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Verfahren zur Darstellung neuer Oxyketone bzw. deren Ester.
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zu Ketogruppen üblichen Weise, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz vorhandener Doppelbindungen, oxydiert und die erhaltenen Ketoester gegebenenfalls reinigt und verseift.
So erhält man z. B. aus Androstandiol- (3. 17)-diacetat [Formel I] durch vorsichtige Verseifung das 17-Acetoxyandrostanol- (3) [Formel II], hieraus durch Oxydation das 17-Acetoxyandrostanon- (3) [Formel III] und durch Verseifung des letzteren das Androstanol- (17)-on- (3) [Formel IV].
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In gleicher Weise lässt sich auch das Androsten- (5)-diol- (3. 17) in Androsten- (4)-ol- (17)-on- (3) überführen.
Als geeignete Oxydationsmittel können z. B. 6-wertige Chromverbindungen, wie z. B. Chromsäure, Chromylchlorid, in Eisessig, ferner Kupferoxyd, Permanganate, Peroxyde u. dgl. verwendet werden. Zweckmässig wird bei der Oxydation der ungesättigten 17-Monoester die Kohlenstoffdoppelbindung vor der Oxydation vorübergehend, z. B. durch Anlagerung von Halogen, Halogenwasserstoff oder von Wasser, geschützt. Nach erfolgter Oxydation wird das Halogen, z. B. mit Zink in Eisessig oder Benzol oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit Alkalijodiden, der Halogenwasserstoff mit alkalisch wirkenden Mitteln, z. B. tertiären Basen, und das Wasser mit wasserabspaltenden Mitteln" z. B. alkoholisehen Mineralsäuren, wieder entfernt.
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Zur partiellen Verseilung verwendet man z. B. Hydroxyde, Oxyde oder Carbonate der Alkalioder Erdalkalimetalle, wie Kaliumhydroxyd, Caleiumcarbonat, Bariumoxyd. Die partielle Verseifung wird vorteilhaft in Gegenwart aliphatischer Alkohole, wie z. B. Methyl-, Äthylalkohol oder höhere Alkohole, ferner von Dioxan, Aceton u. dgl. durchgeführt. Bei Verwendung von Alkoholen findet meist eine Umesterung neben der eigentlichen Verseifung statt, so dass oft beträchtlich weniger als die berechnete Menge des angewandten Verseifungsmittels verbraucht wird, weshalb man nicht an die berechneten Mengen dieser Mittel gebunden ist. Dadurch sowie durch die Konzentration der Verseifungsmittel und die Temperatur lässt sich die Reaktionszeit günstig beeinflussen.
Zwecks Reinigung der verfahrensgemäss gewonnenen Oxyketone können dieselben in üblicher Weise acyliert oder mit Ketonreagentien umgesetzt und die erhaltenen Verbindungen wieder in ihre Komponenten gespalten werden. Als Acylierungsmittel kommen z. B. Benzoesäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoylchlorid, Acethylclorid, Essigsäureanhydrid u. dgl. in Betracht.
Die neuen Oxyketone sowie deren Ester zeichnen sieh durch hohe Wirksamkeit am Kapaunenkamm und an der Samenblase aus.
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ausgefällt, abgesaugt, mit Waser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Es kann ohne weitere Reinigung für die Darstellung des Androstanol-(17)-on-(3) angewendet werden. Zu diesem Zweck löst man das erhaltene Produkt in 50 cm3 Eisessig und fügt unter Kühlung eine Lösung von 0'8 g Chromtrioxyd in 25 cm3 90% iger Essigsäure hinzu. Nach 14stündigem Stehen bei Zimmertemperatur versetzt man mit etwas Methanol zwecks Reduktion des geringen Chromsäureübersehusses.
Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das ausfallende Produkt in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Aus dem Rückstand isoliert man das 17-Acetoxyandrostanon- (3) am zweckmässigsten über das schwer lösliche Semi- carbazon, das durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol gereinigt werden kann. Durch einstündiges Erhitzen mit einem Gemisch von 70%iger Schwefelsäure und Alkohol 1 : 2 wird das Semicarbazon unmittelbar zum Androstanol- (17)-on- (3) verseift. Durch Umkristallisieren aus Hexan oder verdünntem Alkohol gereinigt bildet es farblose Kristalle vom F = 182 .
Beispiel 2 : 3-74 g Androsten-(5)-diol-(3.17)-diacetat (F = 165-1660), dessen beiden Hydroxylgruppen vermutlich trans-Konfiguration zukommt, werden mit 1000 cm3 Methylalkohol, dem man vorher 0'45 Kaliumhydroxyd zugesetzt hat, 40 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Neutralisieren der Lösung wird diese im Vakuum stark eingeengt : das durch partielle Verseifung entstandene rohe 17-Aeetoxyandrosten- (5)-ol- (3) wird mit Wasser gefällt, in Äther aufgenommen und dann der Äther abgedampft.
