DE873699C - Verfahren zur Darstellung sauerstoffreicherer Abkoemmlinge von ungesaettigten Verbindungen der Androstan- und Pregnanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung sauerstoffreicherer Abkömmlinge von ungesättigten Verbindungen der Androstan- und Pregnanreihe Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, welches gestattet, ungesättigte Verbindungen der Androstan- und Pregnanreihe, die in Nachbarstellung zur Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung eine Methylgruppe enthalten, in sauerstoffreichere Abkömmlinge überzuführen, in denen die Methylgruppe durch eine Ketogruppe ersetzt ist.
• Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ungesättigte Verbindungen der Androstan-und Pregnanreihe, die in Nachbarstellung zur Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung eine Methylengruppe besitzen, ohne Schutz der Doppelbindung der Einwirkung von Oxydationsmitteln unterwirft. 7u den als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren in Betracht kommenden ungesättigten Verbindungen der Androstan- und Pregnanreihe zählen insbesondere Dehydroandrosteron, Androstendiole, Pregnenole u. dgl.
• Ulan kann die sauerstoffhaltigen Ausgangsstoffe entweder als solche in Form der freien Alkohole bzw. Betone oder zweckmäßig und zur Erzielung besserer Ausbeuten in Form ihrer entsprechenden Derivate verwenden; die in Form ihrer Derivate erhaltenen Reaktionsprodukte lassen sich dann gewünschtenfalls nach bekannten Methoden durch Hydrolyse u. dgl. in die ihnen zugrunde liegenden freien Verbindungen überführen. Verwendet man einen hydroxylgruppenhaltigen Ausgangsstoff für die Oxydationsbehandlung und sollen die ursprünglich vorhandenen Hydroxylgruppen auch im Oxydationsprodukt unverändert bleiben, so ist es zweckmäßig, diese Hydroxylgruppen zum Schutz vor der Einwirkung des Oxydationsmittels durch Veresterung, Verätherung, Halogenierung od. dgl. in Gruppen überzuführen, die sich durch Hydrolyse od. dgl. wieder in eine Hydroxylgruppe zurückverwandeln lassen. _ Für die oxydative Behandlung sind bei dem vorliegenden Verfahren alle solchen Mittel brauchbar, die eine in Nachbarstellung zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung befindliche Methylengruppe in eine Ketogruppe umzuwandeln vermögen; hierzu gehören z. B. Verbindungen des sechswertigen Chroms, wie Chromsäureanhydrid u. dgl., ferner Selendioxyd und andere mehr; im letzten Fall arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von Katalysatoren, wie Jod u. dgl. Die Oxydationsmittel werden zweckmäßig im größeren UbeISChuß zur Anwendung gebracht.
• Eine Oxydation wird zwar auch bei Anwendung von i Mol des Oxydationsmittels erreicht; es ist jedoch aus dem Grunde zweckmäßig, einen Überschuß zu gebrauchen, damit das gesamte Ausgangsmaterial oxydiert wird; denn die Trennung des Oxydationsproduktes von etwa unverändertem Ausgangsmaterial ist schwierig und umständlich.
• Die bei diesem Oxydationsverfahren entstehenden Produkte arbeitet man zweckmäßig in der Weise auf, daß man zunächst die ebenfalls entstandenen sauren Anteile in bekannter Weise von den Neutralanteilen abtrennt und darauf aus diesen die gewünschten Oxydationsprodukte nach an sich bekannten physikalischen oder chemischen Methoden gewinnt. Man bedient sich hierfür z. B. der fraktionierten Kristallisation der Oxydationsprodukte oder geeigneter Derivate derselben oder der fraktionierten Sublimation oder Destillation zweckmäßig im Hochvakuum. Man kann aber auch in der Weise vorgehen, daß man die gewünschten Reaktionsprodukte durch Umsetzung mit geeigneten Reagenzien, z. B. dem bekannten Ketonreagens Semicarbazid, in schwerlösliche Derivate überführt und so ausfällt.
