DE1618808B1

DE1618808B1 - Verfahren zur Herstellung des 10,11-Lactons 5, der 3-Äthylen dioxy-11Beta, 17Alfa-dihydroxy-20-oxo-19-nor-Delta5-pregnen-10Beta-carbonsäure

Info

Publication number: DE1618808B1
Application number: DE1964R0045222
Authority: DE
Inventors: Robert Dr-Ing Buccourt; Germain Costerousse; Gerard Dr-Ing Nomine; Andre Pierdet; Jean Tessier
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1963-08-07
Filing date: 1964-08-04
Publication date: 1971-11-11
Also published as: GB1073989A; US3383385A; DE1468880B1; NL6409130A; FR1453220A; FR1453221A; JPS4821104B1; NL123298C; FR1468646A; GB1073988A; CH453347A; JPS5034555B1; DE1618806B1; IL32873A; IL21864A

Description

Für die Teilsynthese von Cortisonhormonen war der Abbau einer lateralen Kette eines Steroids mit 24 oder 27 Kohlenstoffatomen seinerzeit eine schwierige Aufgabe.

Bei der Totalsynthese von Steroiden liegt zur Zeit das umgekehrte Problem vor. Bei diesen Herstellungsverfahren baut man zuerst das tetracyclische Skelett auf, geht im allgemeinen bis zu einem Cyclopentanopolyhydrophenanthren mit einer Hydroxyl- oder Ketonfunktion in 17-Stellung (vergleiche ζ. Β. ίο L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter, C. R. Acad. des Sciences, Bd. 250, S. 1084, 1293 und 1510 [I960]), und es ergibt sich dann das Problem des Aufbaus einer lateralen Kette mit 2 Kohlenstoffatomen am Ring D in 17-Stellung und der Einführung einer Hydroxylgruppe in der gleichen Stellung.

Die bis jetzt benutzten Wege zur Lösung dieses Problems gehen entweder über ein Cyanhydrin in 17-Stellung oder über ein 17-Äthinylderivat.

Die erstgenannte Arbeitsweise ist umständlich und langwierig, da sie nach der Bildung des Cyanhydrins eine Wasserabspaltung aus demselben zum 17-Cyano-16,17-dehydroderivat, eine Grignard-Reaktion mit dem Nitril, um das entsprechende Methylketon zu erhalten, und dann die Einführung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung erfordert, die noch drei weitere Stufen mit sich bringt: die Bildung des 16,17-Epoxyds, die Umwandlung desselben ins Bromhydrin und die Reduktion von Brom. Insgesamt sind dies sechs Stufen, die wie folgt schematisch wiedergegeben werden können:

CN

OH

CN

CH₃
CO

35

CH₃
CO

OH

Br

CH₃ CO

OH CH₂Br
CH

CH₂ — OAc
CH

CH₂ — OAc
CO

^OH

Die Arbeitsweise, welche auf die Äthinylierung zurückgreift, ist nicht viel schneller. Das 17 /J-Hydroxy-17a-äthinylsteroid wird zuerst zum entsprechenden Vinylderivat reduziert, dann wird das Hydroxyl in den Bromhydrinäther unter den Bedingungen übergeführt, welche gleichzeitig eine Allylumlagerung ergeben, wodurch das Brom in 21-Stellung erscheint unter gleichzeitiger Verlagerung der Doppelbindung 20,21 in 17,20-Stellung. Durch Acetoxylierung und hydroxylierende Oxydation erhält man dann ein na-Hydroxy^O-oxo^l-acetoxyliertes Derivat. Diese Arbeitsweise, welche demnach gemäß dem folgenden Schema fünf Stufen umfaßt:

60

hat einen schwerwiegenden Nachteil, nämlich die Schwierigkeiten der Bromierungsstufe. Diese Reaktion ist mit guten Ausbeuten mitunter schwer durchführbar und kann bei gewissen Steroiden völlig versagen.

Man weiß andererseits, daß (vgl. insbesondere F. Sondheimer und R. Mechoulam, J.A.C.S., 79, S. 5029 [1957]) verschiedene Ylide des Phosphors mit Ketosteroiden kondensiert werden können, jedoch haben die erhaltenen Produkte, wie beispielsweise im Falle von S/S-Hydroxy-H-methylen-/l⁵-androsten, keinen praktischen Wert für die Lösung des fraglichen Problems.

Andere Autoren sind bei ihren Versuchen, Phosphonoäthylacetat mit der 17-ständigen Ketogruppe von Steroiden reagieren zu lassen, völlig gescheitert (s. insbesondere A. K. Böse und Mitarbeiter, Tetrahedron Letters Nr. 15, S. 959 bis 963 [1963]).

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-11 /3,17a - dihydroxy - 20 - oxo -19 - nor - Δ⁵ - pregnen-10 ^-carbonsäure der Formel

CH₃

C=O
H,C OH

dadurch gekennzeichnet, daß man das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-ll/S-hydroxy-17-oxo-/I⁵-östren-10/J-carbonsäure mit einem Carbanion eines Äthylidenphosphorans kondensiert und das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise hydroxylierend oxydiert.

Die Kondensation der Äthylidenphosphorane mit 17-Ketosteroiden führt zu 17-Äthylidenderivaten, die nach dem folgenden Schema leicht in 17a-Hydroxy-20-oxosteroide überführbar sind:

CH₃
CH

/ CH =

CH,

Die so erhaltenen Produkte können dann in 21-Stellung nach an sich bekannten Arbeitsweisen hydroxyliert oder acetoxyliert werden (vergleiche

z. B. die französische Patentschrift 1 222 408 und USA.-Patentschrift 3 062 848).

