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Verfahren zur Darstellung von Oxyketonen bzw. ihren Estern Im Patent
758 807 ist ein Verfahren zur Darstellung neuer Oxyketone der gesättigten oder ungesättigten
Androstanreihe bzw. ihrer Ester beschrieben, das unter anderem darin besteht, daß
man Diester von Diolen vom Typus der gesättigten oder ungesättigten Androstandiole
partiell verseift, die entstandene freie Carbinolgruppe in 3-Stellung, gegebenenfalls
unter vorübergehendem Schutz vorhandener Doppelbindungen, zur Ketogruppe oxydiert
und die erhaltenen Ketoester gegebenenfalls verseift. Es wurde nun gefunden, daß
man bei diesem Verfahren besonders vorteilhaft von gemischten Diestern von Diolen
vom Typus der gesättigten oder ungesättigten Androstandiole ausgeht, insbesondere
von solchen Estern, in denen die Hydroxylgruppe in 3-Stellung mit einem verhältnismäßig
leicht, in i7-Stellung aber mit einem verhältnismäßig schwer verseifbaren Säurerest
verestert ist. Zweckmäßig verwendet man z. B. solche gemischte Ester, die in 3-Stellung
einen niederen Fettsäure-, wie der. Essigsäure- oder Ameisensäurerest, in i7-Stellung
aber den Rest einer höheren Fettsäure, wie der Valeriansäuren, einer Carbaminsäure,
der Benzoesäure, der Toluylsäuren, der Hexahydrobenzoesäure oder auch der Halogenwasserstoffsäuren
enthalten.
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Die genannten gemischten Diester werden erhalten, wenn man auf 3-Monoester
von Diolen vom Typus der gesättigten oder ungesättigten Androstandiole solche Acylierungsmittel
einwirken läßt, die einen anderen als den bereits im Molekül vorhandenen Säurerest
enthalten.
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Die partielle Verseifung läßt sich z. B. in Methyl-oder Äthylalkohol,
aber auch in höheren Alkoholen, in Dioxan, Aceton u. dgl. durchführen. Bei Verwendung
von Alkoholen findet meist eine Umesterung neben der eigentlichen Verseifung statt,
so daß oft
beträchtlich weniger als die berechnete Menge Lauge verbraucht
wird. Man ist deshalb nicht an die berechnete Menge Lauge gebunden, sondern kann
auch mehr oder weniger verwenden. Dadurch sowie durch die Konzentration der Lauge
und die Temperatur läßt sich die Reaktionszeit günstig beeinflussen.
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So gelangt man z. B. durch Benzoylierung von d 5, e Androsten-3, i7-diol-3-acetat
zum d 5' 6-Androsten-3, 17-diol-3-acetat-i7-benzoat und aus diesem nach vorliegendem
Verfahren zum d 4' 5-Androsten-3-on-17-ol-benzoat und gegebenenfalls daraus durch
Verseifung zum d 4' 5-Androsten-3-on-17-o1. Beispiel i 2,319 d 5'
6-3-trans-l7-trans .Androstendiol-3-acetat-17-benzoat vom F. = 178 bis i8o° werden
mit 5oo ccm Methylalkohol versetzt. Das Ganze wird längere Zeit (etwa 5o Stunden)
bei Zimmertemperatur gerührt und allmählich eine methylalkoholische Lösung von
0,3 g Kaliumhydroxyd zutropfen gelassen. Nach dem Neutralisieren wird im
Vakuum stark eingeengt, das Rohprodukt mit Wasser gefällt, in Äther aufgenommen
und dann der Äther abgedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan um und
erhält in einer Ausbeute von etwa 850/, das d 5@ 6-3-trans-i7-trans-Androstendiol-17-benzoat
in Form prächtiger Nadeln vom F. = 222 bis 223°.
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Diesen Monoester nimmt man in 5o ccm Eisessig auf und gibt unter Kühlung
tropfenweise die berechnete Menge einer Bromeisessiglösung zu. Schließlich wird
o,5 g Chromtrioxyd, gelöst in 15 ccm go°/oiger Essigsäure, in der Kälte zugefügt
und das Ganze über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei das Oxydationsprodukt
teilweise auskristallisiert. Dann gießt man in Wasser, saugt das ausgefallene Produkt
ab und wäscht mit viel Wasser nach. Das erhaltene bromierte Keton behandelt man
zur Entbromung in Eisessig mit Zinkstaub unter intensivem Schütteln auf dem siedenden
Wasserbad. Dann wird abgesaugt, nachgewaschen und die Lösung mit Wasser gefällt.
