DE1618806B1 - Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-17Alfa-hydroxy-19-nor-9Beta,10Alfa-Delta4-pregnen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-17Alfa-hydroxy-19-nor-9Beta,10Alfa-Delta4-pregnen

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DE1618806B1
DE1618806B1 DE1964R0045220 DER0045220A DE1618806B1 DE 1618806 B1 DE1618806 B1 DE 1618806B1 DE 1964R0045220 DE1964R0045220 DE 1964R0045220 DE R0045220 A DER0045220 A DE R0045220A DE 1618806 B1 DE1618806 B1 DE 1618806B1
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hydroxy
dioxo
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17alfa
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DE1964R0045220
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English (en)
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Robert Dr-Ing Bucourt
Germain Costerrousse
Gerard Dr-Ing Nomine
Andre Pierdet
Jean Tessier
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
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Description

Für die Teilsynthese von Cortisonhormonen war der Abbau einer lateralen Kette eines Steroids mit 24 oder 27 Kohlenstoffatomen seinerzeit eine schwierige Aufgabe.
Bei der Totalsynthese von Steroiden liegt zur Zeit das umgekehrte Problem vor. Bei diesen Herstellungsverfahren baut man zuerst das tetracyclische Skelett auf, geht im allgemeinen bis zu einem Cyclopentanopolyhydrophenanthren mit einer Hydroxyl- oder Ketonfunktion in 17-Stellung (vergleiche z. B. L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter, C. R. Acad. des Sciences, Bd. 250, S. 1084, 1293 und 1510 [I960]), und es ergibt sich dann das Problem des Aufbaus einer lateralen Kette mit 2 Kohlenstoffatomen am Ring D in 17-Stellung und der Einführung einer Hydroxylgruppe in der gleichen Stellung.
CN CN
OH —
Die bis jetzt benutzten Wege zur Lösung dieses Problems gehen entweder über ein Cyanhydrin in 17-Stellung oder über ein 17-Äthinylderivat.
Die erstgenannte Arbeitsweise ist umständlich und langwierig, da sie nach der Bildung des Cyanhydrine eine Wasserabspaltung aus demselben zum 17-Cyano-16,17-dehydroderivat, eine Grignard-Reaktion mit dem Nitril, um das entsprechende Methylketon zu erhalten, und dann die Einführung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung erfordert, die noch drei weitere Stufen mit sich bringt: die Bildung des 16,17-Epoxyds, die Umwandlung desselben ins Bromhydrin und die Reduktion von Brom. Insgesamt sind dies sechs Stufen, die wie folgt schematisch wiedergegeben werden können:
CH3
CO
-OH
CH3
CO
-OH
Die Arbeitsweise, welche auf die Äthinylierung ergeben, wodurch das Brom in 21-Stellung erscheint
zurückgreift, ist nicht viel schneller. Das 17/J-Hydroxy- unter gleichzeitiger Verlagerung der Doppelbindung
17a-äthinylsteroid wird zuerst zum entsprechenden 20-21 in 17,20-Stellung. Durch Acetoxylierung und
Vinylderivat reduziert, dann wird das Hydroxyl 30 hydroxylierende Oxydation erhält man dann ein
in den Bromhydrinäther unter den Bedingungen 17a-hydroxy-20-oxo-21-acetoxyliertes Derivat.
übergeführt, welche gleichzeitig eine Allylumlagerung
Diese Arbeitsweise, welche demnach gemäß dem folgenden Schema fünf Stufen umfaßt
OH OH
C = CH -4-CH = CH2
CH2-OAc CH2-OAc
CH CO
-OH
hat einen schwerwiegenden Nachteil, nämlich die Schwierigkeiten der Bromierungsstufe. Diese Reaktion ist mit guten Ausbeuten mitunter schwer durchführbar und kann bei gewissen Steroiden völlig versagen.
Man weiß andererseits, daß (vgl. insbesondere F.Sondheimer und R.Mechoulam, JA.C.S., 79, S. 5029 [1957]) verschiedene Ylide des Phosphors mit Ketosteroiden kondensiert werden können, jedoch haben die erhaltenen Produkte, wie beispielsweise im Falle von 3/?-Hydroxy-17-methylen-zl5-androsten, keinen praktischen Wert für die Lösung des fraglichen Problems.
Andere Autoren sind bei ihren Versuchen, Phosphonoäthylacetat mit der 17-ständigen Ketogruppe von Steroiden reagieren zu lassen, völlig gescheitert (s. insbesondere A. K. B ο s e und Mitarbeiter (Tetrahedron Letters Nr. 15, S. 959 bis 963 [1963]).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-17a-hydroxy-19-nor-9/?,10<z-,d4-pregnen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9J8,10a-/l3'5-östradien mit einem Carbanion eines Äthylidenphosphorans kondensiert, das erhaltene Produkt hydrolysiert und in an sich bekannter Weise hydroxylierend oxydiert.
