DE752752C

DE752752C - Verfahren zur Herstellung von im Ring A aromatisierten Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE752752C
Application number: DESCH125045D
Authority: DE
Inventors: Hans Herloff Dr Inhoffen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1939-05-03
Filing date: 1939-05-03
Publication date: 1954-03-01

Description

Wie bekannt, unterscheiden sich die Vertreter der Follikelhormongruppe,. wie das Oestron, Equilin, Equilenin u. dgl., von den übrigen bekannten Sterinverbindungen in konstitutioneller Hinsicht insbesondere dadurch, daß sie mindestens einen aromatischen Ring besitzen, und zwar sind der Ring A bzw. die Ringe A und B des Vierringsystems aromatischer Natur. Hiermit steht es in Zusammenhang, daß die Vertreter der Follikelhormongruppe im Ringsystem ein C-Atom weniger besitzen als sämtliche übrigen bekannten und gut untersuchten Derivate des Cyclopentanopolyhydrophenanthrens; denn der Ring A und/oder Ring B dieses Ringsystems können nicht eher in den aromatischen Zustand übergehen, bevor die quartäre Methylgruppe an dem ringverknüpfenden C-Atom io abgespalten bzw. an ein nicht ringverknüpfendes C-Atom verschoben ist.

Diese konstitutionelle Besonderheit der Vertreter der Follikelhormongruppe hat deren künstliche Darstellung aus leicht zugänglichen Steroidverbindungen vor eine neue und sehr schwierige Aufgabe gestellt, nämlich der EIi-

minierung eines einzelnen C-Atoms, der sehr fest haftenden und stabilen quartären Methylgruppe am C-Atom io.

Der Grundgedanke der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man die als Ausgangsmaterial verwendeten Sterinverbindungen in Derivate umwandelt, die einen ganz speziellen ungesättigten Zustand aufweisen. Dieser spezielle ungesättigte Zustand hat zur Folge, daß die bisher fest haftende Methylgruppe am Atom io so labil geworden ist, daß sie sich nunmehr im allgemeinen ohne Zerstörung anderer Stellen des Moleküls von ihrem bisherigen, die Aromatisierung des Ringes A oder B verhindernden Platz entfernen läßt.

Die Aromatisierung dieser im Ring A zweifach ungesättigten Ketone der Sterinreihe oder ihrer

CH₃' X Enolderivate erfolgt erfindungsgemäß durch Wanderung der Methylgruppe am Kohlenstoffatom 10 bei geeigneten Reaktionsbedingungen an ein anderes Kohlenstoffatom. Dies wird dadurch bewirkt, daß man die Ausgangsmaterialien in Gegenwart von Mineralsäuren mit organischen Säureanhydriden oder -Chloriden behandelt, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und auch unter Druck und in einer Atmo-Sphäre indifferenter Gase, wie Stickstoff.

Als besonders geeignet haben sich hierbei Gemische von Essigsäureanhydrid und konzentrierter Schwefelsäure erwiesen. Unter diesen Bedingungen geht die Aromatisierung bereits bei Zimmertemperatur genügend rasch und mit guter Ausbeute vor sich.

Die Reaktion kann durch folgende Formelbilder veranschaulicht werden:

CH.

CH, X

CH₃

CH_a X

wobei X Sauerstoff oder die Gruppierung

,R

bedeutet, während Y eine Oxygruppe oder eine darin überführbare Gruppe und R Wasserstoff oder ein substituierter oder nichtsubstituierter Kohlenwasserstoffrest sein kann.

Als Ausgangsstoff kommt insbesondere das

Δ¹'²'· *· ⁵-Cholestandienon-3 in Betracht. Dieses Keton kann, wie in den obigen Formeln gezeigt, auch in der Enolform reagieren, die man z. B.

durch Ester- oder Ätherbildung festlegen kann.

Die Festlegung der Endgruppe hat den Vorteil, daß das Sauerstoffatom am Kohlenstoffatom 3 schon von vornherein für den zukünftigen phenolischen Zustand vorgebildet ist.

