DE900342C - Verfahren zur Darstellung von 17-Oxo- bzw. 17-Oxyverbindungen der Oestranreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von 17-Oxo- bzw. 17-Oxy-verbindungen der Oestranreihe Das Patent 751 739 betrifft die Aromatisierung des Ringes.A von Steroiden und beschreibt ein Verfahren zur Darstellung von 17-Oxo- bzw. 17-Oxyv#,-rbin#dungen der Oestranreihe, das dadurch gekennzeichnet ist, #daß im Ring A zweifach 'ungesättigt-, 3-Ketone von Steroiden (die also am Kohlenstoff atom i o eine M.ethylgruppe tragen) oder deren Enolderivate ein-er thermischen Behandlung, unterworfen werden (durch die ein-, Entfernung der Meethylgruppe vom Kohlenstoffatom io bewirkt wird), worauf erforderlichenfalls eine in 17-Stellung etwa. vorhandene Sieitenkette, in an sich bekanntere Weis-. durch eine Oxo- bzw. Oxygruppee ersetzt wird.
• Es wurde nun Hunden, daß man als Ausgangsstoffe für diese Reaktion nicht nur die im Rin-A zweifach =gesättigten 3-Ketone von Steroiden verwenden kann, vielmehr kann man auch in RingA in 2, 2- oder 2, 4-Stellung dihalogenierte oder in 1, 2- oder l, 5-Stellung ungesättigte und in 2- oder 4-St,ellung einen Basen- oder Säurerest aufweisende 3-Ketosteroide bzw. deren Enolderivate bei Durchführung der Aromatisierungsreaktion benutzen. Beispielsweise seien Verbindungen, die in 2-Stellung einen Basen- oder Säurerest in 3-Ket0-steroiden aufweisen, durch folgen-de Konstitutionsformeln erläutert: 1. A4-(2-Pyridyl)-chOlestenOn-3: 2. A4-(2-Pyri-dyl)-androstendion-3, 17: 3. A 4"(2-Benzoyl) -cholestenOn-3: C8 H17 C H31 C,' H C 0 0 0- 4. A4-(2-isovaleroyl)-androstenol-I7-0n-3: 5. A3,5-(:2-pyri#dyl)-3-,acetoxycholestadien: Diese und ähnliche Verbindungen werden in der gleichen Weise, wie dies im Hauptpatent beschrieben ist, der thermischen Behandlung unterworfen. Die durch Umsetzung mit Basen erhaltenen Ausgangsstoffe können in Form ihrer Salze oder auch als sollche verwendet werden. Bei ihnen tritt die Aromatisierung bereits bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, die über i8o" liegen, ein, während die esterartigen Ausgangsmaterialien im allgemeinen höhere Temperaturen von etwa 300' und darüber erfordern. Naturgemäß hängt die Wahl der besten Reaktionsbedingungen in jedem Fall von den Eigenschaften des Ausgangsstoffes ab und läßt sich leicht durch Vorversuche bestimmen. Es ist im übrigen nicht erforderlich, die Ausgangsstoffe als solche abzutrennen und dann weiter zu arcmatisieren. Man kann vielmehr auch bereits bei der Herstellung dieser Stoffe die Bedingungen so. wählen, daß gleichzeitig mit ihrer Entstehung eine Aromatisierung eintritt. So. tist es möglich, direkt von Produkten auszugehen, wie sie z. B. bei -der Herstellung dieser zweifach ungesättigten Ketone nach -dem Verfahren des Patents 72:2 943 entstehen, oder an solchen, wie sie z. B. bei der Behandlung von im RingA polyhalogenierten, den Sterinkern enthaltenden 3-Ketonen, die mindestens ein Halogenatom am Kohlenstoff atom 2 aufweisen, mit hochsiedenden organischen Basen als Nebenprodukte auftreten, eine Aromatisierung zu bewirken, wenn die Temperatur bei dieser Behandlung i8o' oder darüber beträgt. Hierbei empfiehlt es sich, zur Entfernung der gegebenenfalls durch Dissoziation frei werdenden Halogenwasserstoffsäure dem Reaktionsgemisch halogenwasserstoffbindende, nicht mit dem Steroid in Reaktion tretende Mittel hinzuzufügen. Als solch-- Mittel kommen vor allem in Frage Silbercarbonat, Silberoxyd, Calciumcarbonat u. dgl. Die beanspruchte Reaktion wird entsprechend den Ausführungen des Hauptpatents durchgeführt. Ferner kann man auch .die erhaltenen aromatischen Produkte einer Nachbehandlung unterwerfen, bei der die am Kohlenstoff atom 17 befindliche Seitenkette in geeigneter WeiGeabgespalten wird, 'wie dies des näheren ebenfalls im Hauptpatent angegeben ist.
• Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung ,der Erfindung. Beispiel I 3,5 9 Isovalerianat, erhalten nach Beispiel 2, des Patents 722 943, werden im Kohlendioxydstrom i Stunde auf 330 bis 340' erhitzt. Es spalten sich außer I#sovaleriansäur0 35 ccIn Methan ah, die über 5c#l/oiger Kalilange aufgefangen werden. Das Erhitzungsprodukt wird in Äther aufgenommen, und die Ätherläsung mit verdünnter Sodalösung, und Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Äthers wird das aromatisierte Produkt, hauptsächlich die Verbindung im Hochvakuum bei. o,o5 mm Hgund 22o' destilliert, wobei es als helles Öl erhalten wird, das noch weiter gereinigt werden kann. Ausibeute: 0,7 g.
