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Verfahren zur Herstellung von Sterinabbauprodukten
Zur Herstellung von Sterinabbauprodukten sind mehrere Verfahren bekannt. Bei den im Kern ungesättigten Sterinen verfährt man im allge- meinen so, dass man an die Doppelbindung vor- übergehend Halogenatome addiert und diese
Produkte dem oxydativen Abbau unterwirft.
Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Er- findung werden zur Herstellung von Sterin- abbauprodukten als Ausgangsstoffe für den Abbau der Sterinseitenkette solche-bis jetzt unbe- kannte-Produkte verwendet, welche aus den mit aliphatischen Säuren gebildeten Estern der
5,6-Dihalogen-Sterine durch Wärmeeinwirkung entstehen. Diese Umwandlungsprodukte be- sitzen überraschenderweise sehr vorteilhafte Eigen- schaften. So sind sie in den beim oxydativen
Abbau im allgemeinen verwendeten Lösungsmitteln, z. B. in Eisessig, wesentlich besser löslich, als die acylierten 5, 6-Dihalogen-Sterine selbst.
Ferner liefern sie bei dem oxydativen Abbau der
Seitenkette bedeutend bessere Ausbeuten, als die bisher bekannten Verfahren. Ihr optisches Drehungsvermögen verschiebt sich stark in rechtsdrehender Richtung, verglichen mit dem der aliphatischen Ester der 5,6-Dihalogen-Sterine.
So sind die Umwandlungsprodukte von Dibromsterinestern rechtsdrehend. Sehr vorteilhafte Ausgangsprodukte sind die durch Wärmeeinwirkung entstandenen Umwandlungsprodukte der mit aliphatischen Säuren gebildeten Ester des 5, 6-Dihalogen-Cholesterins. Ausgezeichnet verwendbar sind z. B. die durch Wärmeeinwirkung gewinnbaren, Halogen enthaltenden Umwandlungsprodukte aus 5, 6-Dibrom-cholesteryl-acetat, allenfalls-propionat oder n-butyrat. Diese Umwandlungsprodukte sind im allgemeinen nicht einheitlich. Das unmittelbare Produkt der Wärmeeinwirkung kann noch kleinere Mengen unver- änderten 5,6-Dihalogen-Sterinester enthalten, der zweckmässig durch Kristallisieren entfernt werden kann. Die Entfernung des unveränderten 5,6-Dihalogen-Sterinesters ist aber nicht unbedingt notwendig. Die chemische Konstitution der neuen Ausgangsstoffe des Verfahrens ist noch nicht aufgeklärt.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe des Verfahrens durch Wärmeeinwirkung kann unter sehr verschiedenen Versuchsbedingungen ausgeführt werden. Man kann z. B. so verfahren, dass man die Wärmeeinwirkung durch Kochen z. B. in Benzol, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, oder in einem anderen Lösungsmittel während einer längeren Zeit, z. B. während mehreren Stunden ausführt. Man kann aber auch so verfahren, dass man den 5, 6-Dihalogen-Sterinester schmilzt und die Schmelze während einiger Zeit durch Erwärmen bei einer Temperatur um den Schmelzpunkt oder darüber hält. Für die Bereitung der Ausgangsstoffe findet man im nachstehenden nähere Einzelheiten :
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Drehungsvermögen bei Zimmertemperatur in
Benzol ( < x) D = -420 ist - werden in 100 cm3
Kohlenstofftetrachlorid während 6-9 Stunden gekocht.
Dann wird das Kohlenstofftetrachlorid abdestilliert, wobei eine amorphe, blasse, harz- artige Masse zurückbleibt, die in Natriumlicht rechtsdreht. b) 18. 8 g Acetylcholesterin-dibromid werden, wie unter a) angegeben, aufgearbeitet. Das zurückgebliebene blassgefärbte Produkt wird in
188 cm3 Eisessig warm gelöst. Beim Abkühlen scheiden sich etwa 5-6 g Acetylcholesterin- dibromid aus, welches durch Abfiltrieren entfernt wird. Die Eisessiglösung ist für die Oxydation schon verwendbar. c) 18. 8 g Acetylcholesterin-dibromid werden in 100 cm3 Kohlenstofftetrachlorid 9 Stunden lang gekocht, dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 180 cm3 Eisessig warm gelöst, dann abgekühlt und bis zum nächsten Tag stehen gelassen.
Es scheiden sich 6g Acetylcholesterin-dibromid aus, das abfiltriert wird. Man giesst das Eisessigfiltrat in reichliches Wasser, worauf sich das Umwandlungsprodukt in Form eines farblosen voluminösen Niederschlages ausscheidet. Dieser wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, dann in Benzol aufgelöst.
