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Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16a-Methyl-allopregnanen
Gegenstand der Erfindung ist ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16cx-Methyl-allopregnan-17-ol-3, 20-dionen aus 16a -Methyl-allopregnan -3 8, 17a -diol- - 20-onen.
Für die Herstellung von 17 < x-Hydroxy-21-acetoxy-allopregnan-und-pregnan-3, 20-dionen aus den 3B-bzw. 3a, 17 < x-Dihydroxy-allopregnan- bzw.-pregnan-20-onen benötigt man nach den bekannten
Verfahren drei Operationsstufen, wobei das Reaktionsprodukt nach jeder Stufe durch Fällung oder Extrak- tion aus dem Reaktionsmedium isoliert werden muss. Der dadurch verursachte Aufwand an Hilfsmateria- lien (insbesondere Lösungsmittel), an Energie (z. B. zum Eindampfen der Extrakte) und an Arbeit ist beträchtlich. Man geht z. B. so vor, dass man in alkoholhaltiges Chloroform Chlorwasserstoff einleitet, dann das 1 7a -Hydroxy -20 -keton zugibt und schliesslich Brom zutropft. Falls das 21-Bromketon nicht ausfällt, muss die Chloroformlösung sorgfältig neutral gewaschen und eingedampft werden.
Das Bromketon wird anschliessend in Aceton oder inDimethylformamid mit Kalium- oder Natriumacetat während einiger Zeit erwärmt und das gebildete 21-Acetoxy-keton wird nach Zugabe von Wasser durch Extraktion mit einem Lösungsmittel wie Chloroform, Essigester, Benzol od. dgl. extrahiert. Der Rückstand der Extrakte wird schliesslich nochmals in Aceton oder Methylenchlorid gelöst, mit N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid oxydiert und das Endprodukt durch nochmalige Extraktion isoliert.
Bei der Anwendung dieses Verfahrens auf die neuen 16a-Methyl-pregnan-Verbindungen der Erfindung wurde nun gefunden, dass dieses Verfahren wesentlich einfacher und technisch vorteilhafter durchgeführt werden kann, wenn man ein 16a-Methyl-allopregnan-3ss, 17a-diol-20-on in einem mit einem niedrigen aliphatischen Säurehalogenid versetzten, alkoholhaltigen Lösungsmittel bromiert, das erhaltene 21-Bromid mit einem Alkalisalz einer niederen Fettsäure umsetzt, anschliessend ohne Isolierung des Zwischenprodukts die freie 38-Hydroxylgruppe oxydiert und gegebenenfalls eine vorhandene lla-Hydroxy- gruppe verestert.
Dieses Verfahren vermeidet die technisch komplizierte Zugabe von gasförmigem Halogenwasserstoff und verwendet an dessen Stelle ein leicht dosierbares Säurehalogenid, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid usw. Wird die Bromierung unter geeigneten Bedingungen, z. B. in Chloroform, durchgeführt, so gelingt es bei den verfahrensgemäss verwendeten 16a-Methyl-Verbindungen in allen Fällen, das schwerlösliche 21-Bromid direkt durch Filtration abzutrennen, so dass eine Extraktion nicht notwendig ist.
Das rohe Bromid wird dann in einem Lösungsmittel aufgenommen und mit einem Alkalisalz einer niederen Fettsäure, z. B. mit Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumpropionatusw. umgesetzt. Verfahrensgemäss verwendet man dazu Lösungsmittel, die bei der nachfolgenden Oxydation der Hydroxylgruppe in 3-Stellung beständig sind. Für die Umsetzung mit dem Alkalimetallsalz sind bisher vor allem Aceton, Eisessig oder Dimethylformamid verwendet werden. Diese Lösungsmittel lösen sowohl das Bromid als auch das Alkalisalz zum mindesten bis zu einem gewissen Grad. Von den genannten Lösungsmitteln kann Aceton auch im vorliegenden, vereinfachten Verfahren verwendet werden.
Für die nachfolgende Oxydation der 3 ss -Hydroxygruppe verwendet man N-Chlor-oder N-Bromcar- bonsäureamide oder-imide, z. B. Bromsuccinimid oder Bromacetamid, u. zw. gibt man diese Oxyda- tionsmittel vorteilhaft in wässeriger Lösung direkt zu der möglichst vollständig von anorganischen Salzen
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befreiten Reaktionslösung. Die Abtrennung gelingt bei Verwendung von Aceton durch Zugabe von wenig
Wasser, wodurch die Salze in eine hydratisierte, schwerlösliche Form umgewandelt werden und/oder Fil- tration, vorteilhaft nach starkem Abkühlen der Reaktionsmischung, wobei jedoch das Reaktionsprodukt nicht auskristallisieren darf. Die Oxydation im wässerigen Medium ist meist in wenigen Stunden beeni digt.