• Beispiel 2 5 g des z. B. nach Beispiel i des Palents 7:22 943 erhaltenen 4-Benzoats des Al,2-Cholestenon-3-Ols-4 vom F. -= 177' werden im Kohlendioxydstrom auf 300 bis 310' erhitzt. Dabei spaltet eich Benzoesäure, dieis,ichimkälterenTei#l #des!Kolben#s,kriis--tal#l#in niederschlägt und 6o ccm Methan, die über 5o"/oiger Kalilauge aufgefangen. werden, ab. Nach etwa 2 Stunden kommt die Metha-nentwicklung zum Stillstand. Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung zur Entfernung der Benzoesäure zweimal mit Soda und zweimal mit Wagser gewaschen. Zwecks weiterer Reinigung wird das nach dem Verdampfen des e> z5 Äthers erhaltene aromatische Produkt, in seinem Hauptanteil identisch mit dem nach Beispiel i gewo,nnenen, im Hochvakuuni. bei 010003 mm Hg und 17o bis igo' destilliert, wobei es als farbloses Öl erhalten wird, das sich noch weiter reinigen läßt. Das Rohprodukt ist im Allen-Doisy-Test an der Ratte, in Dosen VOn 3 mg VOII wirksam.. BeilsPiel 3 Bei der Darstellung des Al,2;4,5-Androstadiendions-3, 17 durch Behandlung von Dibromandrostandion mit Pyri-din erhält man, wie aus Beispiel 4 des Patents 722, 943 hervorgeht, neben dem genannten zweifach ungesättigten Diketon ein pyridinhaltiges Keton. Dieses Produkt kann direkt, ohne erst in das zweifach ungesättigte Diketon übergeführt werden zu müssen, nach -dem vorliegenden Verfahren arotnatisiert werden, -wobei sowohl die Pyridin-Halogen-Komponenteals auch Mefhan abg-espalten werden. Zu diesem Zweck werden 6 g des Pyridinkörpers in einem Kolben unter Kohlendioxyd auf 300' erhitzt. Hierbei destilliert -nach wenigen Minuten eine leicht bewegliche Flüssiggeit ab, und gleichzeitig entweichen 65 ccm Methan. Das keaktionsprodukt, das nunmehr in Wasser völlig unlöslich ist, wird in Äther aufgenommen und von den unlöslichen Produkt-en abfiltriert. Aus der Ätherlösung werden mittels 511/oiger Kalilauge die phenolischen Anteile abgetrennt und durch Destillation im Hochvakuum und Ätherbehandlung ge,-reinigt. Das erhalteiie Produkt, ein stark angeweichertres 0.es,tron#, -ist im AI,1v-n-Doisy-Te#st hoch wirksam. Ausbeute: 0,3 g.
• Beispiel 4 o,5 g Androsten-onylpyridin-,hydrobromid und 0,39 Natriumacetat werden in einem evakuierten und zugeschinolzenen Rohr 1:2 Minuten auf 32o bis 3250 erhitzt. Das Reaktionsgeinisch wird mit Äther und Wasser aus dem Aromatisierungsgefäß herausgelöst und der Äther verdampft. Der Ätherrückstand wird mit 5"/oiger alkoholischer Kalilauge-2 Stunden gekocht, hiernach wird die Lösung angesäuert und ausgeäthert. Die sauren Produkte werden mit 51/oiger Kalilauge abgetrennt und nach .dem Ansäuern mit verdünnter H2 S 04 in Äther aufgenommen. Der Ätherauszug hinterläßt nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen ein braunes 01, das im Hochvakuum bei 17o bis i8o' destilliert wird. Das ölige Destillat, Überwiegend Oestron, io mg, ist im Allen-Doisy-Test an der kastrierten weiblichen Ratte mit i y voll wirksam. -

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Darstellung von 17-Oxo- bzw. 17-Oxyverbin-.dungen der Oestranreihe nach Patent 751 739, dadurch gekennzeichnet, daß man im Ring A in :2,:2- oder 2, 4-Stellung dihalogenierte oder in 1,:2- oder 4,5-Stellung ungesättigte und in 2- oder 4-Stüllung einen Basen- oder Säurerest aufweisen& 3-Ketosteroide bzw. deren Enolderivate-, erforderlichenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln der Einwirkung von Temperaturen von mindestens etwa i8o' bei Mitverwendung von organischen Basen als Enthalogenierungsmittel oder von Ausgangsstoffen, die ein-en Rest dieser Basen aufweisen und in den anderen Fällen vorzugsweise von etwa 300' und darüber unterwirft und eine, etwa in I 7-Stellung vo#han#denc Seitenkette durch e#ine Oxo- bzw. Oxygruppe ersetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspr-uchi, dadurch gekenn-zeichnet, daß die 2- oder 4-Ester von im RingA einfach ungesättigten 3-Ketonen von Steroiden bzw. deren Enolderivate, wie sie z. B. nachdem Verfahren des Patents 722 943 erhältlich sind, als Ausgangsstoffe verwendet werden. 3. Verfahren -nach Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet, daß die 2- oder 4-Pyridinverbindungen von im RingA einfach ungeesättigten 3-1k',etonen von Steroiden bzw. deren Enolderivate, wie sie z. B. nach dem Verfahren des Patents 722943 ei-hältlich sind, als Ausgangsstoffe verwendet werden. Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nx. 635 781; Liehigs Annalen deir Chemie, Bd. 46o, S. 235, Bd- 497, 1932, S. 130 ff -; Heilvetica Chimica. Acta, B,d. ig, S. 8o6 ff., Bid. 18, S. 986 ff.; journ. chem. Soc., London, 1934, S - 45 5 ff journ. Am. chem. Soe., Bd. 58" 1936, S. 1503.