DE924567C - Verfahren zur Herstellung von Enolacetaten von 20-Ketosteroiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Enolacetaten von 20-Ketosteroiden Gegenstand des Patents 923 oha ist die Herstellung von E.nolacetaten von 2o-Ketosteroiden, indem man gesättigte oder ungesättigte 2o-Ketosteroide, die noch weitere Substituenten und enolisierbare oder nicht enolisierbare Corbonylgruppen in anderen. Stellungen aufweisen können, in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren mit Isopropenylacetat oder vorzugsweise seinen Mischungen mit höhersiedenden Lösungsmitteln behandelt, wobei die etwa vorhandenen weiteren acylierbaren Gruppen ebenfalls acetyliert werden.
• Es wurde nun gefunden, daB eine Mischung von Isopropenylacetatmit Es-sigsäurea-nhydrid zur Herstellung der Enolacetate der Steroidreihe besonders geeignet ist. Gegenüber der von G a 1 1 a g h e r (J. Amer. Soc., Bd. 70, 1948, S. 1837) angegebenen Methode der Enolisierung von 2o-Ketosteroiden mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulifon.säure weist eine Mischung von Isopropenylacetat, Essigsäureanhydrid und z. B. p-Tolu@olsulfons,äure große Vorteile auf.
• Man benötigt nur etwa ein Zehntel der Menge an Essigsäureanhydrid. Ferner entfällt das langsame Abdestillieren des bei der Reaktion nach G a 1 1 a g @h e r gebildeten Eisessigs, da allenfalls gebildeter Eisessig bei: Gegenwart von Isopropenylacetat wieder in Essigsäureanhydrid übergeführt wird.
• Dienoldiacetate von empfindlichen Substanzen, wieProgesteron, lassen sich nach Gallagher nicht immer herstellen, während sie mit einer Mischung von Isopropenylacetat, Essigsäureanhydrid und z. B. p-Toluolsulfons.äure in besonders guter Ausbeuteerhalten werden. Bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden 417(2o)-Enolacetate erhalten. Die Lage der Doppelbindung in den Enolacetaten kann z.. B. mit Hilfe des Ultrarotspektrums bestimmt werden.
• Beispiel i Eine Mischung aus 5oo mg Pregnenolon, 350 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 5 ccm Isopropenylacetat und" 5 ccm Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rückfloß gekocht. Danach wird das Umsetzungsgemisch in Wasser ;gegossen, einige Zeit zur Zersetzung des überschüssigen Isopropenylacetats gerührt, ausgeäthert, die Ätherlösung ,mi,t verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Man erhält 5 io mg Enoldiacetat, das eine optische Drehung von [a]D =-38° zeigt und durch nochmaliges Umkristallisieren aus Methanol ganz rein erhalten werden kann.
• Beii;spiel2 Eine Mischung aus io.g Pregnenolon, 5 ,g p-Toluoäsulfon.säuremonohydrat, ioo ccm Isopropenylacetat und ioo ccm Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden unter Rückfloß gekocht. Nach Eingießen in 1 1 Eisiwasser wird 2 Stunden gerührt und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt abfiltriert. Es wird in Methylench4orid gelöst, mit Sod.alösung gewaschen, die Lösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ergibt nach denn Umkristallisieren aus Methanol 9,93 g Enoildiacetat mit einer optischen Drehung von [a] 20 -D -450.
• Beispiel 3 Eine Mischung aus 9 g allo-Pregnalolon, 4,5 g p-Toluelsulfons.'äuremonc>hydrat, 70ccmEssigsäureanhydrid und 45 Ccm Isopropenylacetat wird 6 Stunden unter Rückfloß kräftig gekocht. Die braune Lösung wird in Eiswasser gegossen und 2 Stunden gerührt. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfil.triert, reit Wasser :gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Nach Ausschütteln mit Sodalösung und Trocknen mit Soda wird über -Kohle filtriert und das Methylenchlorid abdestilliert.
• Der Rückstand wird in Benzol gelöst,. zur Reinigung durch eine Säule von Aluminiumoxyd geschickt und mit Benzol nachgewaschen. Aus der Benizollösung erhält man nach Eindampfen und an@ schließendem Umkristallisieren aus Methanol 8 g allo-Pregnanolon-enoldiacetat vorn Schmelzpunkt 94 bis io2,' und einer optischen Drehung von [a]p = -f- 16°. Beispiel q.
• 7oo nng Progesteron werden in einer Mischung von 5 ccm Isopropenylacetat, 7 ,ccm Essigsäureanhydrid und o,o7ccm q.oo/oi:gem Bromwasserstoff in Eisessig 3 Stunden unter Rückfloß zum Sieden erhitzt. Die übliche Aufarbeitung ergibt 300 mg Progesteron-3-monoenolacetat mit einer optischen Drehung von [a]- = -37°.
• Beispie15 Eine Mischung aus 3,65 g Progesteron, 2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 30 ccm Isopropenylacetat und 30 ccm Essigsäureanhydrid wird :2 Stunden unter Rückfloß gekocht. Nach dem Einrühren in 5oo ccm Eiswasser wird wie üblich aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt aus Methanol nach Behandeln mit Kohle umkristallisiert. Man erhält 3,38 g' Progesterondienoldiacetat in Form schöner Nädelchen vom Schmelzpunkt 141 bis 1q4° und der optischen Drehung [a]D =-13o°. Bei einem Versuch, Progesterondienoldiacetat nach der von G a 11: a g .h e r (a. a. O.) beschriebenen Methode aus Progesteron zu erhalten, trat starke Verharzung und Braunfärbung ein, und es konnte kein kristallisiertes Produkt erhalten werden.
• Beispiel 6 Eine Mischung von 5oo mg Desoxycorticosteronacetat, i2o,mg Amidosulfonsäure, 5 ccm Isopropenylacetat und 5 ccm Ess@igsäureanhydrid wird 2 Stunden unter Rückflußgekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 300 mg Desoxycorticosteron-3-monoenolacetat vom Schmelzpunkt 112 bis i18'° und der optischen Drehung [a] D =-20°.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren. zur Herstellung von Enolaceta-4en von 2o-Ketosteroiden nach Patent 923 o62, dadurch gekennzeichnet, daß man gesättigte oder umgesättigte 2o-Ketosteroide, die noch weitere Substituenten und enolisierbare oder nicht enolisierbare Carbonylgruppen in anderen Stellungen enthalten können, in Gegenwart von Säuren äls Katalysatoren mit einer Mischung aus Isopropenylacetat und Essigsäureanhydrid behandelt, wobei die etwa vorhandenen: weiteren acylierbaren Gruppen ebenfalls acetyliert werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysatoren Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Halogen:wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Pyridinhydrochlorid und andere stärkere Säuren, benutzt werden.