DE763488C - Verfahren zur Umwandlung von gesaettigten und ungesaettigten 3-Oxy-17-Ketonen der Cyclopentanophenanthrenreihe in die Isomeren 17-Oxy-3-Ketone - Google Patents

Description

Durch an anderer Stelle bereits gemachte Vorschläge sind die Oxyketone der Cyclopentanophenanthrenreihe vom Typus des Androsterons bzw. des Dehydroandrosterons, in denen sich die Oxygruppe am Kohlenstoffatom 3 und die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom ιγ befinden, leicht zugänglich geworden.

L a q u e u r isolierte vor kurzem aus tierischen Hoden ein männliches Sexualhormon,

dessen Wirkungen die der beiden genannten Stoffe Androsteron und Dehydroandrosteron ganz erheblich übertrifft. Durch Arbeiten von B u ten an dt ist bereits ein Weg gewiesen worden, auf dem man das Dehydroandrosteron in das von Laqueur gefundene und als Testosteron bezeichnete Hormon überführen kann. Butenandt stellte dabei fest, daß dieses Hormon dem Dehydroandrosteron isomer ist und sich von ihm nur dadurch

') Von der Patentsucherin ist als der Erfinder angegeben worden:

Dr. Lothar Strassberger, Berlin

unterscheidet, daß die Hydroxyl- und die Carbonylgruppe gegenseitig vertauscht sind, so daß sich die erstere am Kohlenstoffatom 17, die letztere dagegen am Kohlenstoffatom 3 befindet, und Butenandt führt diese Umwandlung des Dehydroandrosterons in das Testosteron in der Weise aus, daß er das Dehydroandrosteron zunächst zum Androstendiol reduziert, dieses in das Diacetat überführt, daraus durch partielle Verseifung den 17-Monoester herstellt und diesen schließlich oxydiert und verseift.

Bei diesem Verfahren von Butenandt werden die Hydroxylgruppen an den Kohlen-Stoffatomen 3 und 17 durch denselben Säurerest verestert. Die. partielle Verseifung des so erhaltenen Diesters führt nun nicht zu einem einheitlichen Verseifungsprodukt, da der Unterschied der Verseifungsgeschwindigkeit der beiden gleichartigen Estergruppen nicht ausgeprägt genug ist, um eine quantitative halbseitige Verseifung zu ermöglichen. Die Ausbeuten an reinem Monoester bleiben daher auch erheblich hinter den theoretisch mögliehen zurück.

Das vorliegende Verfahren zur Umwand-

lung solcher

gesättigten

und ungesättigten

Oxyketone der Cyclopentanophenanthrenreihe, in denen sich eine Oxygruppe am Kohlenstoffatom 3 und eine Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 17 befinden, in die entsprechenden Isomeren mit einer Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 und einer Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 3 liefert demgegenüber eine wesentlich günstigere Ausbeute, und das Prinzip dieses neuen Verfahrens besteht darin, dall die partielle Verseifung nicht an einem an beiden Hydroxylgruppen gleichartig veresterten Diol durchgeführt wird, sondern mit einem solchen Diol, dessen Hydroxylgruppen zwei verschiedenartige Acylreste tragen.

Zur Herstellung solcher ungleichartig veresterten Diole verfährt man zweckmäßig folgendermaßen: Zunächst wird das Oxyketon der Cyclopsntanophenanthrenreihe mit einer Hydroxylgruppe in 3-Stellung und einer Carbonylgruppe in 17-Stellung in den Ester einer solchen Säure übergeführt, die durch leichte Verseifbarkeit ihrer Ester gekennzeichnet ist. Hierfür eignen sich vor allem aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren mit unverzweigter Kohlenstoffkette, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure u. dgl. Der damit erhaltene 3-Ester des Oxyketons wird hierauf durch Reduktion der Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 17 zur sekundären Alkoholgruppe, zweckmäßig mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, in den 3-Monoester des entsprechenden Dialkohols umgewandelt. Die hierbei am Kohlenstoffatom 17 entstandene Hydroxyl- ! gruppe wird nun in den Ester einer solchen Säure übergeführt, die sich durch besonders geringe Verseifungsgeschwindigkeit ihrer Ester auszeichnet. Derartige Säuren sind vor allem aliphatische Säuren mit verzweigter Kohlenstoffkette, wie Isobuttersäure, Isovaleriansäure u. dgl., und aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, substituierte Benzoesäuren, Naphthoesäuren u. dgl.

