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Verfahren zur Herstellung von, gesättigten und ungesättigten Abkömmlingen
des Pregnandions-3, 20, die in 21-Stellung substituiert sind und die im Ringsystem
weitere Substituenten tragen können Es wurde bereits vorgeschlagen, zur Herstellung
von ungesättigten und gesättigten in 2z-Stellung substituierten Derivaten des Pregnan-3-01-2o-ons,
die auch im Ringsystem weitere Substituenten tragen können, gesättigte oder ungesättigte-
Derivate der 3-OxYätiocholansäure oder 3-Oxy-ätioallocholansäure, die besonders
mit sauerstoffhaltigen Resten im Ringsystem substituiert sein können, in die Säurehalogenide
überzuführen, dieselben mit Diazomethan zur Reaktion zu bringen und gegebenenfalls
in den erhaltenen Verbindungen die Substituenten in 2z-Stellung und bzw. oder in
3-Stellung in an sich bekannter `'eise durch andere, einwertige zu ersetzen.
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In der zugehörigen Patentschrift ist insbesondere auch angegeben,
wie sich solche Derivate dieser Grippe herstellen lassen, die im Ringsystem mindestens
eine in 3-Stellung befindliche freie Hydroxylgruppe, in der Seitenkette jedoch eine
durch Acylierung oder Verätherung, gegebenenfalls mit einem leicht abspaltbaren
Alkyl, geschetzte Hydroxylgruppe oder Halogen enthalten, denen somit die allgemeine
Formel I zukommt.
R = Halogen, - O-Acyl oder - 0-Alkyl, X bedeutet, daß sich im Ringsystem weitere
Substituenten, insbesondere Sauerstoffreste und Doppelbindungen befinden können.
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Es wurde nun gefunden, daß sich diese letzten durch vorsichtige Oxydation,
z. B. mit Chromsäure. oder Metallalkoholaten mit einem Überschuß eines Ketons, in
entsprechende in 2i-Stellung substituierte, gesättigte oder ungesättigte Pregnan-3,
2o-dionderivate überführen lassen, wobei die in der Formel in 3-Stellung befindliche
und gegebenenfalls weitere im Ringsystem vorhandene freie Hydroxylgruppen in Ketogruppen
umgewandelt werden. Solche Oxydationen sind.bei in 2i-Stellung nicht substituierten
Pregnanolonderivaten vielfach beschrieben worden. Es konnte jedoch nicht vorausgesehen
werden, daß sie bei den in 2i-Stellung mit Halogen oder Sauerstoffresten substituierten
. Derivaten sich ebenfalls ohne. Zerstörung der empfindlichen Seitenkette durchführen
lassen würden, da diese Verbindungen gegen viele Oxydationsmittel äußerst empfindlich
sind und beispielsweise von ammoniakalischer Silberoxydlösung bereits in der Kälte
rasch in der Seitenkette oxydiert werden.
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Besondere Vorsicht ist meist dann geboten, wenn sich im Ringsystem
Doppelbindungen vorfinden, insbesondere eine solche in 5-Stellung, da die Oxydation
dann leicht Nebenwege einschlägt. Es ist in diesem Fall zweckmäßig, die Doppelbindungen
in an sich bekannter Weise, z. B. durch Anlagerung von Halogen vorübergehend zu
schützen und dieses nach erfolgter Oxydation durch reduzierende Mittel wieder abzuspalten,
wobei die Doppelbindungen in der ursprünglichen Lage regeneriert werden oder auch
verschoben werden können. Diese Ausführungsform ist °jedoch nur bei den Verbindungen
angezeigt, die in 2i-Stellung eine geschützte Hydroxylgruppe tragen. Befindet sich
dort Halogen, so ist sie nicht durchführbar, da bei der Entfernung der ringständigen
Halogenatome das in der Seitenkette befindliche Halogen zu anderen Reaktionen Anlaß
gibt. hur den,Fall, daß es sich um einfach ungesättigte Pregnan-3-ol-2o-on-derivate
handelt mit 5ständiger Doppelbindung, kann die Reaktion unter gleichzeitiger Umwandlung
des eiständigen Halogens gegen eine@Oxy- oder Acyloxygruppe jedoch auf folgendem
Wege erzielt werden: Man lagert Halogen an, oxydiert .und erwärmt hierauf mit: Salzen
organischer Säuren oder schwacher anorganischer Säuren, bis das Halogen der 'Seitenkette
gegen Acyloxy oder Hydroxyl ausgetauscht ist, gleichzeitig wird i Mol Halogenwasserstöff
im Ringsystem unter Bildung eines halogenierten ungesättigten Ketons abgespalten.
