CH518272A - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide

Info

Publication number
CH518272A
CH518272A CH1133367A CH1133367A CH518272A CH 518272 A CH518272 A CH 518272A CH 1133367 A CH1133367 A CH 1133367A CH 1133367 A CH1133367 A CH 1133367A CH 518272 A CH518272 A CH 518272A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
chloro
dione
methylenated
bismethylene
acetate
Prior art date
Application number
CH1133367A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Dr Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CH1614571A priority Critical patent/CH527176A/de
Priority to CH210270A priority patent/CH531489A/de
Publication of CH518272A publication Critical patent/CH518272A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   4-Halogen-1,2α;6,7ss-bismethylen-4-3-ketosteroide   
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2cc; 6,7ss-bismethylen -   A4 -3 - keto-    steroide der Teilformel
EMI1.1     
 worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht grösser als 81 bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die 1,2- und 6,7-Doppelbindung eines entsprechenden   4-Halogen-3t,4,6-3-ketosteroids    mit Dimethylmethylensulfoniumoxid methyleniert.



   Die Durchführbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens war deshalb höchst überraschend, weil in 4-Stellung unsubstituierte   zGt4ç6-3-Ketosteroide    (X =   H)    nur an der   Xt-Doppelbindung    zu den entsprechenden 1,2-Methylenverbindungen reagieren, und das selbst bei grossen Überschüssen der methylierenden Reagenzien (DBP 1072991, DAS 1096353, DBP   1183500.)    Es war daher auch vom Fachmann nicht vorauszusehen, dass   dla,6-3-Ketosteroide,    die am Kohlenstoffatom C-4 durch Halogen, insbesondere durch Chlor oder Brom, substituiert sind (X = Halogen), in 1,2- und 6,7-Stellung gleichzeitig methyleniert werden.   1,2ce;6,74-Bismethylen-    verbindungen sind bisher noch nicht beschrieben worden.



   Die Durchführung der Methylenierung kann nach bekannten Arbeitsmethoden erfolgen. Das als Reagenz verwendete Dimethylmelhylensulfoniumoxid kann aus einem Dimethylsulfoxidmethosalz in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder   Dimethylform-    amid, mit einer wasserfreien Base freigesetzt werden.



  Dimethylmethylensulfoniumoxid wird in der Regel ohne Isolierung bei Temperaturen von -40 bis 1000 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit dem ungesättigten Keton zur Reaktion gebracht.



   Tabelle 1
Gestagene Wirkung am Kaninchen-Uterus a) Subkutane Applikation b) Perorale Applikation Substanz Schwellenwert Schwellenwert  (mg) Relative Wirkung (mg) Relative Wirkung
I 0,01 1,0 0,01-0,03 1
II 0,03 0,3 0,1 0,2
III 0,003 3 0,003-0,01 3
Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion ermittelt. In Tabelle 2 wird jene Tagesdosis angegeben, nach deren Applikation bei   50%    der Tiere (Rattenweibchen) eine Ovulation unterbleibt.  



   Tabelle 2 a) Subkutane Applikation b) Perorale Applikation Substanz   WDso(mg)    Relative Wirkung   WD o(mg)    Relative Wirkung
I 0,5 1,0   1,o-3,0    1,0
II 0,1-0,3 2,5 3,0-10,0 0,3
III 0,03-0,1 7,7 0,1-0,3 10,0
Aus den Zusammenstellungen geht deutlich hervor, dass die neue Bismethylenverbindung III mindestens 3bis 10mal stärker wirkt als die bekannten   Gestagene    I und II.



   Beispiel I
Zu einer Lösung von 2,92 g Trimethyloxosulfoniumjodid und 690 mg Natriumhydrid   (5 < )      S   ige   Ölsuspension)    in 55 ml Dimethylsulfoxid werden unter einem Stickstoffstrom 1,77 g   4-Chlor-#1,4,6-androstatrien-17ss-ol-3-    on eingetragen. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren wird in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet.



  Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther werden 910 mg   4-Chlor- 1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-#4-androsten-      17p-ol-3-on    vom Schmelzpunkt   197-197,50    C erhalten.