An Stelle von Δ¹" ^{2! 4}" ⁵-Cholestandien-on-3 können auch andere ähnlich gebaute, ungesättigte, den Sterinkern aufweisende Ketone als Ausgangsmaterialien Verwendung finden, sofern sie im Ring A am Kohlenstoffatom 3 eine Ketogruppe und zwischen den Kohlenstoffatomen ι und 2 sowie 4 und 5 je eine Doppelbindung aufweisen.

So sind anwendbar die entsprechenden Ketone anderer Sterine oder Pregnan- und Androstan-HO

verbindungen, ferner 3-Oxocholansäuren und ihre niederen Homologen, Gallensäuren, ganz allgemein alle Verbindungen, die einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenring mit einer Methylgruppe am Kohlenstoff 10 und im Ring A die Struktur des Δ¹' ^{2: 4 5}-Cholestandienons-3 aufweisen.

Ebenso geeignet sind auch die entsprechenden Enolderivate, die an Stelle der Ketogruppe am Kohlenstoffatom 3 eine enolische Hydroxylgruppe tragen; die in ihnen neu entstandene Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 verschiebt naturgemäß die Δ*' ^Doppelbindung in die Δ⁵' ^e-Lage. Besonders brauchbar sinddie organischen und anorganischen Ester der Enole, wie das Acetat, Benzoat oder die Halogenverbindungen, doch kann man auch geeignete Äther hierfür verwenden. Derartige 1x5 Ausgangsmaterialien lassen sich z. B. erhalten gemäß dem Verfahren des Patents 722 943.

Beispiel 1

log Δ¹· ^{2: 4%5}-Cholestadienon-3 vom Schmp. in bis 112° werden unter Erwärmen in 8 ecm Essigsäureanhydrid gelöst. Zu der abgekühlten

Lösung wird unter Schütteln und Kühlung mit Wasser eine Mischung von 2,6 g konzentrierte Schwefelsäure und 10 ecm Essigsäureanhydrid gegeben, wobei sich die Lösung tiefgrün färbt. Nach dem Stehen über Nacht wird mit io°/₀iger alkoholischer Kalilauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und darauf bis zur Trübung mit Wasser verdünnt. Die beim Stehen abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit 8o°/oigem Methanol gewaschen. Rohausbeute einschließlich einer zweiten Fraktion aus der Mutterlauge: 9,2 g vom Schmp. 137 bis 140⁰. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man das aromatisierte Produkt von der Zusammensetzung C₂₇H₄₂O in feinen Nadeln vom Schmp. 145,5 bis 146°. Ausbeute: 8,5 g.

Das Spektrum des so erhaltenen Stoffes weist das gleiche charakteristische Absorptionsmaximum bei 280 bis 285 μ auf, wie das Oestron. Während sich das als Ausgangsmaterial verwendete Cholestadienon sehr leicht mittels Palladiummohrs und Wasserstoff hydrieren läßt, bleibt das erhaltene aromatisierte Produkt unter diesen Bedingungen völlig unangegriffen. Dieses Verhalten steht ebenfalls mit der aromatischen Natur des erhaltenen Sterinphenols in Einklang.

Beispiel 2

0,5 g Δ¹· ^{2; 4}'⁵-Androstadiendion-3, 17, erhalten z. B. nach Beispiel 8 des. Patents 722 943, werden in 5 ecm Essigsäureanhydrid unter schwachem Erwärmen gelöst. Zu der abgekühlten Lösung wird unter Schütteln und Kühlung mittels Wasser eine Mischung von 0,2 g konzentrierter Schwefelsäure und 1 ecm Essigsäureanhydrid gegeben, wobei sich die Lösung stark verfärbt. Nach 3 Stunden wird mit io%iger alkoholischer Kalilauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und die Lösung ι Stunde gekocht. Nun wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, ausgeäthert und die ätherische Lösung zur Entfernung von Nebenprodukten einmal mit etwa 3°/o^§^er Kalilauge durchgeschüttelt. Der nach dem .Waschen und Verdampfen des Äthers isolierte Anteil wird durch Hochvakuumdestillation bei 0,0005 mg Hg und 170 bis 180° gereinigt und das' Destillat aus Methanol umkristallisiert, wobei man das i-Methyl-oestron in schönen Nadeln vom Schmp. 247 bis 249⁰ erhält. Ausbeute 50 mg. Das Methyl-oestron kuppelt mit Benzoldiazoniumchloridlösung sofort unter Bildung eines roten Azofarbstoffes.