Das in 6-Stellung befindliche Halogen kann hierauf durch Reduktion entfernt werden.
Diese Modifikation hat jedoch keine Vorteile, wenn, man zu in 2i-Stellung mit Sauerstoff
substituierten Polyketonen gelangen will, und es ist dann günstiger, gleich von
Anfang an von Derivaten --mit geschütztem Hydroxyl in der Seitenkette auszugehen.
- Bei den gesättigten Vertretern macht dagegen der Austausch von in 2i-Stellung
befindlichen Halogenatomen gegen Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppen keine
Schwierigkeiten. "' Die Polyketone mit freier Oxygruppe in 2i-Stellung erhält man
durch Verseifung der entsprechenden Verbindungen mit acylierter oder durch Verätherung
mit leicht abspaltbaren Alkylen geschützten eiständigen Hydroxylbaruppe, also durch
Hydrolyse oder Alkoholyse, wobei. stark alkalische Mittel zu vermeiden sind. Starke
Säuren dürfen jedoch in den meisten Fällen angewandt werden. Die -oi-Oxyketone können
auch aus den 2i-Halogen-polyoxo-letonen durch Einwirkung von Salzen organischer
oder schwacher anorganischer Säuren in Gegenwart von Wasser oder Alkoholen bereitet
werden. Aus den oben niedergelegten Gründen kommt dies hauptsächlich aber nur für
die gesättigten Vertreter in Frage. Die in 2i-Stellung befindliche Oxygruppe kann
auch nachträglich wieder in Ester und Äther umgewandelt werden.
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Alle die genannten Umsetzungen können zweckmäßig in Gegenwart von
Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Außerdem ist es nicht nötig,
die als Zwischenprodukte auftretenden Verbindungen abzutrennen.
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Das Verfahren soll an einem möglichst einfachen Beispiel durch Formeln
erläutert werden, und zwar an der Herstellung von in 2i-Stellung substituierten
Pregn=4-en-3, 2o-dion. Für die formulierten Verbindungen werden anschließend Ausführungsbeispiele
gegeben:
:Ulan geht beispielsweise von 2i-Acetoxy-pregn-5-en-3-ol-2o-on aus, Formel (II),
R = Acetyl, lagert Brom an und behandelt das entstehende Dibromid (III) mit Oxydationsmitteln,
z. B. Chromsäure, wobei das Dibromketon (IV) entsteht. Dieses liefert mit Reduktionsmitteln
das ungesättigte Keton (V), welches z. B. durch Einwirkung von Säure unter Verschiebung
der Doppelbindung in das isomere ungesättigte Keton (VI) übergeht. Durch Verseifung
wird daraus das freie Oxydiketon (VII) erhalten.
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Der bei ungesättigten 2i-Halogenketonen gangbare Umweg ist durch die
Formeln (VIII bis XI) veranschaulicht. Nach Absättigung der Doppelbindung mit Brom
zu (IX) wird zu (X) oxydiert und dieses liefert durch Behandlung mit Natriumacetat
den Ester des ungesättigten Bromketons der wahrscheinlichen Formel (XI). In diesem
können die Bromatome durch Reduktionsmittel entfernt werden, wobei das Diketon,
Formel (VI), R = Acyl, entsteht.
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Analog können Pregnanderivate mit mehr als einer freien Oxygruppe
im Ringsystem und Halogen oder geschützter Hydroxylgruppe in 2i-Stellung in die
entsprechenden Polyketone übergeführt werden.
