiel 5 : Durch Umwandlung von 11α-Mesoxy-17α-methyl-5,20-dioxo-3,5-seco-A-nor- - pregnan-3-säure in das Natriumsalz gefolgt von Pyrolyse gemäss Beispiel 1 wird 17a-Methyl-desA- - pregn-9-en-5, 20-dion erhalten.
Das Ausgangsmaterial kann durch Veresterung von lla-Hydroxy-17ct-methyl-progesteron mit Methansulfonylchlorid und Ozonolyse des l1a-Mesoxy-17a-methyl-progesterons erhalten werden.
Beispiel 6 : Durch Pyrolyse des Natriumsalzes von 17α,20;20,21-Bismethylendioxy-11α-mes- oxy-5-oxo-3,5-seco-A-nor-pregnan-3-säure gemäss Beispiel 1 wird 17α20;20,21-Bismethylendioxy- - desA-pregn-9-en-5-on erhalten.
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; 20, 21-Bismethylendioxy-l1a-hydroxy-- lla-mesoxy-pregn-4-en-3-ons erhalten werden.
Beispiel7 :3,7gdesNatriumsalzesvon11ss-Formyloxy-5,17-dioxo-3,5-seco-A-nor-androstan- -3-säure und 12 g Natriumphenylacetat werden bei 0, 1 Torr im Vakuum geschmolzen. Bei einer Bad-
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bei dem Anfangsdruck von 0, 1 Torr gehalten. Das destillierte Material wird an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe 3) chromatographiert. Elution mit insgesamt 200 ml Petroläther Benzol (2 : 1) gefolgt von Abdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstandes mit Petroläther gibt desA-Androst-
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9-en-5, 17-dion,(c = 0, 1021 in Dioxan).
Die 11ss-Formyloxy-5,17-dioxo-3,5-seco-A-nor-androstan-3-säure, Schmelzpunkt 220 bis 2210 ; [a] +107 (in Dioxan) kann durch Ozonolyse von 11ss-Formyloxy-androst-4-en-3,17-dion erhalten werden.
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