Bei der Verwendung solcher Diester mit ungleichartigen Acylgruppen läßt sich die Abspaltung des leichter verseifbaren Säurerestes ' am Kohlenstoffatom 3 mit praktisch quanti-' tativer Ausbeute durchführen.

Den durch partielle Verseifung erhaltenen 17-Monoester oxydiert man dann, zweckmäßig unter Schutz etwa vorhandener Doppelbindungen durch intermediäre Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff, zum entsprechenden 17-Ketonester, den man ge- _: gebenenfalls verseift. Man gewinnt so z. B. ι aus dem verhältnismäßig wenig wirksamen j Dehydroandrosteron,Androstenol-(3)-on-( 17), das isomere, hoch wirksame Testosteron, Androstenol-(i7)-on-(3), oder dessen Deri- ; vate.

Die Reaktion soll an Hand des folgenden Formelbildes beispielsweise erläutert werden:

CH,

H.

HO-

Veresterung

CH₃

H
RO

X ist entweder Wasserstoff oder eine Methylgruppe. Zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 kann sich eine Doppelbindung befinden. R ist der Rest einer Säure, deren Ester eine hohe Verseifungsgeschwindigkeit aufweisen.

Hydrierung

RO

OH

Veresterung

CH,

-OR'

H RO

3o R' ist der Rest einer Säure, deren Ester eine geringe Verseifungsgeschwihdigkeit aufweisen.

Partielle Verseifung H

Oxydation

OR' Verseifung

CH,

OH

0=4, ..

Beispiel 1

3 g Raney-Katalysator werden in 70 ecm Äthanol bei Zimmertemperatur in der Schüttelbirne mit Wasserstoff vorreduziert. Dazu gibt man 7 g Androstenol-(3)-on-(i7)-acetat, erhalten durch Acylierung von Dehydroandrosteron mit Essigsäureanhydrid, und schüttelt mit Wasserstoff, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen ist, wobei die Reduktion zum Stillstand kommt. Man saugt vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Es hinterbleibt das Androstendiolmonoacetat-(3) vom Fp. 144 bis 145⁰ (aus Äther) in einer Menge von 7 g.

7 g Androstendiol-monoacetat-(3) werden in 110 ecm "Pyridin gelöst und unter Schütteln und Kühlen mit einer Lösung von 7 g Benzoylchlorid in 35 ecm Benzol versetzt. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur gießt man auf Eis, äthert wiederholt aus und befreit die ätherische Lösung von Pyridin und Benzoesäure, indem man nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und Sodalösung ausschüttelt. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers erhält man das Androstendiol-acetat-(3) -benzoat- (17) vom Fp. 174 bis 175⁰¹ (aus Methanol) in einer Menge von 8 g.

4,36 g Androstendiol-acetat-(3)-benzoat-(17) werden in einer Mischung.von 800 ecm Methanol und 450 ecm Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxyd in 30 ecm Äthanol versetzt. Unter öfterem Schütteln läßt man 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen, gießt in 41 Wasser und schüttelt wiederholt mit Äther aus. Die ätherische Lösung wird getrocknet, der Äther verdampft, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das Androstendiol-monobenzoat-(i7) schmilzt bei 214 bis 215°. Die Ausbeute beträgt 3,6 g.

3 g Androstendiol-monobenzoat-(i7) werden in 450 ecm Eisessig gelöst und nacheinander mit einer Lösung von 1,22 g Brom in 25 ecm Eisessig und einer solchen von 0,75 g Chromtrioxyd in 30 cem Eisessig unter Rühren und Kühlen versetzt. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur gibt man

30 g Zinkstaub hinzu, rührt 2 bis 3 Stunden bei 15 bis 20° und anschließend 10 bis 15 Minuten bei etwa ioo°. Man saugt vom überschüssigen Zinkstaub ab, gießt in Wasser und äthert wiederholt aus. Die ätherische Lösung wird mittels Sodalösung entsäuert, getrocknet, der Äther verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene AndrostenoI-(i7)-on-(3)-benzoat wird durch Kochen mit n-methylalkoholischer Kalilauge verseift, die Verseifungsflüssigkeit mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Aceton gefiederte Nadeln vom Schmelzpunkt 151° bildet. Die Ausbeute beträgt 1,4 g. Optische Drehung [a] Jf⁰ = + 104°· (in Alkohol). Maximum der Absorption bei 238 ταμ. Das Produkt entspricht dem aus Stierhoden gewonnenen Testosteron der Formel C₁₉H₂₈O, und bildet ein bei 215⁰ schmelzendes Oxim.