   UV:   Es-,4    =   12700.   



   Beispiel 2
1,2 g   4-Chlor-"1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion    werden zu einer Lösung von 2,34 g Trimethyloxosulfoniumjodid und 470 mg Natriumhydrid (50 % ige Suspension in   Ö1)    in 40   ml    Dimethylsulfoxid gegeben und 90 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgut wird in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther/Methylenchlorid werden 510 mg    4-Chlor-1,2a;6,7ss-bismethylen-J4-pregnen-17a- ol-3,20-dion    vom Schmelzpunkt   251-2560    C erhalten.



   UV:   ±2T4    = 11   8k00.   



   Beispiel 3 a) Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird zu einer Lösung von 3,2 g 17,20;20,21-Bismethylen-   dioxy-Sl,46-pregnatrien-3,11-dion    in 50   ml    Dimethylformamid bei   -30 C    innerhahb von 10 Minuten eine Lösung von 565 mg Chlor in 10,5 ml Propionsäure unter Rühren langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch bleibt dann 2 Stunden bei   -300    C stehen und wird anschliessend in Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt nacheinander mit Natriumsulfat-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

  Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Essigester erhält man 1,3 g
4-Chlor-17,20 ;20, 21 -bis-methylendioxy    dla6-pregnatrien-3,1 l-dion    vom Schmelzpunkt   247249O C    (Zersetzung).



   b) Es werden 1,3 g 4-Chlor-17,20;20,21-bis-methy   lendioxy-dla6-pregnatrien-3 ,Il-dion    in 6 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,3 g Trimethyloxosulfoniumjodid und 290 mg Natriumhydrid (als   50% ige    ÖIsuspension) in 17 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gegeben. Es wird noch 2 Stunden unter gleichen Bedingungen gerührt. Dann gibt man die dunkel gefärbte Reaktionslösung in essigsaures Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 

  Mit Pen   tan/l l %    Aceton eluiert man 396 mg    4-Chlor-17,20    ;20,21 -bismethylendioxy    1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-#4-pregnen-3,11-dion,    welches nach Umkristallisieren aus Hexan/Aceton bei   276-2770    schmilzt.



   UV:   ±271 =    9140.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen 1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-#4-3-ketosteroide der Teilformel EMI2.1 worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht grösser als 81 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1,2- und 6,7-Doppelbindung eines entsprechenden 4-Ha logen-Xl,4,6-3-ketosteroids mit Dimethylmethylensulfoniumoxid methyleniert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von 4-Halogen-1,2a-6,7ss-bismethylen-z14-3-ketosteroiden der Formel EMI2.2 worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht grösser als 81, Y = H2 oder die Oxogruppe, Z eine der Gruppen EMI2.3 wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 4-Halogen-#1,4,6-3-ketosteroid methyleniert.
    2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, zur Herstellung von 4-Chlor-1,2&alpha;;6,7ss-bis- methylen-#4-androsten-17ss-ol-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-#1,4,6-androstatrien-17ss-ol-3- on methyleniert.
    3. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, zur Herstellung von 4-Chlor-1,2a;6,7ss-bis methylen-#4-androsten-17ss-ol-3-on-17-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-ála4X6-androstatrien- 17ss-ol-3 -on- 17-acetat methyleniert.
    4. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2&alpha;;6,7ss-bismethylen-4-pregnen- 17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-#1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat methyleniert.
    5. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2a ;6,7P-bismethylen-d4-pregnen- 17a-ol-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-dl,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion methyleniert.
    6. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 4-Brom-1,2a;6,7ss-bismethylen-d4-pregnen-17a-ol- 3,20-dion-17-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Brom-dt,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat methyleniert.
    7. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2a;6,7ss-bismethylen-#4-pregnen-17&alpha;-ol- 3,20-dion-17-capronat, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-#1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion- 17-capronat methyleniert.
    8. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1 zur Herstellung von 4-Chlor-17,20 ;20,21 -bismethylendioxy-l ,2a;6,71ss- bismethylen-d4-pregnen-3 ,Il-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-17,20 ;20,21-bismethylendioxy- #1,4,6-pregnatrien-3,11-dion methyleniert.
CH1133367A 1966-08-25 1967-08-11 Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide CH518272A (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1614571A CH527176A (de) 1966-08-25 1967-08-11 Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide
CH210270A CH531489A (de) 1967-08-11 1970-02-13 Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-1a,2a;6a,7a-dimethylen-3-keto-4-pregnenen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DESC039449 1966-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH518272A true CH518272A (de) 1972-01-31