Das überschüssige Oxydationsmittel wird dann mit Sulfit zerstört und das Endprodukt wird in be- kannter Weise isoliert.
Mit den angegebenen Oxydationsmitteln gelingt es überraschenderweise auch leicht, in 16a-Methyl- - 21-acyloxy-allopregnan-3B, l1a, 17a-triol-20-onen die 3-ständige Hydroxygruppe selektiv, d. h. ohne
Veränderung der l1a-Hydroxygruppe, zu oxydieren. In den erhaltenen 11α-Hydroxy-Verbindungen lässt sich diese Gruppe leicht in bekannter Weise verestern, z. B. mit Essigsäureanhydrid oder besonders mit reaktionsfähigen Derivaten von Sulfonsäuren, wie z. B. mit Methansulfochlorid oder p-Toluolsulfonsäure- chlorid. Die erhaltenen l1a-Mesylate und l1a-Tosylate sind besonders wertvoll, da in diesen Verbin- dungen die Sulfonsäureestergruppe leicht unter Bildung einer 9, 11-Doppelbindung abgespalten werden kann.
Die Herstellung der 21-Acyloxy-ll < x-sulfonyloxy-Verbindung gelingt auch aus l1a, 21-Dihydroxy-
Verbindungen, indem zuerst die 21-Hydroxygruppe mit einer berechneten Menge Acylierungsmittel acy- liert und das Monoacylat anschliessend mit einem Sulfonsäurechlorid umgesetzt wird.
Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren können aus den entsprechend substituierten, bekannten A, 6-20-Ketonen hergestellt werden, indem man die durch Eimi rkung von Methylmagnesiumjodid
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azeton- 20-acetat alkalisch hydrolysiert.
Die neuen Verfahrensprodukte sind Verbindungen der Formel
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worin Rl und 1\ eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und R ein Bromatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet. Besonders wichtig sind die Verbindungen, welche in 3-Stellung eine freie Hydroxylgruppe und in 21-Stellung ein Bromatom oder eine veresterte, insbesondere acetylierte Hydroxylgruppe aufweisen, sowie die aus diesen durch Oxydation gewonnenen 3-Ketone. In 11-Stellung können diese Verbindungen eine Ketogruppe oder eine freie 11ss-oder 11α-Hydroxylgruppe oder eine veresterte 11α
-Hydroxylgruppe aufweisen, Unter den 11a-Estern besitzen die Sulfonsäureester wie Methansulfonat (Mesylate) oder p-Toluolsulfonate (Tosylate) als Zwischenprodukte zur Herstellung von 9-Halogenderivaten besondere Bedeutung.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der 16a-Methyl-corticosteroide, welche sich durch eine besonders starke antiinflammatorische Wirkung auszeichnen, gleichzeitig die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in geringem Masse
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-Methyl-prednisolon, 16a -Methyl-9a -fluor -prednisonlon.
Die Endprodukte des vorliegenden Verfahrens gehören der 6a- (Allo-) -Reihe an.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind aus pflanzlichen Rohstoffen, insbesondere aus Hecogenin aus Sisal-Agaven, leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wichtige Stufe in der Synthese der oben genannten wertvollen Hormone aus leicht zugänglichen und in grossen Mengen anfallenden Rohstoffen dar. Die Umwandlung der Verfahrensprodukte in diese hochwirksamen
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plexe Metallhydride, z. B. Natriumborhydrid in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Tetrahydrofuran. Während dieser Reduktion müssen vorhandene Ketogruppen in 3und 20-Stellung vorübergehend geschützt werden. Dies kann z. B. durch Ketalisierung oder durch Umwandlung in Semicarbazone geschehen.
Aus den Ketalen und Semicarbazonen lassen sich die freien Ketone durch saure Hydrolyse, gegebenenfalls unter Zusatz eines Ketons, z. B. Aceton oder Brenztraubensäure, wieder regenerieren.