• Das erfindungsgemäße Verfahren sei im folgenden an Hand von Formelbildern am Dehydroandrosteron sowie durch einige Ausführungsbeispiele noch näher erläutert Dehydroandrosteron bzw. seine Derivate, in denen R bedeutet 0-Acyl, O-Alkyl, Halogen od. dgl. 7-Oxo-dehydro-androsteron bzw. dessen Derivate. Beispiel i 5,5 g durch Acetylierung von Androstendiol dargestelltes Androstendioldiacetat werden in 7o ccm Eisessig gelöst und auf 55° erwärmt. Dann läßt man unter Rühren eine Lösung von q. g Chromtrioxyd in 2,5 ccm Wasser und 2,5 ccm Eisessig innerhalb von z Stunden zutropfen. Anschließend erwärmt man noch 2 Stunden auf etwa 5o bis 55°. Die Chromsäure ist nach dieser Zeit fast vollkommen verbraucht. Den Rest zerstört man durch Zusatz einiger Kubikzentimeter Methylalkohol bei q.o bis 5o°. Die Reaktionslösung gießt man in 6oo ccm Wasser und schüttelt zweimal mit je 5oo ccm Benzol aus. Die Benzolextrakte werden so lange mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Dann trennt man mit i n-Natronlauge in einen sauren und neutralen Anteil. Die Benzolschicht, die den neutralen Anteil enthält, wird mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Benzols hinterbleibt ein Rückstand, den man aus Methanol umkristallisiert. Es fallen 1,6 g 7-Keto-androsten-dioldiacetat vom Schmelzpunkt zig bis 22o° aus. Aus der Mutterlauge lassen sich noch sauerstoffreichere Produkte gewinnen 500 mg _ d$-7-Oxoandrostendioldiacetat-3, 17 werden zwecks Verseifung in 50 ccm z n-Natriummethylatlösung gelöst und 3o Minuten zu schwachem Sieden erhitzt; dann wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und in üblicher Weise mit Äther extrahiert. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird aus Aceton-Petroläther umgelöst. Man erhält das A5-7-Oxoandrostendiol-3, 17 aus Alkohol in Prismen vom Schmelzpunkt toi' (unkorr.). Die optische Drehung [a]"' ° beträgt - 132,8' (in Alkohol) ; das Maximum der Absorption liegt bei 238 mu.
• An Stelle des Androstendioldiacetats kann man zur Oxydation auch andere Androstendioldiester verwenden, z. B. das Androstendioldibenzoat oder Androstendiolacetatbenzoat od. dgl. Auch die Ester von Androstenolonen oder Pregnenolonen lassen sich in analoger Weise oxydieren.
• Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte stellen in therapeutischer Hinsicht wertvolle Stoffe dar; sie besitzen entweder selbst physiologische Wirksamkeit oder dienen zur Weiterverarbeitung auf physiologisch wirksame Verbindungen. Beispiel 2 0,4 g Androstendiol-monoacetat vom F. = 142 bis 143° wurden in 2o ccm Eisessig suspendiert, mit einer Lösung von o,48 g Chromtrioxyd in einer Spur Wasser versetzt und io Stunden kräftig geschüttelt. Die Reaktionslösung erwärmte sich anfangs etwas, und das Ausgangsmaterial ging allmählich in Lösung. Nach weiterem 12stündigen Stehen wurde die Lösung mit Zoo ccm Wasser versetzt und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und Sodalösung gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der gelbgefärbte feste Rückstand der ätherischen Lösung wurde bei 13o bis 140' im Hochvakuum sublimiert und bis zum konstanten Schmelzpunkt von 198 bis toi' (unkorr.) aus Alkohol umgelöst. Ausbeute 83,7 mg = 20,2 % der Theorie. [a]ö° = 47,2' ± 1,4' (in Aceton).
• Das erhaltene Produkt entspricht dem 6-Oxotestosteronacetat.
