DE635781C

DE635781C - Verfahren zur Herstellung von Abbauprodukten des Neoergosterins

Info

Publication number: DE635781C
Application number: DEM128822D
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Dalmer; Dr Fritz Von Werder
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1934-10-14
Filing date: 1934-10-14
Publication date: 1936-10-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Abbauprodukten des Neoergosterins Es ist bereits eine ganze Reihe von Sterinen und Gallensäuren auf Follikelhörmonwirkung geprüft und gefunden worden, daß einigen dieser Verbindungen eine gewisse, wenn auch nicht sehr starke Wirksamkeit zukommt. Von allen untersuchten Verbindungen zeigte das Neoergosterin die höchste Wirkung.
Nach der vorliegenden Erfindung ist es gelungen, aus Derivaten des Neoergosterins durch einen chemischen Abbau Produkte zii erhalten, die das Neoergosterin in der Wirkung um mehr als das 5ofache übertreffen. Zu diesem Zwecke behandelt man Ester des Neoergosterins mit Ozon, spaltet das gebildete Ozonid nach bekannten Methoden und isoliert aus der Reaktionsmischung die nicht leichtflüchtigen Anteile schwach saurer und neutraler Reaktion.
Die Ozonisierung der Ester des Neoergosterins wird nach den üblichen Ozonisierungsmethoden durchgeführt. Der Angriff des Ozons erfolgt in erster Linie an -der Doppelbindung in der Seitenkette. Die drei anderen Doppelbindungen des Neoergosterins bilden einen aromatischen Kern; sie werden durch Ozon nur schwer angegriffen. Das Ende der Ozoneinwirkung läßt sich, wie üblich, leicht durch solche Reagenzien erkennen, die eine aliphatische Doppelbindung anzeigen.
Die Spaltung der Ozonide erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden, z. B. durch Köchen mit Wasser, Erwärmen mit Eisessig oder mit Zink und Eisessig. Während der Spaltung wird, wenn nicht besondere Vorsichtsinaßregeln getroffen sind, durch weggehenden Wasserdampf meist bereits eine geringe Menge eines leichtflüchtigen Produktes (Methylisopropylacetal,dehyd) aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Diese Verbindung zeigt keine Follikelhormonwirkung; auf ihre Gewinnung wird deshalb kein Wert gelegt. Sie stört aber nicht die Weiterverarbeitung; man ist deshalb auch nicht gezwungen, sie abzutrennen.
Die wirksamen Stoffe befinden sich im schwerflüchtigen Rest der Reaktionsprodukte, der sich in saure und neutrale Anteile scheiden läßt. Beide Fraktionen zeigen die obenerwähnte physiologische Wirksamkeit.
Man hat bereits in der Hydroxylgruppe nicht substituiertes Neoergosterin mit Ozon behandelt und nach Spaltung des Ozoniids den leichtflüchtigen, unwirksamen Methylisopropylacetaldehyd erhalten. Ob bei dieser Reaktion noch andere Produkte entstehen, ist nicht bekannt.

Beispiel i 3 g \Teoergosterin werden in io ccm: trockenem Pyridin gelöst und unter Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit q. g Benzoylchlorid versetzt. Die Mischung bleibt 2q. Stumden bei Raumtemperatur sich selbst über-

lassen und wird anschließend tropfenweise

mit 5o ccm Wasser versetzt. Der ausgefal-

lene Ester -wird. abgesaugt,. gründlich mit

Wasser ausgewaschen und getrocknet. Nacil

zweimaligem Umkriställisieren aus Ace .

ist das Neoergosterinbenzoat rein;- es werd@i-.

2,7-g feine farblose Nadeln vom SChmefZh

Punkt 13813 bis 13g° erhalten. Der Wert für 121D22 liegt bei -3,7° (in Chloroform).

8oo mg Neoergosterinbenzoat werden -in 30 ccm trockenem Chloroform gelöst. Durch die mit Eiswasser gekühlte Lösung wird i Stunde lang Ozon geleitet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 25' Ba.dtemperatur verjagt. Der Rückstand wird mit 5o ccm Eisessig übergossen, wobei spontane Erwärmung eintritt. Die Spaltung' wirddurch einstündiges Er-Wärmen auf demWasserbad zu Ende geführt. Nach Zusatz von Zoo ccm Wasser wird das Produkt in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung Wird zur Entfernung, der Hauptmenge von.-Essigsäure häufig .mit Wasser und anschließend mit je 25 ccm halbnormaler Natronlaugefraktioniert ausgeschüttelt. Nach -etwa sieben Fraktionen ist der Neutralpunkt, d. h. der Punkt, an -dem- die Laugenauszüge beginnen, gegen Phenolphthalein alkalisch zu reagieren, scharf erreicht. Der Neutralpunkt ist an dem Dunkelwerden der Laugenauszüge deutlich zu erkennen. Die sauren Bestandteile werden nunmehr erschöpfend ausgezogen. Die alkalischen Endlaugen, - vom Neutralpunkt an, werden vereinigt, znveimal mit Äther ausgeschüttelt und dieser dem Neutralteil zugefügt. Die Endlaugen «=erden mit verdünnter Schwefelsäure kongosauer gemacht und ausgeäthert. Die vereinigten- Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Entfernung des restlichen Lösungsmittels hinterbleiben i2o mg schwach saure Abbauprodukte dem Neoergosterinbenzoats.
Die - erschöpfend mit Alkali - behandelte Ätherlösung der Spaltprodukte .enthält die neutralen Anteile. Sie wird mit Wasser ge-

waschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rest des Lösungsmittels und flüchtige

neutrale Abbauprodukte werden im Vakuum

;E tfernt. Es bleiben iio mg neutrale Anteile

w.ck.

Beispiel 2 f Eine Lösung von 8oo mg- Neoergosterinacetat in 30 ccm Chloroform wird i Stunde lang unter Kühlung mit Ozon behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum bei 25-° Badtemperatur wird der Rückstand mit 5o ccm Eisessig i Stunde auf schwach siedendem Wasserbad erwärmt. Nach Zusatz von Zoo ccm Wasser wird das Material in Äther aufgenommen und die Ätherlösung zur Entfernung der. Hauptmenge Essigsäure häufig mit Wasser ausgeschüttelt. Schließlich wird die Ätherlösung mit halbnormaler Natronlauge fraktioniert ausgezogen.. Die alkalischen Auszüge vom Neutral-- Punkt ab gerechnet sowie. die Ätherlösung werden genau nach den Angaben des Beispiels-i verarbeitet. Es werden so Zoo mg schwach saure Abbauprodukte des 1Teoergosterinacetates und 150 mg neutrale Anteile gewonnen. .
Die schwach sauren Produkte sowie der neutrale Anteil wurden auf Follikelhormonwirkung nach dem Allen-Doisy-Test an Mäusen geprüft. Die wirksame Dosis lag in beiden Fällen %ei i mg. D-ie entsprechenden Fraktionen aus Beispiel i zeigten die gleiche Wirksamkeit. Nach C o ö k und Mitarbeitern wirkt Neoergosterin etwa in 50 mg-Dosen östrogen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Abbauprodukten des Neoergosterins, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester des Neoergosterins mit Ozon behandelt, das gebildete Ozonid nach bekannten Methoden spaltet und aus der Reaktionsmischung die nicht leichtflüchtigen Anteile saurer und neutraler Natur gewinnt.