Die Kondensation der Äthylidenphosphorane mit
17-Ketqsteroiden führt zu 17-Äthylidenderivaten, die nach dem folgenden Schema leicht in 17a-Hydroxy-20-oxosteroide überführbar sind:
Die hydroxylierende .Oxydation des 17-Äthylidensteroids ist in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd in einem tertiären Alkohol, wie beispielsweise tert-Butylalkohol oder tert.-AmylalkohoL_Jn Gegenwart eines Peroxyds des Oxyds eines tertiären Amins, wie beispielsweise demjenigen von Trimethylamin, Triäthylamin, Picolin u. dgl., leicht durchführbar.
Beispiel
Herstellung von 3,20-Dioxo-17a-nyaroxy-iy-noi
9/S,10a-/I4-pregnen, ausgehend von 3-Pyrrolidyl-
17-oxo-9/S,10a-zl3l5-östradien.
Stufe A
3-Oxo-19-nor-9^,10a-zI4A7(20)-pregnadien
Herstellung des Ausgangsmaterials und des Reagens
a) Man gibt 4,8 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zu 40 ecm wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und rührt 45 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 80 bis 85° C.
Man kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit 39 g Triphenyläthylphosphoniumbromid in Suspension in 80 ecm wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und rührt während einer Viertelstunde.
b) Zur Erläuterung wird die Herstellung von 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9/9,10a-zl3'5-östradien beschrieben: Zu einer Lösung von 0,6 g 3-Oxo-9/U0a-17/?-hydroxyzl4-östren in 120 ecm Aceton gibt man die Lösung von 218 mg Chromsäureanhydrid in 0,2 ecm Schwefelsäure und 12 ecm Wasser zu.
Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser gefällt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden nach Waschen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung über Natriumsulfat getrocknet und dann destilliert. Man isoliert das rohe Diketon in praktisch quantitativer Ausbeute.
Durch Anteigen in 1,8 ecm Isopropyläther erhält man 540 mg 3,17-Dioxo-9^,10a-/l4-östren vom F. = 135° C.
Man gibt 2 ecm Pyrrolidon zu 1,005 g 3,17-Dioxo-9|S,10a-zl4-östren und erhitzt 10 Minuten auf 85 bis 900C. Zu der heißen Lösung gibt man 30 ecm Me-, thanol. Das 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9ftl0a-zl3'5-östradien kristallisiert im Milieu aus. Man trennt durch einfaches Absaugen und erhält 1,07 g des Produktes vom F. = 160° C.
Kondensation
Man gibt 3,1 g 3 - Pyrrolidyl -17 - oxo - 9/3,10a-/I3i5-östradien in die nach der obigen Vorschrift hergestellte Suspension und rührt während 23 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 50 bis 55° C.
Man kühlt ab, nimmt in Wasser und Benzol auf, wäscht die Benzolphase mit Wasser und extrahiert dann mit 1 n-Salzsäure.
Man läßt die saure Lösung während einer Stunde stehen und macht sie dann mit 1 n-NaOH alkalisch. Man extrahiert den erhaltenen Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet und verdampft die organische Phase.
Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 0,5% Aceton enthält. Man kristallisiert aus Isopropyläther um und gewinnt 1,344 g
3-Oxo-19-nor-9iS,10a-zl4'17(20)-pregnadien
vom F. = 900C.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
3,20-Dioxo-17a-hydroxy-19-nor-9/S,10a-zl4-pregnen
Man gibt 1,344 g 3-Oxo-19-nor-9/S,10a-^4-17(20)-pregnadien in 80 ecm tert-Butanol, versetzt mit 2 ecm einer Lösung von 0,17 g Osmiumtetroxyd in 6 ecm Pyridin und rührt während 40 Minuten bei Zimmertemperatur.
Zu dem Reaktionsgemisch gibt man dann anteilweise innerhalb 40 Minuten 1,44 g Triäthylaminooxydperoxyd, rührt eine Viertelstunde, gießt in Wasser, das mit Natriumsulfit versetzt ist, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisieren aus Aceton und dann aus Äthanol und erhält 0,660 g 3,20-Dioxo- 17a-hydroxy-19-nor-9/?,10a-zl4-pregnen vom F. = 255° C.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-1 la - hydroxy -19 - nor - 9/?, 1 Oa - zl4 - pregnen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9^,10a-/l3i5-östradien mit einem Carbanion eines Äthylidenphosphorans kondensiert, das erhaltene Produkt hydrolysiert und in an sich bekannter Weise hydroxylierend oxydiert.
DE1964R0045220 1963-08-07 1964-08-04 Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-17Alfa-hydroxy-19-nor-9Beta,10Alfa-Delta4-pregnen Pending DE1618806B1 (de)

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