In ähnlicher Weise kann man auch das Androsteron oder seine Stereoisomeren, d. h.

die Androstenol-(3)-one-(i7) oder die aus Follikelhormon erhältlichen Hexahydrohormone der Formel C₁₈H₂₈O₂, in die entsprechenden Androstanol-(i7)-one-(3) bzw. Hexahydrooestranol-(i7)-one umwandeln.

Beis piel 2

22g Androstenol-3-on-i/-acetat werden, wie j in Beispiel 1 beschrieben, zu Androstendiol- ! monoacetat-3 vom F. 144 bis 145 ° hydriert. j 20 g des so hergestellten Androstendiol- ; monoacetat-3 werden hierauf in 80 g Pyridin I gelöst und mit 30 g Propionsäureanhydrid versetzt. Nach I5stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in ; Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kri- ; stalle werden abfiltriert und mit Wasser ge- I waschen. Nach dem Umkristallisieren aus i Methanol erhält man 17,2 g Androstendiolacetat"3-propionat-i7 vom F. 138° und einem optischen Drehwert [a]f° = —58,6° (in Alkohol).

17,2 g Androstendiol-acetat-3-propionat-i7 werden hiernach in 6300 ecm Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g Kaliumhydroxyd (0,8 Mol) während 15 Stunden bei Zimmer- j temperatur verseift. Anschließend wird das ; Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und ; das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Durch Umkristalli- ^: sation aus wäßrigem Aceton lassen sich 12,9 g j reines AndrostendioI-monopropionat-17 vom F. 141,5° erhalten; [a]jf = — 6i,8° (in Alkohol).

12,9 g Androstendiol-monopropionat-17 werden in 1800 ecm Eisessig gelöst und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,97 g Brom in 100 ecm Eisessig versetzt. Nach Beendigung der Bromierung werden 3,36 g Chromsäure, in 150 ecm 8o°/oigem Eisessig gelöst, hinzugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend mit 150 g Zinkstaub während 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 15 Minuten langem Erhitzen auf ioo° entbromiert. ^! Hiernach wird die Reaktionslösung von über- : schüssigem Zinkstaub abfiltriert und in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung vom Eisj essig befreit, getrocknet und verdampft. Der Rückstand liefert bei der Umkristallisation aus Hexan 9,68 g Androsten-on-3-ol-i7-propionat-17 vom F. I2i°, das sogenannte Testosteron -propionat; [s]f = + 86,8° (in Alkohol).

Zur Veresterung bedient man sich der bekannten Methoden, indem man die Oxyketone bzw. mono-acyliertenDialkohole mit den entsprechenden Säuren, Säureanhydriden oder Säurehalogeniden in Gegenwart oder Abwesenheit von Katalysatoren umsetzt. Alan kann auch von dem entsprechenden Chlorketon ausgehen und dieses mit geeigneten Salzen der Säuren in Reaktion bringen. Ebenso wird die Verseifung nach den üblichen Methoden durchgeführt.

Die Hydrierung der 3-Ester der Oxyketone erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren; doch haben sich auch sogenannte Legierungs-Skelett-Katalysatoren, wie der bekannte Raney-Katalysator, als brauchbar erwiesen. Ebenso kann man mit Hilfe von naszierendem Wasserstoff die Reduktion durchführen. Doch muß man bei allen Verfahren darauf achten, daß solche Bedingungen gewählt werden, bei denen eine Hydrierung der etwa vorhandenen Doppelbindung im Ringsystem des Moleküls oder eine Verseifung der Estergruppen nicht eintreten kann. Der intermediäre Schutz etwa vorhandener Doppelbindungen während der Oxydation kann nicht nur, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Anlagerung von Brom erfolgen, sondern es können auch andere Halogene oder Halogenwasserstoff angelagert werden. Für die Wiederherstellung der Doppelbindung im Molekül kann man sich auch anderer Methoden bedienen, wie der Behandlung der Dihalogenverbindung mit Natriumjodid in Aceton nach Finkelstein, vorsichtiger Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren u. dgl. Halogenwasserstoff kann auch abgespalten werden durch Behandlung mit Aminen, wie Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin u. dgl. Im übrigen ist es nicht in jedem Fall erforderlich,