Den so erhaltenen rohen Monoester reinigt man unter Entfernung schwer löslicher Bestandteile durch Umkristallisieren aus Hexan ; sodann nimmt man den gereinigten Ester vom F = 146-148 in 50 cn Eisessig auf und gibt unter Kühlung tropfenweise solange Brom-Eisessig-Lösung zu, als sofort Entfärbung eintritt. Schliesslich wird ebenfalls in der Kälte 1 g Chromtrioxyd, gelöst in 30 cm3 90% iger Essigsäure, zugefügt und das Ganze über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann giesst man in l ! Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit viel Wasser nach. Den so erhaltenen bromierten Oxyketonester nimmt man zur Entbromung in 50 zen3 Eisessig auf, gibt 20 g Zinkstaub zu und erhitzt unter intensivem Schütteln zwölf Minuten am siedenden Wasserbade.
Dann wird durch ein Glasfilter abgesaugt, mit wenig heissem Eisessig naehgewasehen, die Lösung mit Wasser gefällt und mit Äther ausgezogen. Die mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschene Ätherlösung liefert beim Eindampfen einen Rückstand, aus dem sich z. B. über das schwerlösliche Semicarbazon das 17-Aeetoxyandrosten- (4)-on- (3) isolieren lässt, das nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 141 schmilzt. Es kann durch. Verseifung in das freie Oxyketon, Androsten-(4)-ol-(17)-on-(3) vom F = 1550 Übergeführt werden. Bei Verwendung anderer Diester, z. B. der Dibenzoate, wird analog der entsprechende Ketoester, z. B. das 17-Benzoyloxy- androsten (4) -on- (3) vom F =198-200 erhalten, das gegebenenfalls verseift werden kann.
Statt durch Brom lässt sich die Doppelbindung z. B. auch durch Chlor schützen.
Beispiel 3 : 3#32 g 17-Acetoxyandrosten-(5)-ol-(3) vom F=146-148 , dargestellt nach Beispiel 2, werden in 70 mu Eisessig aufgenommen, in der Kälte eine Lösung von 0#8 g Chromtrioxyd in 30 cm"90% iger Essigsäure hinzugegeben und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird mit l ! Wasser verdünnt, ausgeäthert, die Ätherlösung sorgfältig mit 2n-Sodalösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Den Rückstand setzt man in essigsaurer Lösung mit dem Trimethylammoniumchlorid des Essigsäurehydrazids um und spaltet, nach Trennung in einen wasserlöslichen und ätherlöslichen Anteil, das entstehende wasserlösliche Derivat wieder mit verdünnter Schwefelsäure.
Das so erhaltene rohe 17-Aeetoxyandrosten- (4)-on- (3) wird im Hochvakuum (0'0005 mm) bei 1300 sublimiert, aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 141 . Es kann durch Verseifung mittels 1#5%iger alkoholischer Natromlauge in das freie Androsten-(4)-ol-(17)-on-(3) vom F = 1550 übergeführt werden.
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Beispiel 4 : 1-87 g 3-trans-17-eis-Androsten- (5) -diol- (3. 17) -diacetat VOm F = 1680 werden in 370 t Methylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 0'28 g Kaliumhydroxyd in etwas Methylalkohol versetzt. Man lässt 36 Stunden bei 150 stehen, neutralisiert dann genau mit verdünnter Salzsäure und engt die Lösung im Vakuum auf 50 c ein. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan fraktioniert umkristallisiert, wobei man das 17-Monoacetat des 3-trans-17-cisAndrosten- (5)-diols- (3. 17) erhält.
Dieses wird in 30 cm Eisessig gelöst und mit der berechneten Menge (1 Mol) Brom in Eisessig versetzt, wobei die Brom-Eisessig-Lösung sofort entfärbt wird. Man fügt eine Lösung der 1 Mol entsprechenden Menge Chromsäure in 90% iger Essigsäure hinzu und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Wasser ausgefällt und abfiltriert ; es wird anschliessend durch 48stündiges Schütteln mit Zinkstaub in alkoholischer Lösung entbromt und schliesslich durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt. Aus dem erhaltenen 17-cis-Acetoxyandrosten- (4)-on- (3) vom F = 1150 gewinnt man durch Verseifen mit 2% iger methylalkoholiseher Kalilauge das 17-eis-Androsten- (4)-ol- (17)-on- (3) vom F = 220-221 .
Das 3-trans-17-eis-Androsten-(5)-diol-(3. 17)-diaeetat gewinnt man durch Acetylierung des 3-Monoacetats des 3-trans-17-cis-Androsten- (5) -diols- (3. 17), das seinerseits bei der Hydrierung von 3-Acetoxy-androsten- (5)-on- (17) neben dem 3-Monoaeetatdes3-trans-17-trans-Androsten- (5)-diols- (3. 17) gebildet wird.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Oxyketone bzw. deren Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man Diester von Androstandiol- (3. 17) bzw. Androsten- (5)-diol- (3. 17) oder deren Stereoisomeren partiell verseift, die entstandenen 17-Monoester in der für die Oxydation sekundärer Carbinolgruppen zu Ketogruppen üblichen Weise, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz vorhandener Doppelbindungen, oxydiert und die erhaltenen Ketoester gegebenenfalls reinigt und verseift.