Man zieht mit Äther aus, schüttelt die Ätherlösung mit verdünnter Sodalösung und
Wasser und dampft sie ein. Die Entbromung kann aber auch z. B. durch Erhitzen einer
trockenen benzolischen Lösung des gebromten Ketons mit einer alkoholischen Lösung
von Natriumjodid durchgeführt werden. In diesem Falle wird die Lösung nachher mit
wäßriger Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen und eingedampft.
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Aus dem nach einer dieser Methoden gewonnenen Rohprodukt läßt sich
z. B. durch Umkristallisation aus Hexan und bzw. oder Hochvakuumsublimation oder
auch über das schwerlösliche Semicarbazon mit einer Ausbeute von etwa 81 °/a das
d 4' 5-Androstentrans-ol- (17) -on- (3) -benzoat vom F. = 198 bis 2oo° erhalten.
Es kann durch Verseifung mit alkoholischer Lauge ins freie Oxyketon, das d 4' 5-Androsten-transol-(z7)-on-(3)
vom F. = 155° übergeführt werden.
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Auf ähnliche Weise gewinnt man durch partielle Verseifung von d 5'
6-3-trans-i7-cis-Androstendiol-3-acetat-i7-benzoat vom F.=133 bis 13q.°, Oxydation
des erhaltenen d 5' 6-3-trans-17-cis-Androstendiol-17-benzoats vom F. = 15o bis
151° und nachherige Verseifung des d 4' 5-Androsten-cis-ol- (i7) -on-(3)-benzoats
vom F. = 135 bis 136° das d 4' 5-Androsten-cis-ol-(i7)-on-(3) vom F. = 22o bis 22i°.
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Zur Oxydation der Androstendiol-17-benzoate kann man an Stelle von
Chromsäure z. B. auch Kupferoxyd verwenden.
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Beispiel 2 In 1 1 auf 30° vorgewärmten Äthylalkohol werden 5,o g d
s, 6-Androsten-3, i7-diol-3-acetat-17-benzoat vom F. = 178 bis 18o°, dann i Mol
äthylalkoholische Kalilauge (enthaltend o,6¢ g Kaliumhydroxyd) eingetragen und das
Ganze q. Stunden bei derselben Temperatur intensiv gerührt. Die Lösung wird neutralisiert
(verbrauchte Alkalimenge etwa io °/o) und im Vakuum stark eingeengt, das Rohprodukt
mit Wasser und Äther geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt und eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropyläther um, wobei das d 5' 6-Androsten-3,
17-diol-i7-benzoat in Form prächtiger Nadeln vom F. = 222 bis 223° und in einer
Ausbeute von etwa gi °/o erhalten wird.
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Die Oxydation dieses Monoesters wird analog wie im Beispiel i beschrieben,
nach Bromierung in Eisessig, mit Chromsäure durchgeführt. Das erhaltene bromierte
Keton wird zur Entbromung in Benzol aufgenommen, diese Lösung sorgfältig getrocknet
und nach Zugabe einer Lösung von Natriumjodid in absolutem Alkohol 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch gießt man in 2°/oige Natriumsulfitlösung,
trennt die Schichten, schüttelt die benzolische Lösung weiter mit Natriumsulfitlösung
und Bikarbonatlösung und dampft sie ein. Die Entbromung kann aber auch z. B. durch
Zink in Eisessig oder in einem Gemisch Benzol-Alkohol erfolgen. In diesen Fällen
wird nachher abgesaugt, das Filtrat mit Wasser und Äther versetzt, nach Schichtentrennung
die obere Schicht mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und eingedampft.
Das in einer Ausbeute von 9q. % erhaltene rohe d 4> 5-Androsten-3-on-i7-ol-benzoat
läßt sich genau wie im Beispiel i reinigen.