Family

ID=7435178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1133367A CH518272A (de) 1966-08-25 1967-08-11 Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3480711A (de)
BE (1) BE703084A (de)
CH (1) CH518272A (de)
CS (1) CS150193B2 (de)
DE (1) DE1593516C3 (de)
DK (1) DK114972B (de)
ES (1) ES344167A1 (de)
FI (1) FI45170C (de)
GB (1) GB1136856A (de)
IL (1) IL28466A (de)
NL (1) NL152564B (de)
NO (1) NO124688B (de)
SE (1) SE325270B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374035A (en) * 1993-06-03 1994-12-20 Santos; Jose C. Winch with power train, manual operation option, and particular brake assembly

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1643027B2 (de) * 1967-06-09 1977-12-08 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 4,6-dichlor-delta hoch 4,6- steroide der pregnanreihe
DK123712B (da) * 1969-02-13 1972-07-24 Schering Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-chlor-1α, 2α, 6α, 7α-dimethylen-4-pregnen-17α-ol-3,20-dion eller estere deraf.
DE102007027635A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1183500B (de) * 1962-10-12 1964-12-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-Methylenketonen der Steroidreihe

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374035A (en) * 1993-06-03 1994-12-20 Santos; Jose C. Winch with power train, manual operation option, and particular brake assembly

Also Published As

Publication number Publication date
GB1136856A (en) 1968-12-18
NO124688B (de) 1972-05-23
US3480711A (en) 1969-11-25
SE325270B (de) 1970-06-29
NL152564B (nl) 1977-03-15
DE1593516A1 (de) 1970-12-03
FI45170B (de) 1971-12-31
DK114972B (da) 1969-08-25
IL28466A (en) 1971-11-29
BE703084A (de) 1968-02-26
DE1593516B2 (de) 1974-09-19
ES344167A1 (es) 1968-09-16
CS150193B2 (de) 1973-09-04
FI45170C (fi) 1972-04-10
NL6711628A (de) 1968-02-26
DE1593516C3 (de) 1975-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH518272A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide
AT233184B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ&lt;1,4&gt;-steroiden
AT270896B (de)
DE825686C (de) Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane
AT228410B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide
AT225858B (de) Verfahren zur Herstellung von 3β-Acyloxy- und 3β-Hydroxy-6-methylpregna-5, 16-dien-20-on
AT232654B (de) Verfahren zur Herstellung von 16α-Methyl-17α-hydroxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe
AT232653B (de) Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16α-Methyl-allopregnanen
AT250578B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern
AT226383B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen
AT274260B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-Δ&lt;4,6&gt;-pregnadienen
AT220764B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-Δ&lt;1,4&gt;-6-methyl- und 3-Oxo-Δ&lt;1,4,6&gt;-6-methylsteroiden
AT233179B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 3β-Hydroxy- und 3β-Acyloxy-6, 16-dimethylpregna-5, 16-dien-20-one
DE2137557C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Acyloxy Delta 4 androstenen bzw ostrenen
AT238381B (de) Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide
AT253704B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-16α-hydroxy-östrons und seines 3, 16-Diacetates
CH531498A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo-steroide
DE1243682B (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen
CH527176A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide
DE1272289B (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3, 17-dion
DE1119858B (de) Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung sauerstofffreien í¸-19-Norsteroiden
DE1227902B (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden
CH401961A (de) Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung veresterten 16a-Methyl-allopregnan-17a,21-diol-3,20-dionen
DE1468637A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3beta-Hydroxy (oder Acyloxy)-delta?-10-steroiden und dabei auftretenden Zwischenprodukten
DE1081456B (de) Verfahren zur Herstellung von 3ª‰-Hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased