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Verfahren zur Darstellung von Androstenol-(17)-onen-(3) bzw. deren
Derivaten Auf dem Gebiet der männlichen Sexualhormone ist bereits ein Androstenolon
bekannt, welches als Androstenol-(3)-on-(17) zu bezeichnen ist und dem die folgende
Konstitutionsformel zukommt:
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, welches ermöglicht, diesem bekannten Androstenol-(3)-on-(i7)
ähnlich gebaute Ketonalkohole, die Androstenol-(i7)-one-(3), bzw. deren Derivate,
in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch einen Substituenten ersetzt
ist, z. B. ihre Ester, Äther u. dgl., herzustellen.
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Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Ketonalkohole bzw. ihrer
Derivate besteht gemäß der vorliegenden Erfindung darin, daß man Androstendiole-(3,17),
zweckmäßig unter Schutz der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 und gegebenenfalls
auch unter intermediärem Schutz der Ringdoppelbindung, einer
oxydativen
Behandlung unterwirft, bei welcher die freie sekundäre Alkoholgruppe am Kohlenstoffatom
3 in die Ketogruppe übergeführt wird.
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Als geeignete Oxydationsmittel kommen beispielsweise Chromsäureanhydrid,
Chromate in saurer Lösung, Permanganate u. dgl. in Betracht; als Lösungsmittel kann
man Eisessig oder dessen Mischungen mit indifferenten organischen Lösungsmitteln,
wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, oder ähnliche Medien verwenden.
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Der Schutz der Hydroxylgruppe am KohlenstoffatOm 17 wird zweckmäßig
durch Veresterung bewirkt, kann jedoch auch durch Verätherung oder Überführung in
die entsprechenden Halogenderivate erfolgen; der intermediäre Schutz der Doppelbindung
im Ausgangsstoff während der oxydativen Behandlung kann mittels Anlagerung von Halogen
oder Halogenwasserstoff durchgeführt werden. Die Abspaltung von Halogen zwecks Wiedereinführung
der Doppelbindung in das Oxydationsprodukt erfolgt z. B. durch Behandlung des dihalogenierten
Oxydationsproduktes mit Zinkstaub oder Natriumjodid; die Abspaltung von Halogenwasserstoff
kann mittels methylalkoholischer Kalilauge oder Pyridin vorgenommen werden.
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Will man die vor der Einwirkung des Oxydationsmittels geschützte Hydroxylgruppe
am KohlenstoffatOm 17 in die freie Hydroxylgruppe überführen, so bedient man sich
je nach der Art der substituierten Gruppe der hierfür bekannten Methoden; im Falle
der Veresterung und Verätherung unterwirft man das Derivat einer Verseifung bzw.
einer Hydrolyse, während man für den Fall, daß die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom
17 durch Halogen ersetzt ist, das Halogenderivat nach der Oxidation entweder direkt
in den freien Alkohol überführt oder durch Umsetzung mit Salzen von Carbon- oder
Sulfonsäuren, z. B. durch Erhitzen mit Silberacetat od. dgl., zuvor in die entsprechenden
Ester verwandelt und diese dann einer Verseifung unterwirft.
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Die Trennung und Gewinnung der einzelnen Verfahrensprodukte läßt sich
z. B. durch Extraktion der Reaktionsmischungen mit geeigneten Lösungsmitteln und
Verdampfen der letzten oder durch Ausfällung der gebildeten Verbindungen aus ihren
Lösungen mit Hilfe von Wasser oder organischen Lösungsmitteln, in denen sie unlöslich
sind, die Nebenprodukte und Verunreinigungen hingegen gelöst bleiben, oder auch
durch Bildung unlöslicher oder schwer löslicher Kondensationsprodukte, z. B. mit
Ketonreagenzien, durchführen. Die Verfahrensprodukte lassen sich schließlich auch
durch fraktionierte Kristallisation, Destillation, Sublimation u. dgl. weiter reinigen.
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Die - erfindungsgemäß herstellbaren Androstenol-(i7)-one-(3) zeichnen
sich durch ihre physiologische Wirksamkeit im Hahnenkamm- bzw. Samenblasentest aus.
So besitzt z. B. das Androstenol-(i7)-on-(3) vom F. = 15z° (unkorr.), das man aus
dem bei 177 bis i78° (unkorr.) schmelzenden Androstendiol-(3, 1.7) über dessen Monoacetat-(i7)
vom F. = 144 bis i46° (unkorr.) nach dem vorliegenden Verfahren erhält, die überraschend
hohe Wirksamkeit von io bis 2o y je Kapauneneinheit, während das bekannte Androstenol-(3)-on-(i7)
nur eine Wirksamkeit von etwa 6oo y je Kapauneneinheit aufweist. Auch die Derivate
der erfindungsgemäß darstellbaren Androstenol-(i7)-one-(3), in denen die Hydroxylgruppe
am Kohlen-. stoffatom i7 durch einen Substituenten ersetzt ist, z. B. ihre Ester,
Äther od. dgl., sind entweder selbst wirksam oder lassen sich in wertvolle Wirkungsstoffe
überführen. Derartige i7-Derivate sind bei der Wahl entsprechender Derivate als
Ausgangsstoffe im Laufe des Verfahrens direkt erhältlich; man kann aber auch verfahrensgemäß
hergestellte freie Ketonalkohole durch Veresterung, Verätherung od. dgl. in solche
Derivate überführen, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch
einen Substituenten ersetzt ist.
