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Verfahren zur Trennung von Gemischen stereoisomerer Alkohole der Androstanreihe.
Die Trennung von Gemischen stereoisomerer Alkohole der Androstanreihe bietet oft sehr grosse
Schwierigkeiten. So lässt sich z. B. ein Gemisch von eis-und trans-Androstanol- (3)-on- (17), wie es bei der teilweisen Reduktion von Androstandion- (3. 17) mit Wasserstoff auf katalytischem Wege erhalten werden kann, durch blosses Umkristallisieren nicht in die Komponenten spalten, da die Schmelzpunkte und die Löslichkeitsverhältnisse der eis-und trans-Verbindung keine ausreichenden Unterschiede zeigen.
Die hier an sich mögliche Trennung mit Hilfe von Digitonin ist für technische Zwecke unwirtschaftlich, da sehr grosse Mengen des teuren Fällungsmittels gebraucht werden.
Es wurde nun gefunden, dass man derartige Gemische von Alkoholen der Androstanreihe sehr leicht in ihre Bestandteile zerlegen kann, wenn man die Alkoholgemische mit Monocarbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure oder niedere Fettsäuren, verestert, hierauf die erhaltenen Gemische stereoisomerer Ester, die einen beträchtlichen Unterschied ihrer physikalischen Eigenschaften insbesondere bezüglich
Schmelzpunkt und Löslichkeit aufweisen, auf physikalischem Wege, z. B. durch fraktionierte Kristallsation, trennt und die Ester verseift.
Beispiel l : Ein Gemisch von cis- und trans-Androstanol- (3) -on- (l7) wird mit Essigsäureanhydrid auf dem Wasserbade acetyliert. Der nach dem Verdampfen des überschüssigen Anhydrids zurückbleibende Kristallkuchen wird aus Methylalkohol oder aus Hexan umgelöst. Das auskristallisierende cis-Androstanol- (3)-on- (17)-acetat schmilzt bei 163-165 ; durch Einengen der Mutterlauge kann noch eine weitere Menge davon erhalten werden. Das nach völligem Verdampfen der Mutterlauge zurückbleibende rohe trans-Androstanol- (3)-on- (17)-acetat (F = 96 ) wird zweckmässig nicht weiter gereinigt, sondern unmittelbar mit alkoholischer Alkalilauge verseift, worauf man das erhaltene transAndrostanol- (3)-on- (17) aus Äther umkristallisiert : F = 174-1750.
Durch Verseifung des cis-Androstanol- (3)-on- (17)-acetats erhält man das freie eis-Androstanol- (3)-on- (17) vom F = 184-185 .
Beispiel 2 : Ein Gemisch von eis-und trans-Androstanol- (3)-on- (17 wird in Pyridin mit Benzoylchlorid verestert. Das Gemisch der abgeschiedenen Benzoesäureester wird nun aus Essigester fraktiniert kristallisiert, wobei sich zuerst das Benzoat des trans-Androstanol- (3)-ons- (17) vom F = 224'5 bis 225'50 abscheidet. Aus der Mutterlauge kann dann das Benzoat des cis-Androstanol- (3)-ons- (17) vom F = 178'5-179'50 durch Eindampfen und weitere fraktionierte Kristallisation isoliert werden.
Zur Darstellung der freien Oxyketone verseift man die Benzoesäureester mit alkoholischer Alkalilauge in üblicher Weise und kristallisiert gegebenenfalls aus Äther um.
Beispiel 3 : Ein Gemisch von eis-und trans-Androsten- (5)-oI- (3)-on- (17), wie man es z. B. durch katalytische Reduktion von Androsten- (5)-dion- (3'17) erhält, wird in der im Beispiel l beschrie- benen Weise acetyliert. Das so erhaltene Gemisch der isomeren Acetate wird durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol getrennt und so das eis-Isomere vom F = 173-174'sowie das transIsomere vom F = 168-170 in reiner Form erhalten.
Durch Verseifen der Essigsäurester können die entsprechenden freien Oxyketone, cis-Androsten- (5) -01- (3) -on- (17) vom F=221 sowie das trans-Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17) vom F = 148-150 gewonnen werden.
Das oben genannte Gemisch kann auch über andere Ester getrennt werden.
Beispiel 4 : 1 Gewichtsteil des durch katalytische Reduktion einer alkoholischen Lösung von trans-Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17)-acetat in Gegenwart von Nickel entstandenen Gemisches von
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3-trans-17-trans-bzw. 3-trans-17-eis-Androsten- (5j-diol- (3'17)-3-acetat wird in 2'5 Raumteilen Pyridin gelöst und mit 0'5 Raumteilen Benzoylclorid versetzt. Nach einstündigem Erwärmen auf dem Wasserbade wird mit Wasser zersetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und gut mit Wasser ausgewaschen.
Beim Umkristallisieren aus Alkohol erhält man zuerst 3-trans-17-trans-Androsten- (5) -diol- (3. 17) -3-acetat- 17-benzoat in Form grosser glänzender Blättehen vom F = 180-182 , während sich aus der Mutterlauge 3-trans-17-eis-Androsten- (5)-diol- (3-17)-3-acetat-17-benzoat in Form glänzender Nadeln vom F = 133-134 isolieren lassen.
Durch vollständige bzw. teilweise Verseifung dieser beiden Ester erhält man die beiden zugrunde-
EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> 3-trans-17-trans-Androsten- <SEP> (5)-diol- <SEP> (3-17) <SEP> F <SEP> = <SEP> 182-1830,
<tb> 3-trans-17-cis-Androsten-(5)-diol-(3#17) <SEP> ............................... <SEP> F <SEP> = <SEP> 198-198-5 ,
<tb> 3-trans-17-trans-Androsten- <SEP> (5)-diol- <SEP> (3-17)-17-benzoat <SEP> F <SEP> = <SEP> 222-223 ,
<tb> 3-trans-17-eis-Androsten- <SEP> (5)-diol- <SEP> (3'17)-17-benzoat.................. <SEP> F <SEP> = <SEP> 150-151 .
<tb>
Es ist nicht möglich durch blosse Umkristallisation des bei der Reduktion von Androsten-(5)- ol-(3)-on-(17) erhältlichen Androsten-(5)-diol-(3#17)-Gemisches die beiden Isomeren rein abzutrennen.
Ersetzt man in diesem Beispiel das Benzoylchlorid durch die äquivalente Menge Propionsäureanhydrid, so erhält man ein Gemisch der 3-Acetat-17-propionate, das sieh durch Umlösen aus Alkohol leicht in die beiden Bestandteile, 3-trans-17-trans-Androsten- (5)-diol- (3-17)-3-acetat-17-propionat vom F = 143-144 und 3-trans-17-cis-Androsten-(5)-3-acetat-17-propionat vom F = 129 bis 130 , zerlegen lässt. Durch vollständige bzw. teilweise Verseifung erhält man daraus die beiden oben genannten Diole bzw. ihre 17-Propionate.
In ähnlicher Weise lassen sich auch die Androsten- (5)-diol- (3'17)-3-aeetate oder-3-formiate über ihre 17-Butyrate, 17-Valerianate usw. trennen.