JPH0772194B2 - １７α−ヒドロキシ−１９−ノルプロゲステロン誘導体の新規製造方法 - Google Patents

１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプロゲステロン誘導体の新規製造方法

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JPH0772194B2
JPH0772194B2 JP60195675A JP19567585A JPH0772194B2 JP H0772194 B2 JPH0772194 B2 JP H0772194B2 JP 60195675 A JP60195675 A JP 60195675A JP 19567585 A JP19567585 A JP 19567585A JP H0772194 B2 JPH0772194 B2 JP H0772194B2
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ラボラトア−ル、テラメツクス
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロン
誘導体の製法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、一般式I: （式中、Ｒは水素、または炭化水素鎖が飽和または不飽
和の脂肪族カルボン酸のアシル残基である。）を有する
17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロン誘導体の新
規な製造方法に関する。
これらの化合物はいくつかの薬理学的性質、すなわちプ
ロゲステロン様および抗アンドロゲン様性質を有する事
実により、技術的および治療的見地から著しく関心があ
る。典型的化合物17α−ヒドロキシ−６−メチル−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオンは、このグ
ループの化合物の薬理学的性質を詳細に記載するアルツ
ナイミッテル、フォルシュング中の論文の対象となって
いる。
前記一般式の化合物は既に文献に、さらに詳しくは特公
昭56-44080に記載されている。文献には、一般式Ｉの化
合物は19−ノルプロゲステロンとも命名される17α−ヒ
ドロキシ−19−ノルプレグナ−４−エン−3,20−ジオン
から製造されている。この出発物質は19−ノルプレグナ
ンファミリーに属するステロイド化合物である。
一般式Ｉの化合物によって示される大きな関心はそれが
工業的スケールで製造できることを必要とし、そしても
っと経済的にそして多量に入手することができるステロ
イド出発物質からそれらを製造する方法を提供する必要
を生じた。
本発明は、ＥまたはＺ異性体の形にある、 式II: （式中、R1は低級アルキル基またはシクロ低級アルキル
基）を有する３−アルコキシ−19−ノンプレグナ−3,5,
17（20）−トリエンに、ビルスマイヤー・ハック反応の
条件下ホルミル化剤を反応せしめ、式III: の６−ホルミル化誘導体を製造し、式IIIの化合物を還
元剤により式IV: の６−ヒドロキシメチル誘導体へ還元し、 式IVの化合物を強鉱酸または有機酸と接触させて式V: の３−ケト−６−メチレン誘導体を生成せしめ、 該化合物Ｖを不活性溶媒中で異性化触媒によって異性化
し、式VI: の３−ケト−4,6,17−プレグナトリエンを製造し、 式VIの化合物を不活性溶媒中四酸化オスミウム触媒の存
在下ビスヒドロキシル化剤によってＲが水素である式Ｉ
の化合物： へ変換し、そして所望によりＲが水素である式Ｉの化合
物をアシル化剤と反応させて式I: （式中、Ｒは飽和炭化水素鎖中に１ないし18個の炭素原
子、または１ないし５個の二重結合を含む不飽和炭化水
素鎖中に２ないし18個の炭素原子を含む脂肪族カルボン
酸のアシル残基）を製造することを特徴とする一般式Ｉ
の化合物の新規な製法を提供する。
本発明は、現在好ましいとされる以下の特徴によっても
規定し得る。
１） ホルミル化剤はビルスマイヤー試薬、すなわちホ
スゲンまたはオキシ塩化リンを置換ホルムアミド例えば
ジメチルホルムアミドと反応させることによって得られ
る試薬である。反応は溶媒として置換ホルムアミド中、
希釈剤（塩素化溶媒が最も好ましい）の存在下または不
存在下に実施することができる。
２） 還元剤は、好ましくは混合水素化アルカリ金属、
詳しくは式BH4M（Ｍはナトリウム，カリウムまたはリチ
ウムのようなアルカリ金属）の水素化ホウ素アルカリ金
属である。
３） 式IVの化合物の脱水は、鉱酸，好ましくは強鉱酸
