DE873700C - Verfahren zur Darstellung von Androstenol-(17)-onen-(3) bzw. deren Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Darstellung von Androstenol-(17)-onen-(3) bzw. deren Derivaten

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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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Description

  • Verfahren zur Darstellung von Androstenol-(17)-onen-(3) bzw. deren Derivaten Auf dem Gebiet der männlichen Sexualhormone ist bereits ein Androstenolon bekannt, welches als Androstenol-(3)-on-(17) zu bezeichnen ist und dem die folgende Konstitutionsformel zukommt: Es wurde nun ein Verfahren gefunden, welches ermöglicht, diesem bekannten Androstenol-(3)-on-(i7) ähnlich gebaute Ketonalkohole, die Androstenol-(i7)-one-(3), bzw. deren Derivate, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch einen Substituenten ersetzt ist, z. B. ihre Ester, Äther u. dgl., herzustellen.
  • Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Ketonalkohole bzw. ihrer Derivate besteht gemäß der vorliegenden Erfindung darin, daß man Androstendiole-(3,17), zweckmäßig unter Schutz der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 und gegebenenfalls auch unter intermediärem Schutz der Ringdoppelbindung, einer oxydativen Behandlung unterwirft, bei welcher die freie sekundäre Alkoholgruppe am Kohlenstoffatom 3 in die Ketogruppe übergeführt wird.
  • Als geeignete Oxydationsmittel kommen beispielsweise Chromsäureanhydrid, Chromate in saurer Lösung, Permanganate u. dgl. in Betracht; als Lösungsmittel kann man Eisessig oder dessen Mischungen mit indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, oder ähnliche Medien verwenden.
  • Der Schutz der Hydroxylgruppe am KohlenstoffatOm 17 wird zweckmäßig durch Veresterung bewirkt, kann jedoch auch durch Verätherung oder Überführung in die entsprechenden Halogenderivate erfolgen; der intermediäre Schutz der Doppelbindung im Ausgangsstoff während der oxydativen Behandlung kann mittels Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff durchgeführt werden. Die Abspaltung von Halogen zwecks Wiedereinführung der Doppelbindung in das Oxydationsprodukt erfolgt z. B. durch Behandlung des dihalogenierten Oxydationsproduktes mit Zinkstaub oder Natriumjodid; die Abspaltung von Halogenwasserstoff kann mittels methylalkoholischer Kalilauge oder Pyridin vorgenommen werden.
  • Will man die vor der Einwirkung des Oxydationsmittels geschützte Hydroxylgruppe am KohlenstoffatOm 17 in die freie Hydroxylgruppe überführen, so bedient man sich je nach der Art der substituierten Gruppe der hierfür bekannten Methoden; im Falle der Veresterung und Verätherung unterwirft man das Derivat einer Verseifung bzw. einer Hydrolyse, während man für den Fall, daß die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch Halogen ersetzt ist, das Halogenderivat nach der Oxidation entweder direkt in den freien Alkohol überführt oder durch Umsetzung mit Salzen von Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. durch Erhitzen mit Silberacetat od. dgl., zuvor in die entsprechenden Ester verwandelt und diese dann einer Verseifung unterwirft.
  • Die Trennung und Gewinnung der einzelnen Verfahrensprodukte läßt sich z. B. durch Extraktion der Reaktionsmischungen mit geeigneten Lösungsmitteln und Verdampfen der letzten oder durch Ausfällung der gebildeten Verbindungen aus ihren Lösungen mit Hilfe von Wasser oder organischen Lösungsmitteln, in denen sie unlöslich sind, die Nebenprodukte und Verunreinigungen hingegen gelöst bleiben, oder auch durch Bildung unlöslicher oder schwer löslicher Kondensationsprodukte, z. B. mit Ketonreagenzien, durchführen. Die Verfahrensprodukte lassen sich schließlich auch durch fraktionierte Kristallisation, Destillation, Sublimation u. dgl. weiter reinigen.