Zur Durchführung der Kondensation des Äthylidenphosphorans mit dem 17-Ketosteroid ist es besonders vorteilhaft, in Dimethylsulfoxyd zu arbeiten. Ein anderes sehr zweckmäßiges Lösungsmittel für die Durchführung dieser Reaktion ist Dioxan.

Die hydroxylierende Oxydation des 17-Äthylidensteroids ist in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd in einem tertiären Alkohol, wie tert-Butylalkohol oder tert-Amylalkohol in Gegenwart eines Peroxyds des Oxyds eines tertiären Amins, wie demjenigen von Trimethylamin, Triäthylamin, Picolin, leicht durchführbar.

Beispiel

Herstellung des Lactons in 10,11-Stellung der

3-Äthylendioxy-20-oxo-l 1 /?,17a-dihydroxy-

19-noT-A ⁵-pregnen-10 ^-carbonsäure

Stufe A

10,11-Lacton der S-Äthylendioxy-llß-hydroxy-19-nor-zI⁵'¹⁷⁽²⁰⁾-pregnadien-10_JS-carbonsäure

Man rührt während 40 Minuten bei Zimmertemperatur ein Gemisch aus 68 ecm Dioxan, 10,1 g Triphenyläthylphosphoniumbromid und 11,4 ecm einer 2,2n-Lösung von Butyllithium in Hexan. Man destilliert etwa 15 ecm Lösungsmittel in 30 Minuten ab, bis die Temperatur der Dämpfe 100 bis 101⁰C erreicht, und fügt 1,002 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-ll(S-hydroxy-17-oxo-19-nor-zl⁵-androsten-10ß-carbonsäure zu, die wie weiter" unten beschrieben erhalten wurde.

Man bringt während 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und gießt dann auf Eis.

Man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne und chromatographiert die Substanz an Magnesiumsilikat. Nach Waschen der Säule mit Methylenchlorid eluiert man das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-ll/?-hydroxy-19-nor-zl^5il7(20)-pregnadien-10 ^-carbonsäure mit Methylenchlorid, das 40% Äther enthält. Die Substanz schmilzt nach Reinigen bei 205⁰C. Ausbeute = 60 bis 70%.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₃H₃₀O₄ = 370,47.
Berechnet ... C 74,56, H 8,16%;
gefunden ... C 74,2, H 8,2%.

Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Herstellung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-11 j8-hydroxy-17-oxo-19-nor-zl⁵-androsten-

10 ^-carbonsäure

Man suspendiert 3,2 g Chromsäure in 32 ecm Pyridin, kühlt bei etwa O⁰C, rührt Vt Stunde und gibt eine Lösung von 3,2 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy -11 ß, 17 β■- dihydroxy -19 - nor - Δ ⁵ - androsten-10/J-carbonsäure in 32 ecm doppelt destilliertem Pyridin langsam zu. (Das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy - 11 β,Πβ - dihydroxy -19 - nor - Δ⁵ - androsten-10 ^-carbonsäure ist nach der in der Patentanmeldung R 33 766 IVb/12 ο beschriebenen Arbeitsweise herstellbar.)

Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, gibt dann 3,2 ecm Methanol zu und rührt noch Vt Stunde weiter. Man nimmt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und chromatographiert an Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Methylenchlorid, das 3% Pyridin enthält, und gewinnt 3,092 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxyllj3-hydroxy-17-oxo-19-nor-J⁵-androsten-10_JS-car- bonsäure, die bei der Durchführung der Synthese, so wie sie ist, verwendbar ist. Zur Analyse verreibt man das eben gewonnene Produkt mit einem im Verhältnis 1:4 bereiteten Gemisch aus Methylalkohol und Isopropyläther, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält eine Probe des 10,11-Lactons der 3 -Äthylendioxy-11 β -hydroxy-17 -oxo -19 -nor-J⁵-androsten-10^-carbonsäure, F. = 236°C, [α]!? = +85° C ± l(c = 0,4% Methanol).

Analyse: C₂₁H₂₆O₅ = 358,42.

Berechnet ... C 70,36, H 7,31%;
gefunden ... C 70,0, H 7,2%.

Stufe B

10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-l 1/3,17<z-dihydroxy-20-oxo-19-nor-J⁵-pregnen-10/3-carbonsäure

Man löst 1,214 g des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy -11/3 - hydroxy -19 - nor - Δ⁵·^1Ί{20) - pregnadien-10/3-carbonsäure in 80 ecm tert.-Butanol und versetzt mit 2 ecm einer Lösung von 152 mg Osmiumtetroxyd und 6 ecm Pyridin. Man rührt die Lösung während 40 Minuten bei etwa 35° C und gibt dann innerhalb einer Stunde anteilweise 1,32 g des Peroxyds von Triäthylaminoxyd zu.

Man hält das Rühren während einer Viertelstunde aufrecht und gießt dann in 1 1 Wasser, das 5 g Natriumsulfit enthält.

Man extrahiert mit Äther, wäscht, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat und erhält 0,718 g des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-l 1 /3-17a-dihydroxy-20-oxo-19-nor-zl⁵-pregnen-10/3-carbonsäure vom F. = 272° C.

Diese Verbindung, welche neu ist, ist ein Zwischenprodukt für die Synthese des 10,11-Lactons der 3,20-Dioxo-ll/U7a,21-trihydroxy-19-nor-zl⁴-pregnen-10/?-carbonsäure.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-11 /i,17a-dihydroxy-20-oxo-19-nor-J⁵-pregnen-10/3-carbonsäure der Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-l 1/S-hydroxy-17-oxo-zl⁵-östren-10/?-carbonsäuremit einemCarbanion eines Äthylidenphosphorans kondensiert und das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise hydroxylierend oxydiert.