• Zwecks Verseifung des 6-Oxo-testosteronacetats zum freien Alkohol wurde eine o,i°/oige Lösung des Acetates in o,i°/oiger wasserfreier methylalkoholischer Salzsäure 2 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, im Vakuum stark eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterblieb ein rot gefärbtes Öl, das durch Sublimation im Hochvakuum bei i4o bis 150' und durch Umlösen aus Aceton und Äther gereinigt wurde. Lange weiße Nadeln vom F. = 203 bis 2o5' (unkorr.), [a]110 _- 58' (in Aceton). Ausbeute: Aus 51,6 mg Acetat wurden 18,4 mg 6-Oxotestosteron erhalten (400/, der Theorie).
• Das 6-Oxo-testosteron kann auch ohne Hochvakuumdestillation gewonnen werden. Löst man den gelben Rückstand der ätherischen Lösung in 95 °/oigem Alkohol und läßt einige Zeit stehen, so fällt ein weißer flockiger Niederschlag, der durch Filtrieren entfernt werden kann, aus; nach Konzentration der alkoholischen Lösung kristallisiert das 6-Oxo-testosteron in gelben Prismen, nach weiterem Einengen scheidet sich ein Gemisch aus gelben Prismen und weißen Nadeln ab. Durch Extraktion dieses Stoffgemisches mit wenig Äther kann man die weißen, in Äther leichter löslichen Nadeln von den gelben Prismen trennen. Beide gelb kristallisierenden Fraktionen werden vereinigt, sie bestehen aus 6-Oxo-testosteron und können durch Umlösen aus Alkohol gereinigt werden. Der Rückstand des Ätherextraktes liefert durch wiederholtes Umkristallisieren aus Alkohol die weißen Nadeln in reiner Form; sie schmelzen bei 229 bis 23i', werden aber erst bei 239 bis 241' vollkommen flüssig. [a]"° =-29,9' zLi,3' (in Aceton).
• Das erhaltene Produkt stellt aller Wahrscheinlichkeit auf Grund der Kohlenstoff-Wasserstoff-Bestimmungen das Androstandion-(3, 6)-diol-(5, i7)-monoacetat-i7 dar. Beispiel 3 1,40 g Chromtrioxyd wurden in einer Spur Wasser gelöst und zu einer Auflösung von i g Dehydroandrosteron in 45 ccm Eisessig gefügt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht geschüttelt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wurde nach dem Waschen mit Sodalösung und Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der gelbgefärbte Rückstand wurde mehrfach aus Alkohol umgelöst; aus dem überwiegend gelben Kristallisat konnte eine kleine Menge einer in weißen Rosetten anfallenden Verbindung ausgelesen werden. Die gelben Prismen (Androstentrion) schmelzen bei 2i6 bis 2,17' (unkorr.) und zeigen eine Drehung [a] D ° = -j- 42,1' 3-- 1, 4' (in Aceton). Ausbeute etwa 25 %. Sein Oxim wird in folgender Weise erhalten: 2,1,6 mg Androstentrion, 6o mg Hydroylamin-hydrochlorid und ioo mg Natriumacetat wurden in etwa 8o°/oigem Alkohol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und mit Äther ausgeschüttelt; die in Äther löslichen Anteile schieden sich aus verdünntem Alkohol amorph ab, sie wurden aus Äther und Petroläther kristallin erhalten, zeigten jedoch keinen scharfen Schmelzpunkt, sondern sinterten ab 188', zersetzten sich allmählich bis 235 bis 237', wo vollständiges Schmelzen unter Zersetzung eintrat.
• Bei einer Oxydation von 2 g Dehydro-androsteron nach der vorstehend angegebenen Methode wurden 38,8 mg des weißen Kristallisates vom gelben Androstentrion getrennt. Dieses kann auch durch Extraktion mit Benzol aus der Mischung beider Stoffe herausgelöst werden. Die weiße Substanz bildet schöne prismatische Nadeln (aus Alkohol), die sich bei 225' verfärben und bei 248 bis 249' (unkorr.) schmelzen. Der Mischschmelzpunkt mit Androstentrion (216 bis 217') liegt bei 207 bis 2o9'. WEN' _-, 54,6' (in Aceton).