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Die Verbindungen sollen zur Herstellung cortinwirksamer Heilmittel
verwendet werden.
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Beispiel i i g ,i-Acetoxy-pregn-5-en-3-ol-2o-on (Kristalle vom F.
= i8o bis 182°, korr.) werden in 4 cm3 Chloroform gelöst und bei o° mit einer Lösung
von 0,4,5 g Brom in Chloroform versetzt, wobei erst die letzten Tropfen eine bleibende
Gelbfärbung verursachen. Kurz darauf
wird im Vakuum bei Zimmertemperatur
eingedampft, der Rückstand in wenig Eisessig gelöst und mit der Lösung von
0,75 g Chromtrioxyd in 30 cm3 Eisessig versetzt und 12 Stunden bei
Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wird in Wasser gegossen und das ausfallende
Bromketon mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wäscht man mit etwas Wasser,
trocknet sie kurz, versetzt mit 2 g Zinkstaub und i g wasserfreiem Natriumacetat,
destilliert den Äther bei 6o° Badtemperatur unter Schütteln ab und erwärmt den Rückstand
bei derselben Temperatur unter öfterem Schütteln noch 30 Minuten, auf alle
Fälle aber so lange, bis eine in Wasser gegossene und ausgeätherte Probe bromfrei
geworden ist. Hierauf wird in Äther aufgenommen, filtriert, die Lösung mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den kristallisierten Rückstand erwärmt man
5 bis io Minuten mit Eisessig zum leichten Sieden und dampft im Vakuum zur Trockne.
Zur Reinigung der Kristalle kann im Hochvakuum sublimiert werden; Radtemperatur
igo.° bei o,o2 mm Druck gibt bei genügender Heizfläche für kleine Mengen genügende
Destillationsgeschwindigkeit. Dann kristallisiert man aus wenig Aceton unter Zusatz
von Petroläther. Man erhält etwa o,7 g reines 21 .9cetoxypregn-4-en-3, 2o-dion als
farblose Nadeln, die beim Erwärmen gegen 6o° trübe werden und bei 158 bis 16o° (korr.)
schmelzen. Nach gutem Trocknen zeigen sie die Zusammensetzung C23H,20, Die alkoholische
oder methylalkoholische Lösung reduziert alkalische Silberlösung bei Zimmertemperatur
rasch und zeigt im Ultraviolettabsorptionsspektrum die typische Bande a-, ß-ungesättigter
Ketone bei etwa 240 m,Y. Die Verbindung löst sich gut in Eisessig, Alkohol, Methanol,
Aceton, Dioxan, Benzol, beträchtlich in Äther, sehr schwer in Petroläther und in
Wasser.
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Bei der Reduktion mit Zink kann auch von Anfang an stärker erhitzt
werden, wodurch sich ein nachträgliches Erwärmen init Eisessig zur Verschiebung
der Doppelbindung erübrigt. Natürlich sind auch andere Reduktionsmittel anwendbar,
so läßt sich beispielsweise durch einstündiges Erwärmen mit überschüssigem Natriumjodid
in Eisessig die Entbromung gut durchführen, wobei derselbe Stoff entsteht. Verwendet
man Alkohol als Lösungsmittel, so wird leicht ein Teil des Acetyls in 2i-Stellung
unter partieller Bildung der freien Oxygruppe hydrolysiert.
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Ganz analog können das Benzoat oder andere Ester bereitet werden.
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o,2 g des obigen 4Acetoxy-pregn-4-en-3, 2o-dions werden in zo cm3
Alkohol gelöst, mit io cm3 Wasser und i cms konzentrierter Salzsäure versetzt und
40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird im Vakuum bei Zimmertemperatur
bis zur beginnenden Trübung eingeengt und zur Kristallisation stehengelassen. Die
gut ausgebildeten farblosen Kristalle werden abgenutscht mit stark verdünntem Alkohol,
dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Aus der Mutterlauge wird der
Rest durch Einengen gewonnen. Beim Erwärmen werden die Kristalle des 2i-Oxy-pregn.-4-en-3,
2o-dions etwas über ioo° trübe und schmelzen bei 137 bis 13g°. Nach gutem Trocknen
haben sie die Zusammensetzung C#,1-1"0.-. Sie reduzieren alkalische Silberoxydlösung
in der Kälte und zeigen im Ultraviolettabsorptionsspektrum die Cholestenonbande.