Nach den ! Abdestillieren des Benzols erhält man 12 amorphes Umwandlungsprodukt, das schon zwischen 40 und 60 0 grösstenteils schmilzt und in Benzol ein spezifisches Drehungsvermögen von (il.) D = +420 zeigt.
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Ähnlich bereitet man die Ausgangsprodukte des Verfahrens aus dem Propionat oder Butyrat oder Valerianat des Cholesterin-dibromides oder - dichloride.
Das Wesen der durch die Wärmeeinwirkung hervorgerufenen Veränderungen im Molekül der mit aliphatischen Säuren gebildeten Ester der
5,6-Dihalogen-Sterine konnte bisher nicht auf- geklärt werden. Es wurde jedoch festgestellt, dass in den durch Wärmeeinwirkung erhaltenen,
Halogen enthaltenden Umwandlungsprodukten die aliphatische Seitenkette im unabgebauten
Zustande zugegen ist. Die durch die Wärme- einwirkung verursachten Veränderungen müssen sich daher ausschliesslich auf den Cyclopentano- polyhydrophenanthren-Kern der aliphatischen
Ester der 5,6-Dihalogen-Sterine beschränken. Es liess sich ferner feststellen, dass mit der durch
Wärmeeinwirkung erfolgten Umwandlung wesent- liche Veränderungen der physikalischen Eigen- schaften verbunden sind. Z. B. ist das aus dem Dibromcholesterinacetat erhaltene Um- wandlungsprodukt in Lösungsmitteln, z.
B. in Eisessig, bedeutend besser löslich als das
Dibromcholesterinacetat selbst. Auch schmilzt das Umwandlungsprodukt grösstenteils schon
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Durch die Wärmeeinwirkung wird auch das optische Drehungsvermögen geändert, indem es stark in rechtsdrehender Richtung verschoben wird. Die Umwandlungsprodukte unterscheiden sich von den aliphatischen Estern der 5,6-Dihalogen-Sterine auch darin, dass, während die letzteren kristallin sind, die ersteren eine amorphe Masse bilden ; es gelang nicht, die Umwandlungsprodukte in kristalliner Form zu erhalten.
Der oxydative Abbau kann mit den für diesen Zweck schon verwendeten Oxydationsmitteln herbeigeführt werden. Vorteilhaft verwendet man die Verbindungen des sechswertigen Chroms, wie z. B. Chromsäure, Chromsäureanhydrid, Chromate. Zweckmässig führt man die Oxydation in Gegenwart von Schwefelsäure aus. Vorteilhaft verwendet man soviel Schwefelsäure, dass auf jedes sechswertiges Chromatom mindestens 3 Schwefelsäure-Äquivalente fallen. Die Oxydation kann ferner vorteilhaft in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. in Gegenwart von den 3-oder mehrwertigen Verbindungen der Metalle der Eisengruppe ausgeführt werden. Solche sind z. B. Chromisulfat, Manganisulfat, Manganperoxyd, Titandioxyd usw. Die Oxydation kann so ausgeführt werden, dass man die Lösung des Oxydationsmittels zu der Lösung des zu oxydierenden Produktes hinzutropfen lässt.
Man kann aber auch so verfahren, dass man die zwei Lösungen zusammengiesst. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässig Eisessig.
Das Oxydationsprodukt kann in der allgemein üblichen Weise abgetrennt werden. Man kann auch so verfahren, dass man nach der Oxydationinsofern man in Eisessig als Reaktionsmedium in Gegenwart von Schwefelsäure mit Chromsäure
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oxydiert haut-des aus dem Oxydationsgemisch ausgeschiedene Chromisulfat abfiltriert, die Eis- essiglösung im Vakuum eindampft und das bromhaltige Oxydationsprodukt in Kohlenstoff- tetrachlorid oder Chloroform oder Benzol löst und die vom Eisessig durch Waschen mit Wasser befreite Lösung zweckmässig im Vakuum zur Trockne eindampft. Das so gewonnene Produkt wird nach bekannten Methoden entbromt. Die Entbromung kann aber auch in der bei der Oxydation erhaltenen Eisessiglösung ausgeführt werden. Das eventuell unveränderte Oxydationsmittel, z. B.
Chromsäure, kann durch Zugabe von Methylalkohol beseitigt werden.