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Statt z. B. von dem i7-Benzoylderivat des vorstehend genannten bei
177 bis i7&° schmelzenden Androstendiols-(3, i7) auszugehen, kann man zwecks
Gewinnung des i7-Benzoylderivats des bei 15i° schmelzenden Androstenol-(i7)-on-(3)
auch so verfahren, daß man das freie Androstenol-(i7)-on-(3) nachträglich benzoyliert;
das erhaltene i7-Benzoylderivat des Androstenol (i7)-ons-(3) zeichnet sich gegenüber
dem freien Ketonalkohol durch eine protrahierte Wirkung aus.
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Auch ein Austausch des ursprünglichen Substituenten der Hydroxylgruppe
am Kohlenstoffatom 17 durch einen anderen kann, falls erwünscht, vorgenommen werden.
Beispiel i 84,7 mg Androstendiohnonoacetat (F. = 144 bis i46°) wurden in 15 ccm
Eisessig gelöst, mit 42,8 mg Chromsäureanhydrid in iz ccm Eisessig versetzt und
15 Stunden stehengelassen. Danach wurde in Wasser -gegossen und ausgeäthert. Der
Äther wurde nacheinander mit a n-Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen,
getrocknet und bei Zimmertemperatur abdestilliert. .
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Der Rückstand wurde in 50 ccm Methanol gelöst, mit 25o mg Natriumjodid
in 5o ccm Methanol versetzt, ix/, Stunden auf 35° erwärmt und danach 3/4 Stunden
gekocht. Die heiße Lösung wurde nun in eine 0,5 g Natriumsulfit in 3oo ccm
Wasser enthaltende Lösung gegossen 'und ausgeäthert. Der Äther wurde gewaschen,
getrocknet und abdestilliert. Bei der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum
bei i3o bis i4o° wurde ein Destillat erhalten, das in Nadeln kristallisierte. Nach
dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol wurde ein Produkt vom F. = i25 bis
i28° erhalten, bei Verwendung von verdünntem Äthylalkohol als Lösungsmittel ergab
sich dabei ein Produkt vom F. = 134 bis i35° in einer Ausbeute von etwa 53 mg.
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Aus diesem Acetat wurde durch Verseifung in Form gedrungener Nadeln
ein Ketonalkohol vom Schmelzpunkt 15i° (unkorr.) erhalten, der eine optische Drehung
[a]"° _ + iog° besaß und nach der Behandlung mit Hydroxylamin ein Oxim vom
F. = 22i° lieferte. Der Ketonalkohol hatte F. = 15i° (unkorr.), eine Wirksamkeit
von io bis 2o y je Kapauneneinheit und scheint mit dem natürlich vorkommenden, von
K. David, E. Dingemanse, J. Freud und E. Laqueur aus Stierhoden gewonnenen männlichen
Prägungsstoff,
Testosteron (vgl. Zeitschr. f. physiol. Chem., Bd.
233, S. 281 [1935]), identisch zu sein.
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Beispiel 2 103 mg Androstendiolmonoacetat 17 (F. = 144 bis
1q.6°) wurden in 15 ccm Eisessig gelöst, mit 5o mg Brom in 1,6 ccm Eisessig bromiert,
mit 31 mg Chromsäureanhydrid versetzt und 15 Stunden stehengelassen. Danach wurde
in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wurde nacheinander mit
1 n-Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und abdestilliert.
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Der Rückstand wurde in "2o ccm Eisessig gelöst und portionsweise unter
Umschwenken mit 1 g Zinkstaub versetzt, danach 1o Minuten auf dem siedenden Wasserbad
erwärmt und vom Zinkstaub abgenutscht. Der Zinkstaub wurde einmal mit Eisessig und
dreimal mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in Wasser gegossen
und ausgeäthert. Der Äther wurde nacheinander mit 1 n-Natronlauge, verdünnter Salzsäure
und Wasser gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Dabei hinterbleibt ein hellgelbes
Öl, das im Hochvakuum bei 12o° destillierte.
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Dieses Öl wurde zweimal aus verdünntem Aceton umkristallisiert und
lieferte dabei in einer Ausbeute von etwa 6o mg Nadeln vom F. = 131° und vom F.