Die Löslichkeit ist ähnlich wie beim Acetat, in hydroxylfreien Lösungsmitteln jedoch
meist etwas geringer. Aus wenig Aceton unter Zusatz von Petroläther werden gut ausgebildete
charakteristische Spieße erhalten, die oft die Form von Dreiecken oder abgeschnittenen
Dreiecken annehmen. Die Verbindung ist im guten Vakuum in kleinen Mengen unzersetzt
sublimierbar, wobei unter o,oz mm Druck und etwa igo° Badtemperatur bei genügender
Heizfläche für kleine Mengen brauchbare Destillationsgeschwindigkeit erreicht wird.
Sie kann analog aus anderen Estern bereitet und durch Acylierung wieder in Ester
übergeführt werden, während mit alkylierenden Mitteln unter Ausschluß stark alkalischer
Reaktion Äther erhalten werden.
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Man kann auch eine Lösung von 250 mg 2i-Acetoxypregn-4-en-3,
2o-dion in 25 cm3 Methylalkohol mit einer Lösung von 25o mg Kaliumbicarbonat in
5 cm' Wasser versetzen und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlassen. Man engt
daraufhin im Vakuum stark ein, versetzt mit Wasser und läßt kristallisieren. Das
abgenutschte und mit Wasser gewaschene Produkt wird im Vakuum getrocknet. F. = 133
bis 13g° (korr.). Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Äther ist der F.
= 14o bis 143° (korr.) ; Ausbeute Zoo mg.
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Versetzt man Zoo mg in 16 cm3 Methylalkohol heiß gelöstem o-i-Acetoxy-pregn-4-en-3,
2o-dion mit 4 cms einer 5°joigen wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung und kocht unter
ständigem Durchleiten,von Kohlendioxyd 45 Minuten unter Rückfluß, so tritt nach
Zusatz von etwas Wasser und Einengen im Vakuum Kristallisation auf. Das Rohprodukt
schmilzt bei 133 bis i4o° (korr.) ; Ausbeute 170 mg. Beispiel 0,3 g roher -,i-Oxy-pregn-5-en-3-ol-2o-on-2i-triphenvhuethyl-ätherwerden
in Chloroform gelöst und mit o,o8 g Brom in Chloroform wie in Beispiel i behandelt.
Nach Eindampfen im Vakuum löst man den Rückstand ohne zu erwärmen in der nötigen
Menge Eisessig und versetzt mit o,15 g Chromtrioxyd in 7 cm3 Eisessig. Nach 8stündigem
Stehen bei Zimmertemperatur gießt man in Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht
die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, gibt o,5 g Zinkstaub
zu sowie etwas Natriumacetat und dampft den Äther auf dem Wasserbad ab. Den Rückstand
erwärmt man nach Zusatz von etwas Alkohol noch i Stunde auf dem siedenden Wasserbad,
wobei neben der Entbromung auch Verschiebung der Doppelbindung und Abspaltung des
Triphenylmethylrestes eintritt. Man entfernt den Alkohol im Vakuum, gibt Äther zu,
filtriert, wäscht die Lösung mit Wasser und Sodalösung, trocknet sie und dampft
ein. Der Rückstand kann zur vollständigen Abspaltung des Triphenylmethylrestes nochmals
mit wäßrigem Alkohol unter Zusatz von Salzsäure erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne
gebracht werden. Das entstandene
Triplicnvlcarbinol kann hierauf
durch Verteilung zwischen wäßrigem Alkohol oder etwa 5o°i"igem Methanol und Petroläther
entfernt werden. Aus den wäßrig-alkoholischen Lösungen wird das 21-Oxypregn-j-en-3,
-2o-dion wie im Beispiel 2 gewonnen. Die Ausbeute beträgt 700"*,.