eine im Steroidgerüst vorhandene Doppelbindung vor Oxydation der Hydroxylgruppe in 3-Stellung zu schützen. Man kann beispielsweise auch folgendermaßen arbeiten: 800 mg reines zlg-Androstendiol-17-monobenzoat (F. = 214⁰ [a]_D = ·—· 3°) wurden in 420 ecm Eisessig 15 Stunden bei 13 bis 15⁰ mit 334 mg CrO₃ (entsprechend 1,65 Mol O₂) behandelt; die letzten Spuren CrO₃ wurden durch etwas Alkohol' zerstört; danach wurden durch Einengen im Vakuum, Ausäthern und Waschen des Äthers mit Sodalösung die Neutralteile isoliert. Die Ausbeute betrug 770 mg vom F. = 150 bis 165⁰. Durch Trennung mittels chromatographischen Verfahrens wurde daraus ein Kristallisat in einer Menge von 119 mg abgetrennt, das einen Schmelzpunkt von 163 bis i68° und eine spezifischeDrehung von [cc]o° = + 136° besaß. In dieser Fraktion war das gebildete Testosteronbenzoa/t (F. 188° unkorr., [ex] _? = + 156⁰) stark angereichert, jedoch mit schwer abtrennbaren Begleitstoffen verunreinigt.

Nach Verseifung des Kristallisats mit methylalkoholischer Kalilauge erwies sich das rohe, noch ölige Verseifungsprodukt (75 ^mg) mit 300 γ als voll wirksam im. Hahnenkammtest, während die Einheit des Androstendiols bei etwa 1300 γ liegt. Durch Hochvakuumdestillation und wiederholtes Umlösen aus Aceton—Hexan und Aceton—Wasser gelang die Abscheidung eines schönen Kristallisats, das nach Kristallform, Schmelzr punkt und Mischschmelzpunkt (F. und MF.

='152° korr.) sich als identisch mit Testosteron erwies; die Ausbeute betrug etwa 2 ⁰Io. Als Oxydationsmittel hat sich Chromsäure-anhydrid besonders geeignet erwiesen. Man kann aber auch· andere Verbindungen

4.0 des sechswertigen Chroms, wie Chromylchlorid, Bichromate in saurer Lösung, oder auch Alkali- und Erdalkali-Permanganate u. dgl. verwenden. Schließlich können die Menge und Konzentration der Reaktionskomponenten und Lösungsmittel ebenso wie die Reaktionstemperatur und -dauer erheblich variiert werden.

Zur Reinigung und Abscheidung der ketonartigen Verbindungen verwendet man zweckmäßig die Umsetzung der Reaktionsgemische mit sog. Ketonreagenzien, wie Semicarbacid, Thiosemicarbacid, Phenylhydrazin u. dgl., oder man unterwirft die Reaktionsprodukte der fraktionierten Kristallisation oder Destil-1 ation, zweckmäßig im Hochvakuum.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Umwandlung von gesättigten und ungesättigten Oxyketonen der Cyclopentanophenanthrenreihe, in denen sich die Oxygruppe am Kohlenstoffatom 3 und· die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 17 befinden, in die entsprechenden Isomeren, in denen sich die Oxygruppe am Kohlenstoffatom 17 und die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 3 befinden, oder deren Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsmaterialien zunächst mit solchen Säuren oder Säurederivaten, die leicht verseifbare Ester ergeben, in 3-Ester überführt, diese zu den 3-Monoestern der entsprechenden Diole hydriert, weiter mit solchen Säuren oder Säurederivaten, die schwer verseifbare Ester bilden, zu Diestern verestert, in diesen durch partielle Verseifung die 75' Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 3 in Freiheit setzt, diese Gruppe, gegebenenfalls unter Schutz etwa vorhandener Doppelbindungen im Molekül, zur Carbonylgruppe oxydiert und das erhaltene Oxydationsprodukt gegebenenfalls verseift.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 3 mit Hilfe von aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren mit unverzweigter Kohlenstoffkette, zweckmäßig Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, oder deren Derivaten durchgeführt wird.
3. 3. Ausführungsform des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,, daß die Veresterung der .Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 mit Hilfe von aliphatischen Carbonsäuren mit verzweigter Kohlenstoffkette oder aromatischen Carbonsäuren, zweckmäßig Benzoesäure, substituierte Benzoesäuren, oder deren Derivaten durchgeführt wird.

   Zur Abgrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik sind im Erteilungsverfahren folgende Druckschriften in Betracht gezogen worden:

   Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 68, S. 1861;
   Chemisches Zentralblatt 1935, I, S. 2381; Helvetia Chimica Acta, Bd. 18, S. 210 bis 218, "ο

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