Aus dem enthalogenierten Produkt kann man die einzelnen in der Seitenkette abgebauten Produkte durch Trennungsverfahren, so z. B. durch Chromatographieren, abtrennen. Man kann aber auch so verfahren, dass man das roheenthalogenierte-Oxydationsprodukt der Reduktion unterwirft, so z. B. der Einwirkung von Natriumhydrosulfit unterwirft und dass man den neutralen Teil des so gewonnenen Produktes geeigneten Trennungsverfahren, wie z. B. Chromatographieren, unterwirft. Man kann weiters so verfahren, dass man das rohe-enthalogenierte- Reaktionsprodukt : weiterer oxydativer Einwirkung, so z. B. der gemeinsamen Einwirkung von aliphatischen Ketonen und Aluminiumalkoholaten unterwirft. Für diesen Zweck verwendet man vorteilhaft z. B. Aceton und tertiäres Aluminiumbutylat oder Aluminiumisopropylat.
Man unterwirft dann die aus dem so erhaltenen Reaktionsprodukt abgetrennten neutralen Produkte Trennungsverfahren, wie z. B. Chromatographieren.
Als Verfahrensprodukte können auf solche Art Dehydroandrosteron oder dessen Ester oder Pregnenolon oder dessen Ester oder Androstendiol, Pregnendiol, Andiostendion, Pregnendion gewonnen werden. Die in der Seitenkette abgebauten, aber in reine chemische Individuen nicht trennbare Produkte können neuerdings für eine weitere Oxydation verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den nachstehenden Beispielen zu finden :
1. Das Umwandlungsprodukt, erhalten aus 18 8 g Acetylcholesterin-dibromid nach a) oder b), wird in 500-600 cm3 Eisessig gelöst, dann mit einer aus 25-28 g Chromsäureanhydrid, 30 cm3 Wasser, 120-130 cm3 Eisessig und 23-25 g Schwefelsäure bereiteten Lösung I versetzt.
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ungefähr 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Darauffolgend gibt man 50 cm3 Methylalkohol hinzu und hält das Reaktionsgemisch während 1-2 Stunden bei 40 , gibt dann 25 g Zinkstaub bei 45" portionsweise hinzu und rührt bei dieser Temperatur noch ungefähr während 4 Stunden. Dann filtriert man vom Niederschlag ab, wäscht den Filterrückstand mit Kohlenstofftetrachlorid nach und trocknet die vereinigten Filtrate im Vakuum durch Eindampfen ein.
Man nimmt den Rückstand mit Äther und Wasser auf, trennt die Ätherlösung ab und wäscht sie zunächst mit Schwefelsäure, dann mit Sodalösung. Man löst den amorphen Rückstand, erhalten durch Eindampfen der ätherischen Lösung in 10 cm3 absoluten Methylakohol und kocht einige Stunden lang mit einer methanolischen Lösung von Semicarbazidacetat. Nach dem Abkühlen nutscht man die reichliche Kristallmenge ab, wäscht zunächst mit Methylakohol, dann mit Benzol.
Es werden 0. 6-0. 7 g Dehydroandrosteronacetat- semicarbazon erhalten. Die Mutterlauge liefert durch Einengen 0. 2-0. 3 g bei 2300 schmelzendes Semicarbazon, aus welchem Pregnenolon erhalten werden kann.
2. Das Umwandlungsprodukt wird aus 18. 8 g
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mit der im vorangehenden Beispiel näher beschriebenen Lösung I innerhalb 10 Minuten portionsweise versetzt. Temperatursteigerung tritt ein, die man durch Kühlen soweit mässigt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 35-400 bleibt. Darauffolgend lässt man das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang stehen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise ausgeführt. Man erhält 0'7-0. 8 g Dehydroandrosteronacetat-semicarbazon. Aus den Mutterlaugen können weitere Mengen an Semicarbazon mit niedrigerem Schmelzpunkt gewonnen werden. 3.
Man ergänzt die Eisessiglösung (enthaltend
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duktes mit Eisessig auf etwa 350 cm3 und versetzt sie mit der im Beispiel l angegebenen Lösung I. Kurz darauf steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von selbst bis 46 ; ein Niederschlag beginnt unterdessen sich auszuscheiden. Man schüttelt das Gemisch. Man beobachtet noch eine, mehrere Stunden andauernde Wärmeentwicklung, doch fällt die Temperatur trotzdem stetig ; sie
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gibt dann 30 cm3 Methylalkohol hinzu und entbromt am darauffolgenden Tag mit 25 g Zinkstaub bei 45 . Das Eisessigfiltrat wird so aufgearbeitet, wie in den vorangehenden Beispielen angegeben.
Man erhält 3, 9 g neutralen Rückstand, welcher in methanolischem Medium mit Semicarbazid-acetat
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bazon. Durch Einengen der Mutterlauge gewinnt man 0-25-0-35 g bei 230-2400 schmelzendes Semicarbazon, das in der Seitenkette weniger abgebaute Abbauprodukte, wie z. B. Pregnenolon, enthält.