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Durch die Verwendung von äthylalkoholischer gegenüber methylalkoholischer
Kalilauge wird die Reaktionszeit in obigem Beispiel wesentlich verkürzt. Vorteilhaft
erwiesen sich auch Propyl , Butyl- oder Amylalkohole. Beispiel 3 2,75 g 3-cis-i7-trans-Androstandiol-3-acetat-i7-benzoat
[F. = 198 bis igg° (aus Alkohol), dargestellt aus 3-cis-i7-trans-Androstandiol-3-acetat
mit Benzoylchlorid in Pyridinlösung] werden in 350 ccm Methylalkohol suspendiert
und mit einer Lösung von 0,35 g Kaliumhydroxyd in 17 ccm Methylalkohol 2o bis
30 Stunden auf etwa 5o° erwärmt, wobei fast völlige Lösung eintritt. Nach
dem Abkühlen auf - io° wird von unverseiftem Ausgangsmaterial abgenutscht, das Filtrat
mit Wasser versetzt und der dabei ausfallende Niederschlag abgetrennt. Dieser wird
in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung eingedampft und der Rückstand mit Benzin
(Kp. = 7o bis 8o°) ausgekocht. Das beim Erkalten in einer Ausbeute von
860/(,
auskristallisierende 3-cis-l7-trans-Androstandiol-17-benzoat zeigt nach dem Verreiben
mit Methylalkohol den F. = 2o2 bis 2o3°, der beim weiteren Umkristallisieren aus
Benzin konstant bleibt. 25o mg dieser Verbindung werden in io ccm Eisessig gelöst
und mit einer Lösung von 63 mg Chromtrioxyd in 6,3 ccm Eisessig über Nacht stehengelassen;
dann wird die Lösung mit Wasser verdünnt und das ausgefallene Reaktionsprodukt durch
Filtration abgetrennt und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser
ausgewaschen und dann eingedampft, wobei das Androstan-3-on-17-trans-ol-benzoat
auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzin zeigt die in einer Ausbeute
von 87 % erhaltene Verbindung den F. = 203 bis 20¢°. Durch Verseifen mit
alkoholischer Kalilauge erhält man in 96 % Ausbeute das Androstan-3-on-17-trans-ol
vom F. = i82°. Beispiel q. 8,88 g Androstan-3-trans-i7-trans-diol-3-acetat-17-hexahydrobenzoat
(F. =133 bis 13q.°, erhalten durch katalytische Hydrierung von d 5@ 6-Androsten-3-trans-17-trans-diol-3-acetat-17-benzoat
in Eisessig) werden mit Zoo ccm Methylalkohol und 2o ccm n-methylalkoholischer Natronlauge
5 Stunden geschüttelt. Der nadelförmige Ausgangsstoff verwandelt sich dabei in ein
sandiges Kristallpulver, das abgesaugt und mit Methylalkohol ausgewaschen wird.
Das so in einer Ausbeute von 92 % gewonnene Androstan-3-transi7-trans-diol-i7-hexahydrobenzoat
schmilzt bei 167 bis 168°. (Zum gleichen Körper kann man auch gelangen, wenn man
4 5, 6-Androsten-3-trans-l7-trans-diol-17-benzoat der katalytischen Hydrierung unterwirft.)
2,oig Androstan 3-trans-i7 traps diol 17 hexahydro benzoat werden in 30 ccm
Eisessig gelöst und mit einer Lösung von o,5o g Chromsäure in 7,5 ccm goo/oiger
Essigsäure versetzt. Nach dem Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird mit Wasser
gefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Androstan-3-011-l7-trans-ol-hexahydrobenzoat
schmilzt bei 165 bis i66°. Zur Verseifung werden q. g mit 25 ccm Methylalkohol und
25 ccm n-methylalkoholischer Natronlauge 2 Stunden unter RückfluB gekocht. Das Androstan-3-on-17-trans-ol
wird mit Wasser ausgefällt und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert.
Es schmilzt bei 181 bis r82° und wird in einer Ausbeute von 79 % erhalten.
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Auf analoge Weise läBt sich durch katalytische Hydrierung des d 5,
6-Androsten-3-trans-i7-cis-diol-3-acetat-17-benzoates das Androstan-3-trans-i7-cisdiol-3-acetat-l7-hexahydrobenzoat
als Öl darstellen, welches durch partielle Verseifung in das Androstan-3-trans-l7-cis-diol-i7-hexahydrobenzoat
vom F. = 2o6 bis 2o8° übergeht. Dieses liefert nach Oxydation in der oben beschriebenen
Weise das Androstan-3-on-17-cis-ol-hexahydrobenzoat vom F. = 136 bis i37°. Durch
Verseifung gewinnt man daraus Androstan-3-on-17-cis-ol vom F. = 179 bis 18i,5°.