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Verfahren zur Herstellung von 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten Die Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4 5-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten
aus den neutralen Fraktionen, die durch oxydativen Abbau der Seitenkette von Sterolen
erhalten wurden.
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Um das 4 5-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten, das ein wichtiges Ausgangsprodukt
für die Herstellung von Steroidhormonen der Androstan- und Pregnanreihe ist, aus
den neutralen Produkten, die durch oxydativen Abbau der Seitenkette von Sterolen,
wie Cholesterol und Sitosterol, erhalten wurden, zu isolieren, ist es bekannt, das
d 5-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten in Form eines Esters, meistens des Acetats, in das
Semicarbazon umzuwandeln. Für die Isolierung dieses Semicarbazons wird dann ein
Alkohol, wie Methanol, verwendet, da es in diesem schlechter löslich ist als die
Semicarbazone der anderen veresterten Ketone.
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Das so hergestellte 45-ßß-Acetoxy-17-oxo-androstensemicarbazon ist
jedoch noch mit Semicarbazonen der anderen dabei entstandenen Ketone verunreinigt.
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Wenn nun das rohe 45-3ß-Acetoxy-17-oxo-androsten, das durch Spaltung
des Semicarbazons nach bekannten Veriahren hergestellt wurde, aus einem organischen
Lösungsmittel, wie Methanol, Äthylacetat oder Hexan, umkristallisiert wird, besteht
nur die erste Kristallfraktion aus reinem 4 5-3ß-Acetoxy-17-oxo-androsten, während
die weiteren Kristallfraktionen Mischungen von acetylierten Ketonen ergeben, aus
denen das 4 5-3ß-Acetoxy-17-oxo-androsten sehr schwer zu isolieren ist.
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Imolgedessen ist die Anwendung dieser bekannten Reinigungsverfahren
stets mit beträchtlichen Verlusten verbunden.
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Es hat sich nun gezeigt, daß die obengenannte Verbindung aus einer
:Mischung von Ketonen, die durch oxvdativen Abbau der Seitenkette eines Sterols
erhalten wurde und die hauptsächlich 4 5-3ß-Hydroxy-17-oxoandrosten enthält, durch
Umkristallisation aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol,
gewonnen werden kann. Als Ausgangsprodukt wird vorzugsweise eine Mischung von Ketonen
der verseiften Mutterlaugen der ersten Kristallfraktion des 4 5-3ß-Aceto xy-17-oxo-androstens
verwendet.
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Der Vorteil dieser Verseifung besteht darin, daß das 45-3ß-Acetoxy-17-hydroxy-cholensäurelacton
(17 -+- 24), das sich auch bei der obigen Oxydation bildet (vgl. K. Miescher und
W. H. Fischer, Helv. Chim. Act., 22, S. 155 [1938], und J. R. Billeter und K. Miescher,
Helv. Chim. Act., 32, S. 564 i '1949i), und das einen sehr ungünstigen Einfluß auf
die Reinigung des d 5-3ß-Acetoxy-17-oxo-androstens ausübt, in die d5-3,17-Dihydroxy-cholensäure
übergeht und ebenso wie das Alkalisalz in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol,
Äther u. dgl., unlöslich ist, so daß es leicht entfernt werden kann.
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Die Ester der verschiedenen Ketone, die sich als Nebenprodukte bei
der Herstellung des 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androstens bilden, sind in organischen
I ösungsmitteln schlechter löslich als das veresterte 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten
selbst. Wenn man das veresterte 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten aus einem organischen
Lösungsmittel umkristallisiert, kristallisieren in ähnlicher Weise die schlechter
löslichen Verunreinigungen aus. Führt man die Kristallisation mit nicht veresterten
Ketonen durch, wird dieser Nachteil behoben, da die Löslichkeit des nicht veresterten
45-3ß-Hydroxy-17-oxoandrostens in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol
oder einem Homologen davon, etwa gleich ist wie die der nicht veresterten Nebenprodukte.