Beispiel 3

A¹· ^{2i 4i 5}-Androstadienol-i7-on-3 werden in 3,2 ecm Essigsäureanhydrid unter schwachem Erwärmen gelöst und unter Kühlung mit lucern einer Essigsäureanhydrid - Schwefelsäure - Mischung, die in 4,1 ecm Essigsäureanhydrid 0,134 ^ccm konzentrierter Schwefelsäure enthält, versetzt. Nachdem die Mischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur gestanden hat, wird das Ganze in eine eisgekühlte wäßrige Bicarbonatlösung geschüttet. Man nimmt das i-Methyloestradioldiacetat in Äther auf und wäscht mit 5%iger Sodalösung und Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat dampft man die Ätherlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Es werden auf diese Weise 119 mg i-Methyloestradiol-diacetat vom Schmp. 135 bis 136° erhalten. .

Zur Darstellung des freien Phenols wird der Ester ¹I₂, Stunde in 15 ecm einer 5°/_oigen methylalkoholischen Kalilauge gekocht. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Essigester-Benzin umkristallisiert. Man erhält so das i-Methyloestradiol in farblosen Nadeln vom Schmp. 231 bis 232⁰. Ausbeute 82 mg.

Beispiel 4

Man erhitzt ein Gemisch aus 2 g Δ ^{lf 2; 4}' ⁵-Cholestadienon-3, 50 ecm Essigsäureanhydrid und ι ccm konzentrierter Jodwasserstoffsäure (1,96) 3 Stunden lang auf dem Wasserbad. Nach dem _go Erkalten gibt man zu der Lösung unter Kühlung alkoholische Kalilauge bis zur Alkalisierung und verdünnt dann das Gemisch mit Wasser. Dabei scheidet sich das in Beispiel 1 beschriebene Sterinphenol aus, das abgetrennt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert wird. Ausbeute 0,65 g. Das Produkt zeigt im Gemisch mit dem Produkt des Beispiels 1 keine Schmelzpunkterniedrigung. Setzt man es durch Erwärmen mit 3, 5-Dinitro-benzoylchlorid in Pyridinlösung um, so bildet es ein Dinitrobenzoat, das nach Umkristallisieren aus Alkohol, in dem es schwer löslich ist, Kristalle vom Schmp. 179 bis i8o° darstellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von im Ring A aromatischen Steroidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß im Ring A zweifach ungesättigte 3-Ketone von Steroidverbindungen, die am Kohlenstoffatom 10 eine Methylgruppe enthalten, z. B. A¹' ^2: ^{4/ 5}-Cholestadienon-3, oder deren Enolderivate in Gegenwart von Mineralsäuren mit organischen Säureanhydriden oder -Chloriden behandelt werden.

2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch ge- lao kennzeichnet, daß man in Gegenwart von Schwefelsäure arbeitet.

3· Verfahren nach Anspruch ι und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung bei erhöhter Temperatür und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe Verbindungen der Strukturformel

CH, X

bzw. CH₃ X

Verwendung finden, wobei X Sauerstoff oder die Gruppierung <^ bedeutet, während Y ^a5

eine Oxygruppe oder eine in eine Oxygruppe überführbare Gruppe und R Wasserstoff oder ein substituierter odernichtsubstituierter Kohlenwasserstoffrest sein kann.

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