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Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern des Androstan-3-cis-17-trans-diols
Die Feststellung, daß gewisse Ester des Testosterons eine bedeutend höhere physiologische
Wirksamkeit als das Testosteron selbst zeigen, hat die Erfinder vorliegenden Patents
veranlaßt, die in i7-Stellung gebildeten Monoester einer anderen physiologisch sehr
wirksamen Substanz, des Androstancis-i7-trans-diols der Formel
herzustellen, d. h. lfonoester, deren Acylgruppen sich in derselben Stellung befinden
wie die des Testosterons. Nach der Methode von R u z i c k a (Helvetica Chimica
Acta, 1936, Bd. i9, S. 99) sind diese Ester durch partielle Veresterung der Diole
nur in schlechter Ausbeute zugänglich, während die partielle Verseifung der Diester,
besonders bei leicht verseifbaren Estern, in der Hauptsache zu Monoestern führt,
deren Acylgruppe sich in 3-Stellung befindet.
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Es wurde nun gefunden, daß man auf die vorteilhafteste Art und unabhängig
von der schwereren oder leichteren Verseifbarkeit der Estergruppen die wegen ihrer
physiologischen Eigenschaften sehr wertvollen i7-Monoester des Androstan-3-cis-i7-trans-diols
erhält, wenn man als Ausgangsmaterial den 3-Monotriphenylmethyläther des trans-Androstendiols
vom Schmelzpunkt 226bis228°' (unkorr.),
der durch grolle Kristallisationsneigung
und außerordentliche Schwerlöslichkeit in den niederen Alkoholen selbst in der Siedehitze
ausgezeichnet ist, benutzt.
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Die Umwandlung dieses Äthers, dessen Herstellung in der Patentschrift
862-447 beschrieben wurde, zu 17-Monoestern des Androstan-3-cis-17-trans-diols verläuft
über die im folgenden angegebenen Stufen; wobei man als Zwischenprodukte die gleichfalls
physiologisch sehr interessanten 17-Ester des Dihydrotestosterons erhält: i. Acylierung
durch Einwirkung von Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart tertiärer
Basen oder durch direkte Einwirkung von Ketenen in hydroxylfreien neutralen Lösungsmitteln;
2. katalytische Hydrierung der Doppelbindung, die zu den 17-Estern des Trityl-3-androstandiols-3,
17 führt; ' 3. Hydrolyse der Triphenylmethyläther durch Einwirkung sehr verdünnter
Mineralsäuren; q.. Behandlung des molekularen .Gemisches aus Triphenylcarbinol und
dem Monoester des Androstandiols mit den üblichen Oxydationsmitteln, um die sekundäre
Alkoholgruppe in eine Ketogruppe überzuführen, und Trennung des Dihydrotestosteronesters
von Triphenylcarbinol durch Verwendung wasserlösliche Ketoverbindungen liefernder
Ketoreagenzien, wie sie in der Patentschrift 622 5o8 beschrieben sind, also z. B..
des Hydrazido-carboxymethyl-trimethylammoniumchlorids (Trimethylacethydrazid-ammoniumchlorid)
; 5. Reduktion der Ketogruppe des Dihydrotesto>-steronesters mit. Platinscliwärz
in saurem Medium und Abtrennung der 17-Monoester des Androstan-3-cis-trans-diols
durch Kristallisation; wobei man gegebenenfalls. durch Digitoninfällung die gleichzeitig
gebildete kleine Menge des entsprechenden 3-trans-Derivats entfernt.
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Nach Helvetica Chimica Acta, Bd. i9, S. 10-i, soll das 17-Monoacetat
des Androstan-3-cis-17-trans-diols wohl auch durch partielle Veresterung in recht
guter Ausbeute erhalten werden. Die Nachprüfung hat jedoch ergeben, daß die auf
diese Weise erzielte Ausbeute an 17-Monoacetat eine viel geringere ist als die nach
dem vorliegendenVerfahren, bei dem überhaupt kein die Aufarbeitung erschwerendes
und die Ausbeute verminderndes 3-Acylderivat entstehen kann, das darüber hinaus
auch noch den Vorteil bietet, daß man von dem viel wohlfeiler und leichter als Androsteron
zugänglichen Androstenon (oder Dehydroandrosteron) ausgehen kann' Beispiel i Zu
i io g des Monotrityläthers des Androstendiols werden 6o ccm Pyridin und 5o ccm
Essigsäureanhydrid gegeben. Man erwärmt dann im kochenden Wasserbad bis zur vollkommenen
Lösung und dann noch weiterhin q.5-Minuten bei gleicher Temperatur. Man fällt durch
Eingießen des Gemisches in einen großen. Überschuß ioo/oiger Sodalösung, zieht mit
Äther aus und wäscht die ätherische Lösung mehrmals, zuerst mit Sodalösung und anschließend
mit Wasser. Die Lösung hinterläßt nach dem Abdampfen des Äthers einen harzigen Rückstand,
der in Zoo ccm kochendem Alkohol gelöst wird und aus diesem beim Abkühlen sofort
auskristallisiert. Schmelzpunkt 16o bis i62'°'. Ausbeute i io g.
