DE960200C - Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-16 ª‡-ol-3, 20-dionen - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 21. MSEZ1957

C 9454 IVb112 ο

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-i6a-ol-3,20-dionen, welche in 21-Stellung eine freie oder substituierte Oxygruppe, vorzugsweise eine Acyloxygruppe, aufweisen. Diese Pregnene sind besonders wertvoll, weil sie die Wirkung von bis jetzt nicht bekannten Nebennierenrindenhormonen besitzen. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden.

Es ist an sich bekannt, Sauerstoff in die i6a-Stellung eines in 16 (^-Stellung ungesättigten, in 21-Stellung unsubstituierten 20-Ketopregnans durch Anlagerung eines Alkohols an die 16 (17)-ständige Doppelbindung einzuführen (vgl. D. K. Ferkushima und T. F. Gallagher:

Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 196 bis 201). Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 3-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituiertes, in 16 (i7)-Stellung ungesättigtes 20-Ketopregnan, welches in 21-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe trägt, mit einem Arylcarbinol in bekannter Weise umsetzt, sofern die erhaltenen Verbindungen eine freie Oxygruppe oder eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe in 3-Steilung tragen, diese nach bekannten Methoden in eine freie Ketogruppe überführt, falls die erhaltenen Verbindungen in 4 (5)-Stellung gesättigt sind, in bekannter Weise

in diese eine Doppelbindung einführt, auf irgendeiner Stufe, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz freier Ketogruppen, die iöa-Aryl-methoxygruppe hydrierend spaltet und, falls erforderlich, eine abgewandelte Oxygruppe in 21-S teilung in eine freie Oxygruppe überführt.

Die erhaltenen in 4 (5)-Stellung ungesättigten Pregnen-i6a, 2i-diol-3, 20-dione besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere das ioa-Oxydesoxycorticosteron weist eine ausgesprochene Nebennierenrindenhormonwirkung auf, welche in der Wirkungsweise von der ähnlicher in 16-Stellung unsubstituierter Verbindungen abweicht und sie teilweise übertrifft. So weist z.B. das ioa-Oxydesoxycorticosteron nach einer ' Bestimmungsmethode für die Wasser-, Natrium- und Kalium-Rentention, welche eine Modifikation des von Kagawa angegebenen Testes für die Natrium-Retention darstellt, in bezug auf Wasser- und Natrium-Retention ein sehr ähnliches Verhalten wie Desoxycorticosteron auf; gegenüber der Kaliumiausscheidung weist es jedoch ein völlig verschiedenes Verhalten auf, indem bei steigenden Dosen die gesteigerte Kaliumausscheidung wiederum herabgesetzt wird. Ferner ist z. B. das 16 a-Oxydesoxycorticosteron bei kleiner Dosierung dem I7a-Oxydesoxycorticosteron (Reichsteins Substanz S) auch in bezug auf Wirkungsmtensitat überlegen.

Die Ausgangsstoffe können noch weitere Sübstituenten enthalten, namentlich freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl- oder Ketogruppen, z.B. in 11-Stellung. Insbesondere geht man aus von in 16-Stellung ungesättigten 20-Keto-21-acyloxypregnanen, wie von 5, 16-Pregnadien-3, 2i-diol-2o-on-2i-acylaten oder von 4, 16-Pregnadien-2i-ol-3, 2o-dion-2i-acylaten bzw. von deren funktioneilen Derivaten.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die genannten Ausgangsstoffe mit Arylcarbinolen behandelt, wobei die Anlagerung in einem neutralen Mittel oder in Gegenwart alkalischer bzw. saurer Katalysatoren, wie von Carbonaten, Alkalihydroxyden, Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Bortrifluorid vorgenommen wird. Als Arylcarbinole werden z. B. Benzylalkohol, p-Methoxybenzylalkohol, p-Toluyl-carbinol, Diphenylcarbinol oder Triphenylcarbinol verwendet.