• Die weißen Kristalle können im Hochvakuum bei 165' unter Zersetzung destilliert werden; sie sind stabil gegenüber istündigem Kochen mit Essigsäureanhydrid und stellen aller Wahrscheinlichkeit nach ein Androstantrion-(3, 6)-17-o1-5 dar.
• Die physiologische Prüfung des 6-Oxo-testosterons und des d4-Androsten-trions-(3, 6, 17) hat ergeben, daß in beiden Verbindungen weibliche Prägungsstoffe von der physiologischen Wirksamkeit des Follikelhormons vorliegen. 4 X 500 y 6 - Oxo - testosteronacetat bzw. d4-Androstentrion lösen bei kastrierten weiblichen Mäusen nach subcutaner Injektion in Sesamöllösung_ an 50 -bis 6o °/o. der Versuchstiefe die Vollbrunstreaktion au's.
• Beispiel 4 o,9 g Pregnendioldiacetat werden in: so ccrri Eisessig, der über Chromsäure destilliert ist, gelöst. Unter Rühren gibt man bei einer Temperatur von 54 bis 56° innerhalb von 2 Stunden 13 ccm einer Chromsäurelösung zu, die 87o mg Chromtrioxyd (entsprechend 5 Mol Cr03 je Mol Pregnendioldiacetat) enthält. Man erhitzt noch 2 Stunden bei 55°. Nach dieser Zeit zerstört man die überschüssige Chromsäure durch Zusatz von 3 ccm Methanol bei einer Temperatur von 3o bis 35°. Die Reaktionslösung wird dann in Wasser gegossen und ausgeäthert. Den Äther wäscht man mit i n-Alkalilösung und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität. Nach dem Trocknen des,Äthers mit Magnesiumsulfat und Abdampfen hinterbleiben 0,4 g Neutralteile. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man daraus o,2 g 7-Oxo-pregnendioldiacetat vom Schmelzpunkt 165 bis i66°. Beispiel 5 Man behandelt i g Androstendioldiacetat in Chloroform unter Rühren und guter Kühlung vorsichtig mit einer Lsung von o,9 g Chromylchlorid in zoo ccm Chloroform.' Nach mehrstündiger Einwirkung wird die Reaktionsmischung mit Wasser vorsichtig unter Rühren zersetzt und schweflige Säure in Überschuß eingeleitet. Nach isttindigem Stehen wird die Chloroformschicht abgehoben und der Rückstand noch einige Male mit Chloroform oder Benzol ausgeschüttelt. Sodann werden die vereinigten- Extrakte mit Wasser gut gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man einen Rückstand, der nach Umkristallisieren in einer Ausbeute von o,25 g. 7-Oxo-androstendiol-diacetat vom Schmelzpunkt 2i9° darstellt.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE: x. Verfahren zur Darstellung sauerstoffreicherer Abkömmlinge von ungesättigten Verbindungen der Androstan- und Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß- man sauerstoffhaltige Gruppen aufweisende ungesättigte Verbindungen der Androstan-, und Pregnanreihe, die 'in Nachbarstellung zur Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung eine Methylengruppe besitzen, ohne Schutz der Doppelbindung mit Verbindungen des hochwertigen Chroms oxydiert.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Dehydroandrosteron, ein Androstendiol, ein Pregnenolon oder ein Pregnendiol als Ausgangsmaterial verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Chromsäureanhydrid oder eine andere geeignete Verbindung des sechswertigen Chroms als Oxydationsmittel verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch, gekennzeichnet, daß man das Oxydationsmittel im größeren Überschuß anwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangsmaterial. in Form von Derivaten anwendet.