  • Die - erfindungsgemäß herstellbaren Androstenol-(i7)-one-(3) zeichnen sich durch ihre physiologische Wirksamkeit im Hahnenkamm- bzw. Samenblasentest aus. So besitzt z. B. das Androstenol-(i7)-on-(3) vom F. = 15z° (unkorr.), das man aus dem bei 177 bis i78° (unkorr.) schmelzenden Androstendiol-(3, 1.7) über dessen Monoacetat-(i7) vom F. = 144 bis i46° (unkorr.) nach dem vorliegenden Verfahren erhält, die überraschend hohe Wirksamkeit von io bis 2o y je Kapauneneinheit, während das bekannte Androstenol-(3)-on-(i7) nur eine Wirksamkeit von etwa 6oo y je Kapauneneinheit aufweist. Auch die Derivate der erfindungsgemäß darstellbaren Androstenol-(i7)-one-(3), in denen die Hydroxylgruppe am Kohlen-. stoffatom i7 durch einen Substituenten ersetzt ist, z. B. ihre Ester, Äther od. dgl., sind entweder selbst wirksam oder lassen sich in wertvolle Wirkungsstoffe überführen. Derartige i7-Derivate sind bei der Wahl entsprechender Derivate als Ausgangsstoffe im Laufe des Verfahrens direkt erhältlich; man kann aber auch verfahrensgemäß hergestellte freie Ketonalkohole durch Veresterung, Verätherung od. dgl. in solche Derivate überführen, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch einen Substituenten ersetzt ist.
  • Statt z. B. von dem i7-Benzoylderivat des vorstehend genannten bei 177 bis i7&° schmelzenden Androstendiols-(3, i7) auszugehen, kann man zwecks Gewinnung des i7-Benzoylderivats des bei 15i° schmelzenden Androstenol-(i7)-on-(3) auch so verfahren, daß man das freie Androstenol-(i7)-on-(3) nachträglich benzoyliert; das erhaltene i7-Benzoylderivat des Androstenol (i7)-ons-(3) zeichnet sich gegenüber dem freien Ketonalkohol durch eine protrahierte Wirkung aus.
  • Auch ein Austausch des ursprünglichen Substituenten der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch einen anderen kann, falls erwünscht, vorgenommen werden. Beispiel i 84,7 mg Androstendiohnonoacetat (F. = 144 bis i46°) wurden in 15 ccm Eisessig gelöst, mit 42,8 mg Chromsäureanhydrid in iz ccm Eisessig versetzt und 15 Stunden stehengelassen. Danach wurde in Wasser -gegossen und ausgeäthert. Der Äther wurde nacheinander mit a n-Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur abdestilliert. .
  • Der Rückstand wurde in 50 ccm Methanol gelöst, mit 25o mg Natriumjodid in 5o ccm Methanol versetzt, ix/, Stunden auf 35° erwärmt und danach 3/4 Stunden gekocht. Die heiße Lösung wurde nun in eine 0,5 g Natriumsulfit in 3oo ccm Wasser enthaltende Lösung gegossen 'und ausgeäthert. Der Äther wurde gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Bei der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum bei i3o bis i4o° wurde ein Destillat erhalten, das in Nadeln kristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol wurde ein Produkt vom F. = i25 bis i28° erhalten, bei Verwendung von verdünntem Äthylalkohol als Lösungsmittel ergab sich dabei ein Produkt vom F. = 134 bis i35° in einer Ausbeute von etwa 53 mg.
  • Aus diesem Acetat wurde durch Verseifung in Form gedrungener Nadeln ein Ketonalkohol vom Schmelzpunkt 15i° (unkorr.) erhalten, der eine optische Drehung [a]"° _ + iog° besaß und nach der Behandlung mit Hydroxylamin ein Oxim vom F. = 22i° lieferte. Der Ketonalkohol hatte F. = 15i° (unkorr.), eine Wirksamkeit von io bis 2o y je Kapauneneinheit und scheint mit dem natürlich vorkommenden, von K. David, E. Dingemanse, J. Freud und E. Laqueur aus Stierhoden gewonnenen männlichen Prägungsstoff, Testosteron (vgl. Zeitschr. f. physiol. Chem., Bd. 233, S. 281 [1935]), identisch zu sein.