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ioo g des acetylierten Trityläthers werden, erforderlichenfalls nach
einer Reinigung durch Umkristallisieren in Aceton oder Essigester, in 1 1 vollkommen
neutralem 'Essigester gelöst und bei 3o bis 40" in Gegenwart von io g aktivem Platinschwarz
bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert, die durch Nichtentfärben
einer Chloroformlösung von Brom kontrolliert wird. Nach Abfiltrieren von Platinschwarz
wird die Lösung zur Trockne verdampft, wobei der gut kristallisierende 3-Trityläther
des 17-Acetylandrostandiols in quantitativer Ausbeute erhalten wird, der bei 17o'°'
(unkorr.) schmilzt.
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Man löst diesen Trityläther in der Wärme in Aceton, das io Volumprozent
n-Schwefelsäure enthält, und kocht 30 Minuten am Rückflußkühler. Nach Eingießen
in Wasser, Ausziehen mit Äther und dessen Verdampfen erhält man ein molekulares
Gemisch von Triphenylcarbinol und 17-Acetyltrans-androstandiol.
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Zu einer Lösung dieses Gemisches in 31 Essigsäure gibt man allmählich
eine verdünnte Lösung von Chromsäureanhydrid, die das il/2fache der berechneten
Menge an wirksamem Sauerstoff enthält, worauf man das Reaktionsgemisch 12 bis 15
Stunden bei gewöhnlicher Temperatur sich selbst überläßt. Der Überschuß an Chromsäureanhydrid
wird dann durch Zugabe von; Weinsäure zerstört, worauf man die essigsaure Lösung
im Vakuum eindampft. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die ätherische
Lösung zunächst mit Wasser, dann mit verdünnter Schwefelsäure und anschließend nochmals
mit reinem Wasser, worauf schließlich zur Trockne verdampft wird.
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Der Rückstand wird in einer möglichst konzentrierten alkoholischem
Lösung von Hydrazidocarboxymethyl-trimethylammoniumchlorid mit der 2- bis 3fachen
berechneten Menge und io Volumprozent Essigsäure gelöst. Nach einstündigem Kochen
unter Rückfluß gießt man in ein Gemisch von Wasser und Eis, das genug Natriumhydroxyd
enthält, um 192o der anwesenden Essigsäure zu neutralisieren, worauf das Triphenylcarbinol
und einige Beimengungen durch zweimaliges Ausziehen mit Äther entfernt werden.
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Das in der wäßrigen Phase verbliebene Hydrazon wird durch Ansäuern
mit Schwefelsäure gespalten. Wenn in der wäßrigen Phase ungefähr 5o g Schwefelsäure
je Liter anwesend sind, ist die Hydrolyse nach etwa 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur
beendet. Nach einmaligem Ausziehen mit Äther wird das Keton beim Eindampfen kristallin
erhalten; nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan fällt es mit einem Schmelzpunkt
von 156° (unkorr.) rein an. Ausbeute 4.1 g.
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2o g dieses Ketoacetats werden in 5oo ccm.Buthyläther gelöst, dem
25 ccm, konzentrierte Salzsäure
zugefügt sind. Man reduziert dann
bei d.o° in Gegenwart von io g sehr wirksamem Platinschwarz, das entweder nach Vavon
dargestellt oder durch Reduktion von Platinoxyd erhalten wurde. Nach 30 bis
5o Minuten ist die Reduktion des Ketons vollendet und nach zweimaliger Umkristallisation
das 17-Acetat des Androstan-3-cis-i7-trans-diols praktisch rein. Schmelzpunkt 188
bis igo' (unkorr.). Ausbeute i-1 g = .1.6°/o der Theorie.
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Das in den Mutterlaugen verbliebene Gemisch der cis- und trans-Isomeren
kann wie beschrieben wieder oxydiert und hydriert werden. Beispiel 2-532g 3-Tritylandrostendiol
werden in üblicher Weise durch Einwirkung von 161 g Benzoylchlorid in Gegenwart
von 300 ccm wasserfreiem Pyridin benzoyliert. Das Reaktionsgemisch wird in
Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser, 1/zn-Natronlauge,Wasser,
ioo/oigerNatriumbisulfatlösung und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen und Verdunsten. der Lösungsmittel bleibt ein. fester Rückstand zurück,
der zur Reinigung mit Alkohol verrieben wird und nach Absaugen des Lösungsmittels
bei 14o° schmilzt und das 17-Benzoyl-3-trityl-androstendiol darstellt. Ausbeute
547 g. Man hydriert, wie im ersten Beispiel beschrieben, und erhält nach Hydrolyse
mit schwefelsaurem Aceton, Oxydieren der freien 3-Hydroxylgruppe mit Chromsäure
und Aufarbeiten mit Hy drazidocarboxymethyl-trimethylammoniumchlorid das Benzoat
des Androstan-3-0n-17-trans-ols. Ausbeute 2.1.1 g. Man. hydriert gemäß Beispiel
i in saurem Medium und erhält schließlich 169 g 17-Benzoat des 3-cis-i7-trans Androstandiols,
das nach Umkristallisieren bei ig$" (unkorr.) schmilzt.