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Im Stammpatent Nr. 160572 ist ein Verfahren zur Darstellung ungesättigter Oxyketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe oder deren Derivaten geschützt, das darin besteht, dass man zwecks Darstellung ungesättigter Oxyketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe oder deren Derivaten auf Sterine, die mindestens eine doppelte Bindung im Cyclopentanopolyhydrophenanthrenring enthalten, insbesondere Cholesterin, ausgenommen Stigmasterin, deren Hydroxylgruppen z.
B. durch Veresterung, Verätherung oder durch Austausch gegen Halogen in durch Hydrolyse in Hydroxylgruppen umwandelbare Gruppen der Einwirkung der Oxydationsmittel entzogen sind, Oxydationsmittel, die einfache Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen zu spalten vermögen, zur Einwirkung bringt, wobei während der Oxydation die Ringdoppelbindungen durch Addition von Halogen, insbesondere Brom, oder Halogenwasserstoff vorübergehend geschützt werden, sodann aus den neutralen Anteilen, welche .
in üblicher Weise aus den erhaltenen Oxydationsgemischen abgetrennt wurden, die Carbonylverbindungen, insbesondere die der C-und C-Reihe abscheidet und nach allfälliger Trennung des Gemisches der erhaltenen ungesättigten Ketonverbindungen gegebenenfalls die an Stelle der Hydroxylgruppen befindlichen Gruppen oder Elemente in Hydroxylgruppen umwandelt.
Als Oxydationsmittel werden vorzugsweise Verbindungen des 6wertigen Chroms, z. B. Chromtrioxyd, verwendet. Die Oxydation erfolgt zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln und vorzugsweise unterhalb 700. Die Abscheidung der Carbonylverbindungen erfolgt mittels fraktionierter Kristallisation oder Destillation oder mittels Ketonreagenzien. Die Sterine können auch unmittelbar, d. h. ohne vorübergehenden Schutz der im Cyelopentanopolyhydrophenanthrenring vorhandenen Doppelbindungen bzw. der Hydroxylgruppen der Oxydation unterworfen werden.
Es wurde nun gefunden, dass man dieses Verfahren mit besonders gutem Erfolge auf das Stigmasterin anwenden kann. Die Oxydation selbst wird in der gleichen Weise durchgeführt wie beim Verfahren des Stammpatentes, jedoch ohne Schutz der Ringdoppelbindung. Um die Hydroxylgruppe intermediär vor der Einwirkung des Oxydationsmittels zu schützen, führt man sie durch Veresterung, Verätherung, Halogenierung od. dgl. in eine Gruppe über, die sich durch Hydrolyse wieder in die Hydroxylgruppe zurückverwandeln lässt. So kann man den Wasserstoff der Hydroxylgruppe z. B. durch einen Acylrest, wie Acetyl-, Benzoyl-, Succinyl-, Phtalyl-od. dgl., bzw. durch einen Alkyl-oder Arylrest, wie Methyl-, Äthyl-od. dgl., ersetzen.
Die Rückverwandlung der Ester-oder Äthergruppe in die Hydroxylgruppe wird nach an sich bekannten Methoden durch Verseifung oder Hydrolyse vorgenommen.
Ist die Hydroxylgruppe durch Halogen ersetzt, so kann man zwecks Wiederherstellung der Hydroxylgruppe Kaliumacetat in alkoholischer oder essigsaurer Lösung auf die Halogenverbindung im Bombenrohr bei etwa 180-2000 einwirken lassen und anschliessend das mit Äther aus dem Umsetzungsprodukt abgetrennte Acetat in üblicher Weise verseifen. An Stelle von Kaliumacetat kann man auch Silber- acetat sowie die Salze anderer organischer Säuren verwenden, wie z. B. Kaliumbenzoat u. dgl.
Die Zerlegung des Oxydationsgemisches in neutrale und saure Anteile und die Trennung der
Verbindungen der Cw und C2cReihe erfolgt in der im Stammpatent angegebenen Weise.
Ein besonders vorteilhaftes Trennungsverfahren besteht darin, dass man die Oxyketone der C19- und C21- Reihe bzw. deren Ester aus dem neutralen Oxydationsgemisch zunächst mit Hilfe von
Ketonreagenzien abscheidet, die erhaltenen Umsetzungsprodukte durch Hydrolyse spaltet, darauf die freien Oxyketone verestert, beispielsweise mit Benzoylchlorid, und anschliessend die gebildeten Ester
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durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt. Bei der nachfolgenden Verseifung erhält man dann sowohl das Dehydroandrosteron wie auch das Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) in reiner Form.
Beispiel : Eine Lösung von 100 g Stigmasterinacetat in 6000 cm3 Eisessig wird bei Zimmertemperatur im Verlaufe von acht Stunden aus zwei Tropftrichtern mit folgenden beiden Lösungen gleichzeitig versetzt :
1. 200 g Chromsäureanhydrid in 256 cm3 Wasser,
2.168 cm3 konzentrierte Schwefelsäure in 600 cm3 Eisessig.
Wenige Stunden nach beendetem Zulauf sieht die Lösung völlig grün aus und es haben sich grössere Mengen Chromkomplexsalze ausgeschieden. Man giesst die überstehende Lösung ab, wäscht den Rückstand mehrmals mit Eisessig und engt die Lösungen unter vermindertem Druck auf etwa 1000 cm3 ein, versetzt mit Wasser und schüttelt gründlich mit Benzol aus. Der Benzolextrakt wird sodann durch mehrmaliges Schütteln mit verdünnter Natronlauge von den sauren Reaktionsprodukten befreit, hierauf mit Nartiumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und un. er vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Es verbleiben zirka 20 g braunes Neutralöl, welches nur noch wenig Stigmasterinacetat enthält und ohne dessen Abtrennung weiter verarbeitet werden kann.
Man erwärmt mit 20 cm3 Äthylalkohol und versetzt mit einer heissen Lösung von 12 g Semicarbacidacetat in 50 cm3 Alkohol, hält das Gemisch für eine Stunde unter Rückfluss am Sieden und lässt dann langsam abkühlen.
Nach einigen Stunden werden die entstandenen Kristalle abgesaugt. Man erhält 4,3 g Semi- carbazon, dessen Schmelzpunkt nach vorherigem Sintern bei 2560 liegt. Durch Umkristallisieren aus einem Chloroform-Alkoholgemisch lässt er sich leicht auf 273-2750 bringen. Durch zweistündiges Kochen mit 200 cm3 einer alkoholisch-wässerigen Schwefelsäure (75 Vol. % Alkohol, 15 Vol. % Wasser und 10 Vol. % konzentrierte Schwefelsäure) wird das Dehydroandrosteron vom F = 148-150 erhalten ; Ausbeute 68%.
Aus der ursprünglichen Mutterlauge des Semicarbazons kristallisieren nach Stehen bei Zimmertemperatur weitere stickstoffhaltige Produkte, die nach Spaltung mit alkoholischer verdünnter Schwefelsäure und nach Oxydation im physiologischen Test einen Gehalt an Pregnen- (4)-dion- (3. 20), dem
Hormon des Corpus luteums, aufweisen.