  • Beispiel 2 103 mg Androstendiolmonoacetat 17 (F. = 144 bis 1q.6°) wurden in 15 ccm Eisessig gelöst, mit 5o mg Brom in 1,6 ccm Eisessig bromiert, mit 31 mg Chromsäureanhydrid versetzt und 15 Stunden stehengelassen. Danach wurde in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wurde nacheinander mit 1 n-Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert.
  • Der Rückstand wurde in "2o ccm Eisessig gelöst und portionsweise unter Umschwenken mit 1 g Zinkstaub versetzt, danach 1o Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt und vom Zinkstaub abgenutscht. Der Zinkstaub wurde einmal mit Eisessig und dreimal mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in Wasser gegossen und ausgeäthert. Der Äther wurde nacheinander mit 1 n-Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Dabei hinterbleibt ein hellgelbes Öl, das im Hochvakuum bei 12o° destillierte.
  • Dieses Öl wurde zweimal aus verdünntem Aceton umkristallisiert und lieferte dabei in einer Ausbeute von etwa 6o mg Nadeln vom F. = 131° und vom F. = 135 bis 136°. Durch Verseifung ließ sich hieraus der gleiche Betonalkohol vom F. = 151" (unkorr.) gewinnen, wie er im Beispiel 1 beschrieben ist. Durch Umsetzung dieses Ketonallkohols mit Benzoylchlorid wurde der entsprechende 17-Benzoesäureester erhalten. Beispiel 3 Eine Lösung von 0,8 g 3-Oxy-l7-chlor-androsten in 6o ccm Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,414 g Brom in 2o ccm Eisessig versetzt. Darauf werden 259 mg Chromtrioxyd in 2o ccm Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch läßt man 48 Stunden stehen und entbromiert das Umsetzungsprodukt während 8 Stunden in der Kälte mit 2 g Zinkstaub. Dann wird die Lösung vom Zinkstaub abfiltriert, in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit Alkali und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Ätherrückstand enthält o,7 g 17-Chlor-androstenon-3. Beispiel 4 Androstendio1-3,17 wird in Eisessig gelöst und mit 1 Mol Brom in Eisessiglösung versetzt. Durch Zusatz von Wasser wird das Dibromid ausgefällt, durch Kristallisation aus Essigester wird es gereinigt und zeigt einen Zersetzungspunkt von etwa g6`. Das Dibromid wird in der Zoofachen Menge Eisessig gelöst bzw. durch Rühren suspendiert. Dann läßt man eine Lösung von Chromsäureanhydrid in Eisessig (entsprechend 1,2 Atomen Sauerstoff) zutropfen. Die Chromsäure wird schnell verbraucht; anschließend trägt man Zinkstaub in der doppelten Gewichtsmenge des angewendeten Dibromids ein und rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf dem Wasserbad. Nach dem Abfiltrieren des Zinkstaubs wird die Mischung in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und dann zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst und in der Hitze mit einer methylalkoholischen Digitoninlösung gefällt. Man erhält das Digitonid des bei der Oxydation gebildeten Dehy droandrosterons. Die Mutterlauge des Digitonidniederschlages wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Aus dem Äther erhält man durch Eindampfen den anderen Teil des Oxydationsproduktes, aus dem sich durch Behandeln mit Phthalsäureanhydrid dasTestosteron, ein Androstenoli7-on-3, gewinnen läßt. Beispiel 5 80o mg reines d 5-Androsteridiol-l7-monobenzoat (F. = 2140 La], = - 3') wurden in 420 ccm Eisessig 15 Stunden bei 13 bis 15' mit 334 mg Cr 0, (= 1,65 Mol 02) behandelt; die letzten Spuren Cr03 wurden durch etwas Alkohol zerstört; danach wurden durch Einengen im Vakuum, Ausäthern und Waschen des Äthers mit Sodalösung die Neutralteile gewonnen. Die Ausbeute betrug 770 mg vom F. = 130 bis 165-. Durch Chromatographieren wurde daraus ein Kristallisat in einer Menge von 11g mg abgetrennt, das einen Schmelzpunkt von 163 bis 168F und eine spezifische Drehung von [a] ö ° = l- 136' besaß. In dieser Fraktion war das gebildete Testosteronbenzoat (F. ; 188°, unkorr. ; [a] ö ° = -E- 156=') stark. angereichert, jedoch mit schwer abtrennbaren Begleitstoffen verunreinigt.