Falls erforderlich kann eine 11-Hydroxygruppe unter Ausbildung einer 9, 11-Doppelbindung abgespalten werden. Man verwendet dazu dehydratisierende Mittel wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Methansulfochlorid usw. in Gegenwart basischer Sto ffe, z. B. Pyridin, Collidinu. dgl. llss-Hydroxygruppen lassen sich besonders leicht auch durch Behandlung mit Bromacetamid-oder Bromsuccinimid-Pyridin und anschliessende Schwefeldioxyd-Behandlung abspalten. llcf-Sulfonsäureestergruppen, z. B. Tosylate oder Mesylate, lassen sich auch mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einer Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid abspalten.
Die Reduktion einer 11-Keto-bzw. die Abspaltung einer 11-Hydroxygruppe kann vor oder nach Einführung der 21-Acetoxy- und/oder 3-Ketogruppierung durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls erforderliche Umwandlung der 9, 11-Doppelbindung in eine 9, 11-Epoxyd- oder in
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9a-Chlor- bzw. 9a-Fluor-ll-hydroxy- bzw. -ll-ketogruppierungPerchlorsäure, an, spaltet mit Hilfe basischer Mittel, z. B. Kaliumacetat oder Lithiumacetat, Bromwas- serstoffsäure ab und lässt auf die gebildeten 9,11ss-Epoxyde Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure einwirken.
Durch Oxydation z. B. mit Chromsäure-Pyridin-Komplex erhält man die entsprechenden 11-Ketone.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Mischung von 700 cm Chloroform und 15 cm3 Alkohol tropft man langsam 15 cm3 Acetylbromid und git nach 1 h 1, 0 g 16α-Methyl-allopregnan-3ss-17α-diol-11,20-dion zu.
Dann lässt man bei Raumtemperatur tropfenweise 60 cm3 einer 0, lmol. Lösung von Brom in Chloroform zufliessen. Nachdem die Reaktionslösung entfärbt ist, wird sie mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das auskristallisierte 16a-Methyl-21-brom- -allopregnan-3ss, 17a-diol-11, 20-dion schmilzt bei etwa 2350 unter Zersetzung.
Zu einer Lösung von 1, 2 g des obigen Bromides in 300 cm3 siedendem Aceton fügt man 5, 0 g Kaliumacetat zu und kocht die Mischung 5 h. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf zirka 100 abgekühlt, filtriert und der Salzrückstand mit wenig kaltem Aceton gewaschen.
Das Filtrat wird mit einer Lösung von 2, 5 g N-Bromacetamid in 100 cm3 Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch wird mit Wasser und 30%iger Natriumbisulfitlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit
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Aceton gereinigt. Es schmilzt bei 214 - 2160.
Beispiel 2: Zu einer Suspension von 4, 0 g 16α-Methyl-allopregnan-3ss,17α-diol-11,20-dion in 60 cm3 Chloroform, welches 1 h vorher mit 1, 5 ein3 Alkohol und 1, 5 cm3 Acetylchlorid versetzt worden ist, lässt man innerhalb 30 min langsam unter Rühren eine Lösung von 1, 768 g Brom in 20 ces Chloroform zutropfen. Das Reaktionsprodukt scheidet sich bereits während der Bromierung kristallisiert aus. Man setzt 80 cm3 Äther zu, saugt ab und wäscht den Rückstand mit Äther nach. Man erhält 4, 32 g des 21-Bromids vom Schmelzpunkt 230-240 (unter Zersetzung).
Aus dem Rückstand (1, 93 g) des mit Wasser gewaschenen und getrockneten Filtrates erhält man nach Zugabe von Äther weitere 620 mg 21-Bromid vom Schmelzpunkt 235 - 2400 (unter Zersetzung). Das erhaltene Bromid wird wie in Beispiel 1 beschrieben in Aceton mit Kaliumacetat umgesetzt und mit N-Bromacetamid oxydiert. Es ist aber auch möglich, das Bromid wie folgt in zwei Stufen umzusetzen : 3, 0 g des obigen Bromids werden in 15 cm Dimethylformamid und 1, 5 g wasserfreiem Natriumacetat 2 h unter Stickstoff bei 600 gerührt. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein.
Man erhält in zwei Fraktionen aus Aceton-Äther insgesamt 2, 6 g 16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnan- - 38, 17 < x-diol-ll, 20-dion in Kristallen, welche bei zirka 1100 opak werden und dann bei 210 -2130
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