Die letzteren sind nur in kleinen Mengen in bezug auf das 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten
vorhanden, während dieses in einer großen Menge vorhanden ist, weil sich beim Umkristallisieren
nur das 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten abscheidet.
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Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Benzol verwendet. Bei der Umkristallisation
aus Methanol wird das reine 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten erhalten, das, wenn nötig,
durch Acetylierung in das 4 5-3ß-Aceto xy-17-oxoandrosten übergeführt wird.
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Bei der Herstellung des vorliegenden Ketons geht man vorzugsweise
von den neutralen Fraktionen aus, die man bei dem oxvdativen Abbau von Cholesterol
erhält.
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Nach diesem Verfahren ist es möglich, die Ausbeute des 45-3ß Acetoxy-17-oxo-androstens,
das bei der Oxydation
des angewandten Sterols entsteht,- auf 5
bis 10 Gewichtsprozent zu erhöhen.
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Beispiel 1 100 g der nach der Kristallisation des 45-3ß-Acetoxy-17-öxo-androstens
erhaltenen und zur Trockene eingedampften Mutterlauge wurden in 1 1 Methanol gelöst
und durch 10stündiges Kochen mit einer Lösang von 100 g Kaliumbicarbonat in 0,51
Wasser verseift.
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Nach dem Verdünnen mit 61 Wasser wurde die Mischung dreimal mit 500
ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolfraktionen wurden auf 200 ml eingeengt.
Nach 3tägigem Stehen bei 10°C wurde das abgeschiedene 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten
abgenutscht und mit wenig Benzol gewaschen. Die Ausbeute betrug 62 g. Das Keton
kann in bekannter Weise acetyliert und aus Methanol umkristallisiert werden.
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Die Ausbeute der reinen Substanz betrug 47 g, ihr Schmelzpunkt 167
bis 168°C. Beispiel 2 3 g d5-3ß-Hydroxy-20-oxo-pregnen, 3 g ds-3ß-Hydroxy-25-oxo-norcholesten
und 20 g 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten wurden unter Erwärmen in 500m1 Benzol gelöst.
Nach dem Abkühlen wurde die Lösung 24 Stunden bei 10°C gehalten, wonach der Niederschlag
abgenutscht und mit Benzol gewaschen wurde.
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Die Ausbeute an 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten betrug 15g, ihr Schmelzpunkt
138°C. Beispiel 3 1000g einer bei der Kristallisation von technischem 45-3ß-Acetoxy-17-oxo-androsten
erhaltenen und zur Trockene eingedampften Mutterlauge wurden in 10 1 Methanol gelöst.
Danach wurde eine Lösung von 1000 g Kaliumbiearbonat in 51 Wasser zugegeben. Die
Mischung wurde unter Rückfluß 14 Stunden gekocht. Dann wurden 71 einer Methanol-Wasser-Mischung
abdestilliert. Nach dem Abkühlen wurden 121 Benzol und 61 Wasser zu der verbleibenden
Lösung gegeben und 30 Minuten gerührt. Mit einer Zentrifuge wurden die flüssigen
Schichten von der Festsubstanz, die hauptsächlich aus dem Kaliumsalz der 45-3,17-Dihydroxy-cholensäure
bestand, abgetrennt.
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Die Benzolschicht wurde abgetrennt und auf etwa 1,61 eingeengt. Der
Rückstand wurde 5 Tage bei 10°C stehengelassen, danach das abgetrennte 45-3ß-Hydroxy-17-oxo-androsten
abgenutscht und mit wenig Benzol gewaschen. Die feste Substanz wurde aus Methanol
umkristallisiert, wobei etwa 500g 45-3ß-Hydroxy-17-oxoandrosten vom Schmelzpunkt
134 bis 135°C erhalten wurden.
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Anschließend wurde die Substanz acetyliert und umkristallisiert. Die
Ausbeute an d 5-3ß-Acetoxy-17-oxoandrosten betrug 480 g, der Schmelzpunkt 167 bis
168°C.