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Beispiel 3 0,22 g 21-Chlor-pregn-5-en-3-ol-2o-on (farblose Nadeln
von F. = 162 bis Z64.°, korr.) werden mit o,ZoS g Brom in Chloroform bromiert und
hierauf wie oben mit o,2 g Chromtrioxyd in Eisessig 14 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Man gießt in Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung
mit Wasser, trocknet sie und dampft bei 5oein. Den Rückstand erwärmt man mit 3 cm3
Eisessig und o,S g wasserfreiem Natriumacetat mehrere Stunden auf dem Wasserbad.
Hierauf gibt man o,5 g Zinkstaub zu und erwärmt noch ungefähr 1/,= Stunde je nach
Qualität des Zinkstaubs, jedenfalls so lange, bis eine in Wasser gegossene und mit
Äther ausgeschüttelte Probe nahezu halogenfrei geworden ist. Man verdünnt mit viel
Äther, filtriert, wäscht mit Wasser und Sodalösung aus und dampft zur Trockne ein.
Der Rückstand wird zweckmäßig zuerst im Hochvakuum destilliert, worauf man eine
Trennung durch Adsorption, z. B. an aktiviertem Aluminiumoxyd, aus Benzol-Petroläther-Mischung
einschalten kann, mit Elution durch Äther unter Acetonzusatz. Anschließend wird
wie im Beispiel s umkristallisiert. Die entstehenden. Kristalle sind mit den dort
beschriebenen identisch.
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Zur Umsetzung von gesättigten --4Halogenketonen mit Natriumacetat
in Eisessig ist es zweckmäßiger, noch etwas stärker zu erwärmen, z. B. 3 Stunden
auf 13o ', die gesättigten 21-Acetoxvketone werden dann gleich rein erhalten; bei
den Dibromprodukten ist es jedoch meist besser, nicht zu stark zu erwärmen. Die
Ausbeute beträgt 6o O/". Beispiel Zoo g 2Z-Acetoxy-pregnenolon werden mit 4.lo g
Aluminium-teriärbut5-lat in 2 1 reinstem Aceton und Zo 1 reinstem Benzol .f Stunden
und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Es wird dann mit viel 3°1"iger Essigsäure
hy drolysiert, dann im Scheidetrichter mit S°,'"iger Schwefelsäure fünfmal ausgeschüttelt
und zum Schluß mit Wasser gewaschen. Die gelbliche benzolische Lösung wird getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert sofort und wird aus Essigester
bis zum richtigen Schmelzpunkt 155 bis 15'@,5@@ (korr.) umgelöst. Die Ausbeute beträgt
o °;`" der Theorie.
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Oxydationen der beschriebenen Art waren bisher nur bei nicht in der
2i-Stellung substituierten Pregnanolon-derivaten bekannt. Es konnte keineswegs vorausgesehen
werden, daß bei den in der 21-Stellung mit Halogen- oder Sauerstoffresten substituierten
Derivaten derartige Oxydationen ohne Zerstörung der empfindlichen Seitenkette durchgeführt
werden könnten. Verbindungen, wie die nach der Erfindung behandelten, sind bekanntlich
gegen viele Oxydaticiismittel äußerst empfindlich. Daher ist die Feststellung der
Tatsache, daß die Oxvdationen bei den in ZZ-Stellung substituierten Stoffen mit
beträchtlichen Ausbeuten durchgeführt werden können, durchaus überraschend.
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Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen zeigen die. Wirkung
des Nebennierenrindenhormons. Damit ist es zum erstenmal gelungen, cortinwirksame
Stoffe anders als durch Gewinnung aus Nebennieren, also auf synthetischem bzw. halbsynthetischem
Wege darzustellen.
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Synthetische Erzeugnisse mit diesen Eigenschaften waren bis dahin
überhaupt nicht bekannt. Die Erzeugnisse nach der Erfindung sind die ersten cortinwirksamen
Verbindungen, die nicht aus der Nebenniere gewonnen, sondern synthetisch hergestellt
worden sind. Die verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder gar nicht oder nur viel
schwächer wirksam.