  • Nach Verseifung des Kristallisats mit methylalkoholischer Kalilauge erwies sich das rohe, noch ölige Verseifungsprodukt (75 mg) mit 300,y als voll wirksam im Hahnenkammtest, während die Einheit des Androstendiols bei etwa 130o y liegt. Durch Hochvakuumdestillation und wiederholtes Umlösen aus Aceton-Hexan und Aceton-Wasser gelang die Abscheidung eines schönen Kristallisats, das nach Kristallform, Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt (F. = 152", korr.) sich als identisch mit Testosteron erwies; die Ausbeute betrug etwa 2°/a. Beispiel 6 3,4g Androstendiol-r7-monopropionat werden in Eisessig gelöst und mit 1,6 g Brom in Eisessiglösung versetzt. Durch Verdünnen mit Wasser fällt man das Dibromid aus. Dann trocknet man es auf Tonscherben. Das getrocknete Dibromid wird in 75 ccm Benzol gelöst. Zu dieser Benzollösung gibt man eine Mischung von 100 ccm 4%iger Kaliumpermanganatlösung und 4o ccm io°/oiger Schwefelsäure und schüttelt das Ganze 6 Stunden auf der Maschine bei Zimmertemperatur. Danach bringt man den ausgefallenen Braunstein mit schwefliger Säure in Lösung und trennt die Benzolscbicht von der wäßrigen Lösung. Die Benzolschicht wird mit 5 g Zinkstaub und 30 ccm Eisessig versetzt. Man destilliert dann das Benzol ab und erhitzt die verbleibende Eisessiglösung noch etwa i Stunde unter Rückfiuß. Danach wird in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan um. Der Schmelzpunkt des Testosteronpropionats liegt bei im bis z22°. Die Ausbeute beträgt 1,4 g.

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE: z. Verfahren zur Darstellung von Androstenol-(Z7)-onen-(3) bzw. deren Derivaten, in, denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Androstendiole-(3, z7) bzw. deren Derivate, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch einen Substituenten, vorzugsweise durch eine Estergruppe, insbesondere durch die Benzoylgruppe, ersetzt ist, der Einwirkung von Oxydationsmitteln unterwirft, die sekundäre Alkoholgruppen in Ketogruppen umzuwandeln vermögen, und gegebenenfalls bei Verwendung der freien Diole als Ausgangsmaterialien die erhaltenen Ketonalkohole in Derivate überführt, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17' durch einen Substituenten, vorzugsweise durch eine Estergruppe, insbesondere durch die Benzoylgruppe,,ersetzt ist und die ketonartigen Reaktionsprodukte abtrennt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von solchen Derivaten der Diole als Ausgangsstoffe, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch einen Substituenten ersetzt ist, die verfahrensgemäß erhaltenen z7-Derivate der Ketonalkohole in die freien Ketonalkohole überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch z und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel geeignete Verbindungen des sechswertigen Chroms verwendet. q..
  4. Verfahren nach Anspruch x bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ausgangsmaterial vor der Einwirkung des Oxydationsmittels intermediär, z. B. durch Anlagerung von Brom oder Halogenwasserstoff, schützt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch z bis q., dadurch gekennzeichnet, daß man die Abtrennung der ketonartigen Reaktionsprodukte von Verunreinigungen und Nebenprodukten durch Umsetzung mit Stoffen, die mit den ketonartigen Produkten unlösliche oder schwerlösliche Kondensationsprodukte zu bilden vermögen, z. B. mit Hilfe von Ketonreagenzien, durchführt..
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