Sofern die Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie so sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die in der ersten. Reaktionsstufe erhaltenen Anlagerungsprodukte werden nach an sich bekannten Methoden in die Verfahrensprodukte übergeführt. Insbesondere kann eine Acyloxygruppe in 3-Stellung durch gelinde Einwirkung alkalischer, saurer oder umesternder Mittel, beispielsweise durch Hydrogencarbonatlösung oder verdünnter Mineralsäure hydrolysiert werden. Sofern die erhaltenen Verbindungen eine freie 3ständige Hydroxylgruppe enthalten, läßt sich diese in an sich bekannter Weise zu einer Ketogruppe dehydrieren. Hierzu dienen z. B. Chromsäure in Eisessig, Chromsalze in saurem Medium, Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex, Permanganate, Metallalkoholate oder -phenolate in Ketonen, N-Bfomacetamid, beispielsweise in Dioxan-Wasser .oder Pyridin tert.-ButanoI, Hypohalogenite, Erhitzen mit Metallen oder Metalloxyden, wie Kupferoxyd. Eine Doppelverbindung in 5 (6)-Stellung läßt sich vorübergehend durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff oder durch Überführung in 3, 5-Cyclosteroide schützen. Die Arylmethoxygruppe in 16α-Stellung, z.B. eine Benzyloxygruppe, läßt sich durch vorsichtige Hydrierung z. B. in Gegenwart eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators, vorzugsweise unter vorübergehendem Schutz freier Ketogruppen, spalten, wobei Verbindungen mit freier iöständiger Oxygruppe erhalten werden.

Die Verfahrensprodukte werden in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt, beispielsweise · durch Umkristallisieren, Chromatographie, z. B. nach dem Durchlaufverfahren, durch Verteilung, zwischen miteinander nicht mischbaren Lösungsmitteln, beispielsweise nach dem Gegenstromverfahren, oder durch Sublimation.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel r

Eine Lösung aus 10 Gewichtsteilen 5, 16-Pregnadien-3/S-2i-diol-2O-on-2i-acetat in 50 Volumteilen akoholfreiem Chloroform wird mit 5 Gewichtsteilen Diphenylcarbinol und 3 Gewichtsteilen entwässertem feingemahlenem .Calciumsulfat versetzt und in Gegenwart einer katalytischen Menge Chlorwasserstoffgas .24 Stunden bei 20⁰ gerührt. Dann «nutscht man vom Calciumsulfat ab und wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 300 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man aus den Benzol-Äther- und Äther-Eluaten das iöa-Diphenylmethoxy-S-pregnen-3 /?-2i-diol-20-on-2i-acetat erhält.

ι Gewichtsteil dieser Verbindung wird in 20 Volumteilen Essigester gelöst und in Gegenwart eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Den Katalysator nutscht man ab und dampft die Essigesterlösung im Vakuum ein, wobei das 5"Pregnen-3 ß, 16 α, 21 -diol-2O-on-21 -acetat erhalten wird.

Statt das 16 ct-Diphenylmethoxy - S - pregnen-3/3, 2i-diol-20-on-2i-acetat zuerst hydrierend zu spalten, kann diese Verbindung auch z. B. mit einem Metallakoholat oder -phenolat in einem Keton oder besonders vorteilhaft durch Oxydation mit Chromsäure unter vorübergehendem Schutz der 5, (6) ständigen Doppelbindung in bekannter Weise zuerst zum iöa-Diphenylmethoxy^-pregnen-2i-ol-3,2o-dion-2i -acetat dehydriert und dieses anschließend hydrierend zum 4-Pregnen-16 α, 2i-diol-3, 2O-dion-2i-acetat gespalten werden.

Dieses läßt sich durch milde Hydrolose in das 4-Pregnen-ioa, 2i-diol-3, 20-dion überführen, das leicht in i6-Stellung Wasser abspaltet.

B e i sp i e 1 2

Eine Lösung aus io Gewichtsteilen 4, 16-Pregnadien-2i-ol-3,2o-dion-2i-acetat in 50 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform wird mit 4 Gewichtsteilen p-Methoxybenzylalkohol, 4 Gewichtsteilen entwässertem und feinzermahlenem Calciumsulfat in Gegenwart katalytischer Mengen von Chlorwasserstoffgas 24 Stunden bei 20⁰ gerührt. Das Calciumsulfat nutscht man dann ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet es und dampft es im Vakuum ein. Das erhaltene Öl wird an 300 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man aus den Pentan-Benzol- und Benzol-Eluaten der 16 a-p-Methoxybenzyloxy-4-pregnen-21-0I-3, 20-dion-2i-acetat gewinnt.