4. Das aus 1 g Acetylcholesterin-dibromid nach d) bereitete Umwandlungsprodukt wird in 20 cm3 Eisessig gelöst und mit 9 cm3 der im Beispiel 1 beschriebenen Oxydationslösung I versetzt. Man dekantiert am darauffolgenden Tag die Eisessig-
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lösung vom ausgeschiedenen Chromisulfat, wäscht mit Eisessig nach, gibt dann 2-3 cm3 Methyl- alkohol hinzu und entbromt nach dem Ver- schwinden der überschüssigen Chromsäure mit 1. 5 g Zinkstaub. Die weitere Aufarbeitung wird nach der in den vorangehenden Beispielen an- gegebenen Weise ausgeführt.
5. Das aus 2 g Acetylcholesterin-dibromid nach e) bereitete Umwandlungsprodukt, welches in Eis- essig gelöst ist, wird mit einer Lösung, die aus 2. 7 g Chromsäureanhydrid, 3 cm3 Wasser und
12-5 cm3 Eisessig besteht, versetzt. Man be- obachtet Erwärmung. Das Reaktionsgemisch wird
6 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Jetzt gibt man Methylakohol hinzu und verfährt im weiteren so, wie in den vorangehenden
Beispielen beschrieben.
6. Das aus 1-18 g Acetylcholesterin-dibromid nach f) bereitete Umwandlungsprodukt wird in
20 cm3 Eisessig gelöst und mit 11 cm3 einer Oxy- dationslösung, bestehend aus 2. 7 g Chromsäure- anhydrid, 3 cm3 Wasser, 12-5 cm3 Eisessig und
2-2 cm3 konzentrierter Schwefelsäure, versetzt.
Nach dem Zusammengiessen erwärmt sich das
Reaktionsgemisch innerhalb von einigen Minuten auf 68 , dann erkaltet es stetig. Man lässt über
Nacht stehen. Dann gibt man 3 cm3 Methyl- alkohol hinzu. Die weitere Aufarbeitung wird nach der in den vorangehenden Beispielen angegebenen Weise ausgeführt. Es werden ungefähr 0. 02-0. 03 g an Pregnenolonacetat-semicarbazon erhalten.
7. Das aus 18-8g Acetylcholesterin-dibromid nach g) gewonnene Umwandlungsprodukt wird in 650 cm3 Eisessig gelöst und die im Beispiel 1 beschriebene Oxydationslösung I bei einer Temperatur von 25 bis 300 innerhalb 5i Stunden hinzutropfen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird noch während weiteren 3H Stunden gerührt, dann mit 30 cm3 Methylakohol und am darauffolgenden Tag mit 25 g Zinkstaub bei 40-45 0 portionsweise versetzt. Die weitere Aufarbeitung geschieht nach der in den vorangehenden Beispielen angegebenen Weise. Man erhält 0-75-0-9 g bei 265-270'schmelzendes Dehydroandrosteronacetat-semicarbazon. Durch Einengen der Mutterlauge kann noch eine weitere Menge tiefer schmelzendes Semicarbazon abgetrennt werden.
8. Das aus 16 g Acetylcholesterin-dichlorid nach i) bereitete Umwandlungsprodukt wird in Eisessiglösung mit der Oxydationslösung I-wie im vorangehenden Beispiel näher beschriebenoxydiert. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht auch in gleicher Weise. Man erhält in ausgezeichneter Ausbeute die Semicarbazone des Dehydroandrosteronacetates und des Pregnenolonacetates.
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Weise. Man löst den nach dem Entbromen gewonnenen neutralen Anteil des Oxydationsproduktes in Benzol und chromatographiert mit einer aus 14 g Brockmann'schen Aluminiumoxyd bestehenden Säule. Die durch die Säule durchfliessende Lösung wird in Anteilen aufgefangen.
Die ersten Anteile enthalten hauptsächlich
Cholesterinacetat, während die darauffolgenden Anteile reicher an Ketonfraktionen sind. Diese Anteile werden-in Benzol-Petroläther-Gemisch
1 : l gelöst-neuerdings mit Aluminiumoxyd chromatographiert. Die durchfliessende Lösung wird ebenfalls in Anteilen aufgefangen. Die ersten Anteile sind noch arm an Ketonen, während man aus dem Trockenrückstand der nachfolgenden Anteile durch Kristallisieren, z. B. aus Petroläther, Dehydroandrosteronacetat gewinnt. Die Ausbeute ist ausgezeichnet.
