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Verfahren zur Gewinnung von höhermolekularen organischen Hydroxylverbindungen
aus solche enthaltenden Gemischen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung
von höhermolekularen organischen Hydroxylverbindungen aus solche enthaltenden Gemischen
durch Veresterung der Hydroxylverbindungen mit solchen Verbindungen, die neben einer
Carboxylgruppe eine zur Salzbildung befähigte Gruppe enthalten, Abtrennen der salzbildenden
Anteile und Gewinnung der Hydroxylverbindungen aus diesen durch Verseifen.
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Es wurde gefunden, daß man auf einfache Art ein Trennungsverfahren
für Hydroxylverbindungen in der Weise durchführen kann, daß man die Hydroxylverbindungen
in an sich bekannter Weise in Ester von Betainhalogeniden überführt und deren Abtrennung
von den hydroxylgruppenfreien Begleitstoffen durch Auflösen des Umsetzungsgemisches
in Wasser durchführt. Die Betainester, zu deren Bildung Alkohole von hohem Molekulargewicht
angewandt werden, haben nämlich die Eigenschaft, wasserlöslich zu sein. Dieses Verhalten
gestattet die Trennung von Alkoholen selbst in Gegenwart organischer Säuren unter
Vermeidung der Emulsionsbildung. Die wäßrigen Lösungen dieser Betainester können
mehrmals mit hydroxylfreien Lösungsmitteln ausgeschüttelt werden, ohne daß dadurch
eine Entmischung der
wasserlöslichen Verbindungen erfolgt. Außerdem
besitzen die so gebildeten Betainester ,(quaternäre Ammoniumv erbindungen) den gewöhnlichen
Estern gegenüber den großen Vorzug, daß sie schon: in der Kälte sehr leicht verseifbar
sind, und zwar ohne Bildung von seifenähnlichen Emulsionen, die man oft bei der
Verseifung von gewöhnlichen hochmolekularen Estern durch Kochen mit Alkalien beobachtet
und welche eine Gewinnung der Hydroxylt-erbindungen mit guten Ausbeuten verhindern
würden.
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Es genügt daher, diese Betainester in der Kälte in Gegenwart von verdünnter
Alkalilauge z. B. mit Äther auszuschütteln. Hierbei geht der durch die Verseifung
in Freiheit gesetzte Alkohol sofort in die Ätherschicht über und wird so jeder Einwirkung
des Alkalis entzogen, ein Umstand., der besonders von Bedeutung bei der Gewinnung
von alkaliempfindlichen Alkoholen ist. Selbst diese lassen sich nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren mit hohen, oft sogar quantitativen Ausbeuten gewinnen. Außerdem lassen
sich auf diese Weise Trennungen unter denAlkoholen selbst vornehmen.
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Das Verfahren ist sowohl für primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole
als auch für Phenole und gewisse Enole anwendbar, Es gestattet demnach auch die
Abtrennung von Phenolen, die infolge einer sterischen Hinderung wenig alkalilöslich
sind. Ferner ermöglicht es, ausgehend vom Stutenharn, Verbindungen, die gleichzeitig
Alkohole und Phenole sind, von einem Gemisch von Phenolen zu trennen, wenn man zuerst
die Phenolfunktion durch Veresterung unter Bedingungen blockiert, die die Alkoholgruppe
freilassen.
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Es ist bekannt, daß äußerst wertvolle Körper, wie das Vitamin A, das
Vitamin E u. dgl., die eine Alkoholgruppe besitzen, bisher nur mit großen Schwierigkeiten
erhalten werden konnten. Das neue Verfahren gestattet es, diese Körper quantitativ
zu gewinnen, ebenso wie es auch in Vereinigung mit dem Trennungsverfahren für Carbonylverbindungen
eine rasche Fraktionierung der neutralen Fraktion der verschiedenen Drüsenextrakte
erlaubt. Schließlich besteht noch eine seiner zahlreichen interessanten Anwendungen
in der quantitativen Gewinnung von Körpern, z. B. des Ostradiols oder des Testosterons,
die durch Reduktion des Oestrons oder des Androstendions gewonnen werden. In diesen
Fällen gelingt es, das Reduktionsprodukt unter gleichzeitiger gänzlicher Wiedergewinnung
des nicht reduzierten Ausgangsstoffes abzutrennen.
