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Verfahren zur Herstellung von 19-Norprogesteron (44-19-Norpregnen-3,
20-dion)
| Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur |
| Herstellung von d4-z9-Norpregnen-3, ao-dion (ig-INTÖr- |
| progesteron), das die Methylgruppe in der io-Stellung |
| des Progesterons nicht enthält. |
| Ein ig-Norprogesteron wurde von Ehrenstein |
| synthetisch dargestellt und im journ. Org. Chemistry, |
| Bd. 9, 1944, S. 435, als ein Harz mit einem Drehungs- |
| winkel [a]ö = -+- 8g° beschrieben, das als ein Gemisch |
| von Isomeren, in denen die i4-Iso-i7-iso-Gruppierung |
| vorherrschte (Ehrenstein, Chem. Rev., Bd. 42, 1948, |
| S. 475; J. Org. Chem., Bd.16,1951, S. 355; Plattner, |
| Helv. Chim. Acta, Bd.31, 1948, S.249)> angesehen |
| wurde. . |
Nach dem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung erhält man ein ig-Norprogesteron,
das sich von der von Ehrenstein beschriebenen Verbindung deutlich unterscheidet.
Außer einem anderen Schmelzpunkt und einem gänzlich verschiedenen Drehungswinkel
([a]D = + z47°) hat die neue Verbindung die gleiche Struktur in 14- und i7-Stellung
wie das Progesteron selbst. Wahrscheinlich liegt am Kohlenstoffatom io eine ß-Konfiguration
vor, weil diese die stabilste Gruppierung ist, die in dem Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung entsteht.
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Das neue ig-Norprogesteron besitzt eine spezifische Wirksamkeit, die
3- bis 5mal stärker als die des Progesterons
selbst ist. Es ist
ferner ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Hormonen der Progesteron-
und Cörtisonreihe.
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Das neue Verfahren gemäß der Erfindung kann einen Teil der ig-Norprogesteronsynthese
bilden, da das Ausgangsmaterial, 3-Alkoxy-i7-acetyl-i, 3, 5 (1o)-östratrien, gewöhnlich
durch Verätherung des bekannten 3-Oxy-i7-acetyl-i, 3, 5 (io)-östratriens (D j erassi,
Rosenkranz, Iriarte, Berlin und Romo, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.73, 1950, S.1523)
erhalten wird. Die gleiche Verbindung ist auch aus Östron (Velluz und Mueller, Bull.
Soc. Chim. France, r950, S. 166) dargestellt worden, welches seinerseits vollständig
auf synthetischem Wege zugänglich ist (Johnson, JournalAmer. Chem. Soc., Bd. 72,
1950, S. 1426; Anner und Miescher, Helv. Chim. Acta, Bd. 31, 1948, S. 2173).
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Das Verfahren wird durch die nachstehenden Formeln erläutert
In diesen Formeln bedeutet R einen niedermolekularen Alkylrest, wie Methyl oder
Äthyl, während R1 entweder Wasserstoff oder ein organischer Säurerest, zweckmäßig
der Rest einer niedermolekularen Fettsäure, wie Essig- oder Proprionsäure, oder
der einer anderen organischen, zur Veresterung von Steroidhormonen üblicherweise
verwendeten Säure ist.
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Zur Ausführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das Ausgangsmaterial,
z.-B. das 3-Methoxy-i7-acetyl-i, 3, 5 (io)-östratrien zur Lösung eines Alkalimetalls,
wie Lithium oder Natrium, in flüssiges Ammoniak gegeben. Zweckmäßig löst man das
Ausgangsmaterial erst in einem Lösungsmittel, z. B. absolutem Alkohol und wasserfreiem
Äther, läßt es in die ammoniakalische Alkalimetallösung allmählich, etwa innerhalb
15 Minuten, eintropfen und gibt dann weiteres Lösungsmittel, z. B. absoluten Alkohol,
zu. Nach beendeter Reaktion verschwindet die zunächst entstehende Blaufärbung. Man
setzt nun Wasser zu, läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur
zur Entfernung von überschüssigem Ammoniak stehen, nimmt den Rückstand mit Wasser
auf und extrahiert mit einem Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Äther und Äthylacetat.
Der Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Aus
dem Rückstand, der als blaßgelbes Öl vorliegt, erhält man nach dem Umkristallisieren
aus Aceton das d 2- r, (io)_ig_Nor-3-methoxy-2o-oxypregnadien. Dieses kann man aber
auch unmittelbar für die Durchführung der zweiten Verfahrensstufe, die Umlagerung
mit einem sauren Mittel, verwenden. Hierzu wird das Öl kurze Zeit mit einem niedermolekularen
Alkohol, wie Methanol, und einer konzentrierten Mineralsäure, wie Salzsäure, am
Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gereinigt, extrahiert, nach
dem Trocknen über eine Tonschicht filtriert und mit einem Lösungsmittel, z. B. Benzol
und Äther, verdünnt. Man erhält das d4-ig-Norpregnen-2o-ol-3-on. Die entsprechenden
zo-Ester dieser Verbindung können durch die übliche Acylierung mit einer organischen
Säure, z. B. Essig- oder Propionsäure, dargestellt werden.
