AT233179B - Verfahren zur Herstellung des neuen 3β-Hydroxy- und 3β-Acyloxy-6, 16-dimethylpregna-5, 16-dien-20-one - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung der neuen   3ss-Hydroxy-und   3ss-Acyloxy-6,   16-dimethylpregna-5,   16-dien-20-one 
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 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, herzustellen. Die vorstehend genannten Verbindungen sind von besonderem Wert und bequeme Ausgangsstoffe für die Herstellung des starken gestagenen Mittels   17c < -Acetoxy-6 < x,   16-dimethylprogesteron.

   Die Umwandlung in dieses gestagene Mittel kann durch Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in das   3-Oxo-   derivat,   6&alpha;16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,   20-dion der Formel II 
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 Bildung des 16a, 17a-Epoxyds, Umsetzung des 16a, 17a-Epoxyds mit Halogenhydrin unter Bildung eines   17&alpha;-Hydroxy-16ss-halogen-16&alpha;-methyl-Zwischenproduktes,   reduktive Abspaltung des Halogenatoms 

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 und Acetylierung der tertiären Hydroxylgruppe am C-Atom 17 bewirkt werden. 



   Gemäss der Erfindung erfolgt die Herstellung der 3ss-Hydroxy- und 3ss-Acyloxy-6,   16-dimethylpregna-     - 5, 16-dien-20-one dadurch,   dass man das entsprechende 3ss-Acyloxy- oder 3ss-Hydroxy-6-methylpregna-   -5, 16-dien-20-on   der allgemeinen Formel   III :   
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 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Diazomethan unter Bildung des entsprechenden   16a,     17&alpha;-Methylendiazo-Zwischenproduktes 3ss-Hydroxy- und 3ss-Acyloxy-6-methyl-16,   17-   (2', 3'-di-     azacyclopent-2'-eno)-pregn-5-en-20-on   der allgemeinen Formel IV : 
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 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das   16a, 17 < x-Methylendiazo-Zwischenprodukt   thermisch zersetzt. 



   Die Zugabe von Diazomethan zum Ausgangsmaterial der Formel III erfolgt vorzugsweise in einem unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, wobei die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 16-40 h stehengelassen wird ; das 16ct,   17a-Methylendiazoderivat kann   unter Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes isoliert werden. 



   Die Zersetzung des 16a,   17ct-Methylendiazoderivats   der allgemeinen Formel IV unter Bildung des   6, 16-Dimethylpregnanderivates   der   allgemeinen Formel T   kann in einfacher Weise durch   3-bis 5-stündi-   ges Erhitzen des 16ct,   17a. -Methylendia oderivats   unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungmittel durchgeführt werden, dessen Siedepunkt etwa dem Schmelzpunkt des   16a,     17a. -Methylendiazo-   derivats entspricht, z. B. in Dibutyläther. p-Cymol und Äthylenglykol sind weitere für die Durchführung dieser thermischen Zersetzung geeignete Lösungsmittel. 



   Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Acylrest bedeutet, in eine solche der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, kann leicht durch alkalische Hydrolyse bewirkt werden, z. B. durch Erhitzen des Acylderivats mit Alkalicarbonat oder   Alkalihydroxyd   in einem wässerig-organischen Lösungsmittelgemisch, wie wässerigem Aceton oder wässerigem tertiärem ButanoL
Beispiel1 :3ss-Acetoxy-6-methyl-16,17-(2',3'-diazacyclopent-2'-eno)-pregn-5-en-20-on,
20 g 3ss-Acetoxy-6-methylpregna-5, 16-dien-20-on werden mit einer Lösung von Diazomethan behandelt, die aus 125 g N-Methyl-N-nitroso-toluol-p-sulfonamid in 750 ml Diäthyläther hergestellt worden ist. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur über Nacht (16 h) stehengelassen.

   Durch Zugabe von verdünnter Essigsäure wird das überschüssige Diazomethan zerstört und die ätherische Schicht mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung sowie erneut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 3ss-Acetoxy-6-methyl-16, 17-(2',3'-diazacyclopent-2'-eno)-pregn-5-en-20-on in Form von Platten mit dem 
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 (Zers.), [cd20g des vorstehend genannten 16a,   17a. -Methylendiazoderivatswerden in200ml   Dibutyläther gelöst, worauf die Lösung 3 h unter Rückfluss erhitzt wird.

   Der Dibutyläther wird unter vermindertem Druck ab- 

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5.2g des vorstehend genannten 3ss-Acetoxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-ons werden durch einstündiges Erhitzen mit 2 g Kaliumhydroxyd in 80 ml Methanol und 20 ml Wasser unter   Rückfluss   hydrolysiert. Die Mischung wird in Wasser gegossen, die Fällung abfiltriert, nach Waschen mit Wasser getrocknet 
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  253   mg,     # =   8806, erhalten wird. 



   Beispiel 2 : 20g   3ss-Hydroxy-6-methylpregna-5, 16-dien-20-on   werden miteiner ätherischen Lösung von Diazomethan nach Beispiel 1 behandelt. Das erhaltene rohe 16a,   17&alpha;-Methylendiazoderivat   wird in 200ml Dibutyläther gelöst, worauf die Lösung 3 h unter Rückfluss erhitzt wird. Nach Abtrennen des Dibutyläthers wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei   3ss-Hydroxy-6,   16-dimethylpregna-   - 5, 16-dien-20-on   vom Schmelzpunkt 148-149 C erhalten wird. Dieses Produkt ist mit einer Probe eines in der vorstehend angegebenen Weise erhaltenen Produktes identisch. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung der neuen 3ss-Hydroxy- und 3ss-Acyloxy-6,16-dimethylpregna- - 5, 16-dien-20-one, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende   3ss-Acyloxy-oder 3ss-Hydroxy-   - 6-methylpregna-5, 16-dien-20-on mit Diazomethan zum entsprechenden   16a,     17a-Methylendiazoderi-   vat umsetzt und das   16a,     17a-Methylendiazoderivat   thermisch zersetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Diazomethan in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, zu dem Steroidausgangsmaterial gibt und die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 16-40 h stehen lässt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man das 16α17α-Methylendiazoderi- vat durch 3-bis 5-stündiges Erhitzen unter Rückfluss in einem unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der etwa dem Schmelzpunkt des 16a, 17a-Methylendiazo- derivats entspricht, z. B. in Dibutyläther, zersetzt.