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Als Beispiel für die Empfindlichkeit des Verfahrens sei angegeben,
daß es möglich ist, Cholesterin, das sich in Lösung von i : iooo in einem
01 befindet, aus diesem gänzlich zu gewinnen.
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Es ist bereits ein Verfahren bekannt, das darin besteht, daß man auf
ein rohes Hormonpräparat eine Verbindung, die neben der zur Kondensationsbildung
befähigten Gruppe noch eine zur Salzbildung befähigte oder eine darin überführbare
Gruppe enthält, einwirken läßt. Die Veresterung des Alkohols erfolgt hier insbesondere
mittels einer zweibasischen Säure oder einer Phenolsäure. Der so erhaltene Ester
ist jedoch lediglich in Alkalien löslich und keineswegs leicht verseifbar. Die freie
Säuregruppe gestattet in der Tat diesen Verbindungen, wasserlösliche Alkalisalze
zu geben. Wenn auch diese Methode mit niederen Alkoholen gute Resultate gibt, erweist
sie sich hingegen äußerst unvollständig, wenn es sich um die Gewinnung von Verbindungen
mit höherem Molekulargewicht handelt. Die Säureester der Alkohole von hohem Molekulargewicht
nehmen nämlich als Alkalisalze die physikalischen Eigenschaften der Seifen an, was
Anlaß zu Hydrolyse und Entmischung mit den Lösungsmitteln gibt.
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Die Betainester zeigen dagegen diese unangenehme Eigenschaft nicht.
Schwache Emulsionen, die manchmal bei Anwendung von Alkoholen von ungefähr
30 Kohlenstoffatomen beobachtet werden, können immer leicht durch Zugabe
einer kleinen Menge Essigsäure zerstört werden.
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Die Darstelung quaternärer Ammoniumv erbindungen ist bereits bekannt,
jedoch dient dieses Verfahren zur Herstellung von Schaummitteln, Netzmitteln, Reinigungsmitteln,
Emulgatoren u. dgl. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dagegen bilden nicht -die
Ammoniumsalze an sich das Ziel des Verfahrens, sondern lediglich eine Zwischenstufe,
um das Mittel zur Abtrennung der Alkohole zu liefern, ein Verfahren, das nur unter
Verwendung höhermolekularer Hydroxylverbindungen durchführbar ist, da diese überraschenderweise
eine leicht ausführbare emulsionsfreie Trennung der Hydroxylverbindungen in wäßriger
Lösung gestatten.
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Um die Ester mit einer quaternären Ammoniumfunktion eines Alkohols,
den man gewinnen will, herzustellen, kann man auf verschiedene Weise vorgehen; insbesondere
kommen hierfür folgende Methoden in Betracht: a) Man kondensiert eine a-Halogencarbonsäure,
ihr Anhydrid oder Chlorid mit dem Alkohol, worauf man eine aliphatische, cyclische
oder heterocyclische tertiäre Base auf den so erhaltenen halogenierten Ester einwirken
läßt: b) oder man führt die Betainesterbildung durch Umesterung mit einem :einfachen
Betainester eines niedrigmotekularen Alkohols unter Bedingungen durch, die die Umesterung
zum Betainester höhermolekularer Hydroxylverbindungen gestatten.
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Schließlich kann man natürlich noch alle anderen bekannten Darstellungsverfahren
zur Gewinnung derartiger Betainester benutzen.
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Die nachstehenden Beispiele zeigen den praktischen Wert des Verfahrens.