2 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 100 Volumteilen absolutem Benzol gelöst;**'mit 5 Volumteilen Äthylenglykol und 0,1 Gewichtsteil p-T©luolsulfonsäure versetzt. Dann werden innerhalb 5 Stunden 50 Volumteile Lösungsmittel abdestilliert, wobei das Volumen des Reaktionsgemisches durch stetige Zugabe von absolutem Benzol konstant gehalten wird. Dann gießt man auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung, trennt ab und wäscht nochmals mit Wasser. Aus der getrockneten Benzollösung gewinnt man durch Eindampfen das rohe ΐόα-Methoxybenzyloxy-s-pregnen-2i-ol-3, 2O-dion-3-äthylenketal-2i-acetat.

ι Gewichtsteil der genannten Verbindung löst man in 20 Volumteilen Essigester, versetzt die Lösung mit 0,2 Gewichtsteilen eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators und hydriert bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff. Die Suspension wird dann abgenutscht. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein. Durch 45minutiges Erhitzen von 0,2 Gewichtsteilen dieser Verbindung in 30 Volumteilen 50%iger wäßriger Essigsäure auf 90 bis 95⁰ und anschließendes Eindampfen im Vakuum erhält man einen öligen Rückstand aus dem man das 4-Pregnen-i6ct, 2i-diol-3, 20-dion-21-acetat gewinnt.

Durch Verseifung mit Natriumbicarbonatlösung in Methanol erhält man das 4-Pregnen-16, 2i-diol-3, 20-dion, welches nach Umlösen aus Aceton und Methanol bei 203 bis 205 ° schmilzt.

[et] β = + 114° (in Äthanol); X_max. 241 ταμ, ε— ιό 300 (in Äthanol).

Zur Herstellung seines Diacetats wird 1 Gewichtsteil davon in- 10 Volumteilen trocknem Pyridin gelöst. Die Lösung versetzt man mit 1 Volumteil Acetanhydrid und läßt sie 15 Stunden bei 20⁰ stehen. Dann gießt man sie in Eiswasser, wäscht sie mit sehr verdünnter, eiskalter Schwefelsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Das zurückbleibende 4-Pregnen-16, 2i-diol"3, 2o-dion-i6, 21-diacetat ist zwar stabiler als das freie Diol, stellt aber ebenfalls eine gegen Säure und Alkali empfindliche Verbindung dar. Nach Umlösen aus Aceton-Petroläther schmilzt es bei 150 bis 153°; [a]_ö= + ii3° (in Äthanol).

Zur Herstellung des Di-trimethylacetats wird ι Gewichtsteil 4-Pregnen-i6, 2i-diol-3, 20-dion in Volumteilen Pyridin bei —io° mit einer Lösung das 1 Volumteil Trimethylacetylchlorid in Volumteilen Pyridin versetzt und 24 Stunden bei derselben Temperatur stehengelassen. Die Lösung gießt man dann in Eisessig, zieht die erhaltene Suspension mit Äther-Chloroform (4:1) aus, wäscht die organische Lösung mit eiskalter sehr verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie vorsichtig im Vakuum ein. Die erhaltene Verbindung stellt das 4-Pregnen-16, 2i-diol"3, 2o-dion-i6, 21-di-trimethylacetat dar.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Pregneni6a-ol-3, 20-dionen, welche in 21-S teilung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 3-Stellung durch eine, sauerstoffhaltige Gruppe substituiertes, in 16 (^-Stellung ungesättigtes 20-Ketopregnan, welches in 2i-Steilung 'eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe trägt, mit einem Arylcarbinol in bekannter Weise umsetzt, sofern die erhaltenen Verbindungen eine freie Oxygruppe oder eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe in 3-Stellung tragen, diese nach bekannten Methoden in eine freie Ketogruppe überführt, falls die erhaltenen Verbindungen in 4 (5)-Stellung gesättigt sind, in bekannter Weise in diese eine Doppelbindung einführt, auf irgendeiner Stufe, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz freier Ketogruppen, die 16 aständige Arylmethoxygruppe hydrierend spaltet und, falls erforderlich, eine abgewandelte Oxygruppe in 21-Stellung in eine freie Oxygruppe überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5, 16-Pregnadien-3, 2i-diol-20-on-2i-acylat oder ein 4, 16-Pregnadien-2i-ol-3, 2O-dion-2i-acylat als Ausgangsstoff verwendet.

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