10. Das Umwandlungsprodukt aus 18. 8 g Acetylcholesterin-dibromid wird so oxydiert, wie im Beispiel 7 angegeben. Der nach dem Entbromen gewonnene neutrale Anteil des erhaltenen Oxydationsproduktes wird mit einem Gemisch, bestehend aus 7 g Natriumhydrosulfit, 9 g 47% niger Natronlauge, 40 cm3 Wasser und 45 cm3 Alkohol in einem Bombenrohr 7 Stunden lang im siedenden Wasserbad gehalten. Dann entfernt man den Alkohol im Vakuum und zieht den wässerigen Rückstand sorgfältig mit Äther aus. Der wässerige Rückstand wird dann mit Salzsäure auf beinahe neutrale, d. h. schwach alkalische Reaktion eingestellt und neuerdings ausgeäthert. Aus der methylalkoholischen Lösung der Trockenrückstände der Ätherauszüge wird durch kristallsieren Cholesterin erhalten.
Die methanolischen Mutterlaugen werden zur Trockne verdampft, die Rückstände in Benzol gelöst und mit Brock- mann'schem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die Chromatogrammsäule wird durch Nachwaschen mit Benzol entwickelt. Die durch- fliessende Lösung wird in Anteilen aufgefangen. Der Rückstand der ersten Anteile kristallisiert aus Essigester nicht. Der Rückstand der nachfolgenden Anteile kann aus Essigester kristallisiert werden und liefert in reichlicher Menge Androstendiol. Aus den Mutterlaugen kann Pregnendiol abgetrennt werden. Die Ausbeuten sind ausgezeichnet.
Bei der geschilderten Arbeitsweise kann die Entwicklung des Chromatogramms auch durch Nachwaschen mit Petroläther oder Äther oder mit Gemischen aus diesen erfolgen.
11. Das Umwandlungsprodukt aus 18. 8 g Acetylcholesterin-dibromid wird in der im Beispiel 7 angegebenen Weise oxydiert. Man löst den nach dem Entbromen erhaltenen neutralen Anteil des Oxydationsproduktes-gegebenenfalls nach Verseifen und nach Auskristallisieren des Cholesterins in 29 cm3 trockenem Aceton und gibt 3. 5-5 g in 80-90 cm3 absolutem Benzol gelöstes tertiäres Aluminiumbutylat hinzu. Man kocht 14-20 Stunden lang, dann destilliert man das Lösungsmittel grösstenteils ab, nimmt den Rückstand mit Benzol und verdünnter Lauge auf, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und chromatographiert mit Brockmann'schem Aluminiumoxyd.
Das Chroma-
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tographieren kann nach den in der ungarischen
Patentschrift Nr. 126942 und der britischen
Patentschrift Nr. 513525 angegebenen Methoden ausgeführt werden. Man erhält in ausgezeichneter
Ausbeute Androstendion, während aus den
Mutterlaugen Progesteron gewonnen wird.
Beim Arbeiten nach Beispiel 7, wie auch nach den anderen Beispielen kann man so verfahren, dass man zum Gemisch, vor Hinzutropfenlassen der Oxydationslösung, in reichlicher Menge Chromisulfat oder Manganperoxyd hinzugibt. Die Wirkung dieser Katalysatoren äussert sich darin, dass bei der Zugabe der Chromsäurelösung die Oxydation schneller beginnt und vor sich geht.
So ist man in der Lage, die Anhäufung der Chromsäure im Reaktionsgemisch stark zurückzudrängen. Die Einwirkung der Chromsäure kann bei der Verwendung von Katalysatoren auch bei höherer Temperatur ausgeführt werden.
Man kann in den vorangehenden Beispielen anstatt Cholesterin-derivate auch Stigmasterinderivate oder ähnlich aufgebaute Sterine verwenden. In der Beschreibung und in den Ansprüchen werden unter aliphatischen Säuren solche Säuren verstanden, in welchen die Carboxylgruppe an einem aliphatischen Kohlenstoffatom gebunden ist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Sterinabbauprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Wärmeeinwirkung entstandene, Halogen enthaltende Umwandlungsprodukte von mit aliphatischen Säuren gebildeten Estern der 5,6-Dihalogen-Sterine der Einwirkung von Oxydationsmitteln unterwirft und gegebenenfalls das
Oxydationsprodukt nach dem Enthalogenieren der Einwirkung von Natriumhydrosulfit oder nach zusätzlichem Verseifen der Einwirkung von aliphatischen Ketonen, wie z. B. Aceton und von Aluminiumalkoholaten, wie z. B. tertiärem Aluminiumbutylat oder Aluminiumisopropylat, unterwirft.