Beispiel i Zu ioo ccm einer Olivenöllösung, die 3,85g
Cholesterin je Liter
enthält, werden 5o ccm Dioxan und 2o g Chloressigsäureanhydrid hinzugefügt. Das
Gemisch wird 6 Stunden am Wasserbad erwärmt. Das abgekühlteReaktionsproduktwird
in Isopropyläther aufgelöst und diese Lösung mehrmals mit einer Natriumbicarbonatlösung
bis zur Entfernung
des Chloressigsäureanhydridüberschussesgewaschen.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt mit Toluol entwässert und
nach Zugabe einer kleinen Menge Dioxan in eine dickwandige Glasflasche eingebracht
und mit io g Trimethylamin in Dioxanlösung behandelt. Die mit einem gut sitzenden
Glasstopfen versehene Flasche wird 2 Stunden am Wasserbad erhitzt. Der Inhalt der
Flasche wird hierauf mit einem Gemisch von 25o ccm Wasser, die ioo/o Essigsäure
enthalten, und 5oo ccm Äther aufgenommen. Es bilden sich, ohne daß eine Emulsion
entsteht, zwei verschiedene Schichten. Die wäßrige Schicht wird abgezogen und die
Ätherschicht mit 5o ccm einer wäßrigen ioo/oigen Essigsäurelösung ausgeschüttelt.
Die Säurelösungen werden vereinigt und einmal mit ein wenig Äther ausgeschüttelt.
Durch Behandlung der wäßrigen Lösung mit einem Überschuß verdÜnnter Natronlauge
in Gegenwart von Äther wird das Cholesterin frei gemacht. DieÄtherlösung wird abgezogen,
mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ungefähr i g Rückstand, der
sofort kristallisiert und der aus sämtlichem Cholesterin, das im 01 enthalten
war, besteht, dem noch die alkoholischen Verunreinigungen des Öls beigemengt sind.
Durch Behandlung mit Alkohol wird das Cholesterin im Reinzustand erhalten. OH-Gruppe
im Fettsäurerest, welche sich in einem 0l, z. B. Rizinusöl, befinden, zu gewinnen.
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Beispiel q.
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2,I2 g Pregnenolon werden zu Pregnendion nach dem Verfahren von O
p p e n a u e r (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, Bd.56, S. 144,
[i937] ) oxydiert. Nach Isolierung des Pregnendions werden die Kristallisationsmutterlaugen
mit Chloressigsäureanhydrid oder Chloracetylchlorid behandelt. Der so erhaltene
Chloressigsäureester des Pregnenolons wird mit einem Überschuß Trimethylamin kondensiert.
Nach Eingießen in Wasser, Ausziehen mit Äther und Verseifung gewinnt man das ganze
Pregnenolon, das nicht reagiert hat, zurück. Beispiel 5 2,86 g Androstendion werden
der biochemischen Reduktion nach Mamoli und Vercellane (Berichte d. Deutschen Chem.
Gesellschaft, Bd. 70, S. 471, [i937) unterworfen. Der Rückstand des Ätherextraktes
wird mit Dioxan aufgenommen und mit Bromessigsäureanhydrid kondensiert. Nach Verwandlung
des so erhaltenen Esters in einen Betainester, gefolgt von der im ersten Beispiel
beschriebenen Trennung, erhält man das Testosteron mit einer 6oo/oigen Ausbeute.
Beispiel 2 Der Extrakt von 5o 1 hydrolysiertem Schwangerenharn, der Pregnandiol
enthält, wird, wie es in Helv. Chin. Acta 1936, S. i io6 angegeben ist, mit Trimethylacethydrazidammoniumchlorid
behandelt. Die ätherische Schicht, die den ketonfreien Bestandteil enthält, wird
zur Trockne verdampft, mit Dioxan aufgenommen und mit einem Überschuß Chloressigsäureanhydrid
behandelt. Nach Veresterung erhitzt man 2 Stunden mit einem Überschuß Pyridin und
gießt in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther ausgezogen und gibt nach Verseifung,
Ausziehen mit Äther und Abdestillieren des Lösungsmittels einen größtenteils kristallisierten
Rückstand, der nach üblicher Reinigung es gestattet, 0,2 g Pregnandiol zu gewinnen.
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Beispiel 3 Durch Aufarbeitung nach den Bedingungen des Beispiels i
ist es möglich, die Glyzeride mit einer