= 135 bis 136°. Durch Verseifung ließ sich hieraus der gleiche Betonalkohol vom
F. = 151" (unkorr.) gewinnen, wie er im Beispiel 1 beschrieben ist. Durch Umsetzung
dieses Ketonallkohols mit Benzoylchlorid wurde der entsprechende 17-Benzoesäureester
erhalten. Beispiel 3 Eine Lösung von 0,8 g 3-Oxy-l7-chlor-androsten in 6o
ccm Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,414 g Brom in
2o ccm Eisessig versetzt. Darauf werden 259 mg Chromtrioxyd in 2o ccm Eisessig
zugegeben. Das Reaktionsgemisch läßt man 48 Stunden stehen und entbromiert das Umsetzungsprodukt
während 8 Stunden in der Kälte mit 2 g Zinkstaub. Dann wird die Lösung vom Zinkstaub
abfiltriert, in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit
Alkali und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Ätherrückstand enthält
o,7 g 17-Chlor-androstenon-3. Beispiel 4 Androstendio1-3,17 wird in Eisessig gelöst
und mit 1 Mol Brom in Eisessiglösung versetzt. Durch Zusatz von Wasser wird das
Dibromid ausgefällt, durch Kristallisation aus Essigester wird es gereinigt und
zeigt einen Zersetzungspunkt von etwa g6`. Das Dibromid wird in der Zoofachen Menge
Eisessig gelöst bzw. durch Rühren suspendiert. Dann läßt man eine Lösung von Chromsäureanhydrid
in Eisessig (entsprechend 1,2 Atomen Sauerstoff) zutropfen. Die Chromsäure wird
schnell verbraucht; anschließend trägt man Zinkstaub in der doppelten Gewichtsmenge
des angewendeten Dibromids ein und rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf dem
Wasserbad. Nach dem Abfiltrieren des Zinkstaubs wird die Mischung in Wasser gegossen
und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit verdünnter
Sodalösung und Wasser gewaschen und dann zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird
in Alkohol gelöst und in der Hitze mit einer methylalkoholischen Digitoninlösung
gefällt. Man erhält das Digitonid des bei der Oxydation gebildeten Dehy droandrosterons.
Die Mutterlauge des Digitonidniederschlages wird zur Trockne verdampft und der Rückstand
mit Äther extrahiert. Aus dem Äther erhält man durch Eindampfen den anderen Teil
des Oxydationsproduktes, aus dem sich durch Behandeln mit Phthalsäureanhydrid dasTestosteron,
ein Androstenoli7-on-3, gewinnen läßt. Beispiel 5 80o mg reines d 5-Androsteridiol-l7-monobenzoat
(F. = 2140 La], = - 3') wurden in 420 ccm Eisessig 15 Stunden bei 13 bis 15' mit
334 mg Cr 0, (= 1,65 Mol 02) behandelt; die letzten Spuren Cr03 wurden durch
etwas Alkohol zerstört; danach wurden durch Einengen im Vakuum, Ausäthern und Waschen
des Äthers mit Sodalösung die Neutralteile gewonnen. Die Ausbeute betrug
770 mg vom F. = 130 bis 165-. Durch Chromatographieren wurde daraus
ein Kristallisat in einer Menge von 11g mg abgetrennt, das einen Schmelzpunkt von
163 bis 168F und eine spezifische Drehung von [a] ö ° = l- 136' besaß. In dieser
Fraktion war das gebildete Testosteronbenzoat (F. ; 188°, unkorr. ; [a] ö ° = -E-
156=') stark. angereichert, jedoch mit schwer abtrennbaren Begleitstoffen verunreinigt.
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Nach Verseifung des Kristallisats mit methylalkoholischer Kalilauge
erwies sich das rohe, noch ölige Verseifungsprodukt (75 mg) mit 300,y
als voll wirksam im Hahnenkammtest, während die Einheit des Androstendiols bei etwa
130o y liegt. Durch Hochvakuumdestillation und wiederholtes Umlösen aus Aceton-Hexan
und Aceton-Wasser gelang die Abscheidung eines schönen Kristallisats, das nach Kristallform,
Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt (F. = 152", korr.) sich als identisch mit Testosteron
erwies; die Ausbeute betrug etwa 2°/a. Beispiel 6 3,4g Androstendiol-r7-monopropionat
werden in Eisessig gelöst und mit 1,6 g Brom in Eisessiglösung versetzt. Durch Verdünnen
mit Wasser fällt man das Dibromid aus. Dann trocknet man es auf Tonscherben. Das
getrocknete Dibromid wird in 75 ccm Benzol gelöst. Zu dieser Benzollösung gibt man
eine Mischung von 100 ccm 4%iger Kaliumpermanganatlösung und 4o ccm io°/oiger Schwefelsäure
und schüttelt das Ganze 6 Stunden auf der Maschine bei Zimmertemperatur. Danach
bringt man den ausgefallenen Braunstein mit schwefliger Säure in Lösung und trennt
die Benzolscbicht von der wäßrigen Lösung. Die Benzolschicht wird mit 5 g Zinkstaub
und 30 ccm Eisessig versetzt. Man destilliert dann das Benzol ab und erhitzt
die verbleibende Eisessiglösung noch etwa i Stunde unter Rückfiuß. Danach wird in
Wasser gegossen und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Sodalösung
und Wasser gewaschen
und zur Trockne verdampft. Den Rückstand kristallisiert
man aus Hexan um. Der Schmelzpunkt des Testosteronpropionats liegt bei im bis z22°.
Die Ausbeute beträgt 1,4 g.