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Das d4-ig-Norpregnen-2o-01-3-on läßt sich mit einem der zur Oxydation
der 2o-ständigen Hydroxylgruppe von Steroiden gebräuchlichen Oxydationsmittel, z.
B. mit Chromsäure, zum ig-Progesteron oxydieren.
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Auch andere entsprechende Ausgangsverbindungen sind verwendbar, z.
B. solche mit Doppelbindungen in 6 (7)-, in 7 (8)-, in. g (11)- oder in 1i (i2)-Stellung.
Der
Steroidkern kann auch durch freie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in
11-, 12-, 17- und/oder 2i-Stellung sowie durch Ketogruppen substituiert sein. Beispiel
a) 4 21 5(1o'-i9-Nor-3-methoxy-2o-oxypregnadien 8 g Lithiumdraht wurden in 1 1 flüssigem
Ammoniak in einem Dewarkolben mit mechanischem Rührwerk gelöst, innerhalb etwa 15
Minuten eine Lösung von 19 3-142ethoxy-l7-acetyl-i, 3, 5-östratrien in 40
ccm absolutem Alkohol und Zoo ccm wasserfreiem Äther eingetropft und dann weitere
30 ccm absoluter Alkohol zugesetzt. Nach Verschwinden der Blaufärbung wurden
50 ccm Wasser zugegeben.
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Das Ammoniak ließ man über Nacht verdunsten, der Rückstand wurde mit
Wasser aufgenommen und mit Äther-Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde neutral
gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand bestand aus o,86
g blaßgelbem Öl, aus dem nach dem Umkristallisieren aus Aceton der Enoläther des
42,5'1o'-i9-Nor-3-methoxy-2o-oxypregnadiens erhalten wurde; F. = 135 bis
138°; [a]D° = -[- 88°. Die Verbindung zeigte keine selektive Absorption im Ultraviolett;
im Infrarotspektrum war die Gegenwart einer freien Hydroxylgruppe zu erkennen.
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Arbeitet man mit 8 g Natrium an Stelle des Lithiums, so erhält man
0,84 g eines Öles, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton Kristalle lieferte,
die mit den vorstehend erhaltenen identisch waren. b) 44-i9-Norpregnen-2o-01-3-on
o,86 g des erhaltenen Öls wurden 3o Minuten mit 25 ccm Methanol und 15 ccm 4 n-Salzsäure
am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 25o ccm gesättigte Kochsalzlösung
gegossen, 4mal mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (o,77 g) wurde über eine Tonschicht
filtriert und mit Benzol-Äther (i : i) ausgelaugt. Auf diese Weise wurden o,65 g
farblose Kristalle vom F. = 16o bis 168°; [a]" = -f- 44°; Ultraviolettmaxinium bei
240 mA (log E = 4,26), erhalten. Das Produkt war zur Weiterverarbeitung rein genug.
Ein durch Umkristallisieren aus Hexan-Äthylacetat erhaltenes Analysenmuster von
44-i9-Norpregnen-20-01-3-on schmolz bei i74 bis i77°; [a]D = -!-
42°;
Ultraviolettmaximum bei 240 mtl (log E = 4,37) ; infrarote Banden bei
3617 cm- 1(freie Hydroxylgruppe) und 1678 cm-' (44-3-Keton). Das Acetat des
44-19-Norpregnen-2o-ol-3-ons, das durch Acetylierung und Umkristallisieren aus Äthylacetat
dargestellt wurde, schmolz bei 178 bis i79°; [a]D = + 41,o°; Ultraviolettmaximum
bei 240 m,u (log E = 4,35) infrarote Carbonylbande bei 1736 cm-' (Acetat) und 1674
cm-' (44-3-Keton). Es zeigte nicht die für freie Hydroxylgruppen kennzeichnende
Bande. c) 44-i9-Norpregnen-3, 2o-dion-(i9-Norprogesteron) Zu einer Lösung aus o,65
g des erhaltenen 44-19-Norpregnen-2o-ol-3-ons in 15 ccm Eisessig wurden bei einer
unter 2o° liegenden Temperatur eine Lösung aus 0,15 g Chromsäure in i ccm Wasser
und 5 ccm Essigsäure getropft. Nach gominutigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur
wurde Methanol zugesetzt, um das überschüssige Oxydationsmittel zu zerstören, und
die Lösung anschließend im Vakuum bei 22 mm Hg zur Trockne verdampft. Der Rückstand
wurde mit Äther extrahiert, neutral gewaschen, getrocknet, abgedampft und aus Methanol
umkristallisiert. Ausbeute: 0,54 g; F. = 142 bis 145°; [a]D = + 154°. Ein Analysenmuster
des i9-Norprogesterons schmolz bei 144 bis 145°; [a]D.= + 147'; Ultraviolettmaximum
bei 240 mY (log E = 4,26) ; infrarote Carbonylbanden bei 17o6 cm-' (2o-Keton) und
1674 cm 1 (44-3-Keton). Es zeigte sich nicht die für freie Hydroxylgruppen kennzeichnende
Bande.