により、またはシュウ酸または酢酸のような有機酸によ
り、低級アルカノール，例えばメタノールのような不活
性溶媒中で実施される。この反応は０ないし50℃の範囲
の温度、好ましくは室温において実施される。
４） 式Ｖの化合物の異性化は、異性化触媒、すなわち
担体上の白金属の金属触媒、例えば炭末上のパラジウム
によって実施される。この反応は室温ないし120℃の範
囲の温度の熱い低級アルカノールのような不活性溶媒中
で実施される。酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのよ
うな緩衝作用を示す一種または数種の化合物を反応混合
物へ加えるのが便利である。
５） 式VIの化合物の17α−ヒドロキシ−19−ノルプロ
ゲステロンへの変換は、アミンオキシドのヒドロペルオ
キシドのようなビスヒドロキシル化剤によって実施され
る。最も好ましいビスヒドロキシル化剤はトリエチルア
ミン−Ｎ−オキシドのヒドロペルオキシドまたはＮ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシドのヒドロペルオキシドで
ある。変換は第３級アルカノール、例えば第３級ブタノ
ールのような不活性溶媒中で実施される。この変換はま
た、ピリジンのような有機塩基性媒体中の四酸化オスミ
ウムの触媒量の存在下において実施される。
６） 17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロンのア
シル化は、酸ハライド、好ましくは酸クロライドのよう
な有機カルボン酸の官能性誘導体、有機カルボン酸無水
物、またはカルボン酸とジアルキルまたはジシクロアル
キルカルボジイミドとの反応によって生成するような混
合有機カルボン酸無水物を使用して実施される。
本発明に関する限り、異性体ＥおよびＺは17-20間のエ
チリデン鎖の立体配座に関する。本発明は、純粋なＥま
たはＺ異性体と、任意割合のそれらの混合物とを包含す
る。
本発明はさらにその一部として、式III,IVおよびＶの中
間体化合物を含む。
低級アルキルなる語は、メチル、エチル、イソプロピル
またはネオペンチルのような炭素原子１ないし６個を有
する炭化水素鎖を意味する。
シクロ低級アルキルなる語は、シクロプロピル、シクロ
ブチルまたはシクロヘキシルのような炭素原子３ないし
７個を有する飽和環状構造を意味する。
以下の実施例は単に本発明の例証であり、それを制限す
るものではない。
式IIの出発物質の製造 A.3−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−ト
リエン（異性体ＥまたはＺ） ａ） 17α−エチニルエストラジオール−３−メチルエ
ステルから F.B.Colton（J.Am.Chem.Soc.79（1957）1123）によって
記載された方法を使用して、19−ノルプレグナ−4,17
（20）−ジエン−３−オンが得られ、該化合物は酸性媒
体中オルトギ酸メチルエステルとの反応によって３−メ
トキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体トランス）を与える。
MP＝90℃，〔α〕D＝−365°，λMAX242mμ，ε＝1900 ｂ） ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5（10）,17
（20）−トリエン（異性体トランス）から ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5（10）,17（20）
−トリエン（異性体トランス）21gをクロロホルム420ml
中に溶解する。この溶液へ塩化トリス（トリフェニルフ
ォスフィン）ロジウム0.21gを加え、全体の混合物を１
時間加熱還流する。溶液を減圧下留去し、乾燥した残渣
をメタノール中に取り、結晶化させる。３−メトキシ−
19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体ト
ランス）17gが回収される。
収率81％，融点94℃ ｃ） 3,17−ジオキソエストラ−４−エンから １） ３−メトキシ−17−オキソエストラ−3,5−ジエ
ン メタノール50ml中の3,17−ジオキソエストラ−４−エン
10gをかきまぜながらオルトギ酸メチルエステル10mlお
よびパラトルエンスルホン酸50mgと混合する。トリエチ
ルアミン数滴をそれへ加え、混合物を冷却し、結晶を分
離し、乾燥する。３−メトキシ−17−オキソエストラ−
3,5−ジエンが収率69％で得られる。
２） ２−シクロヘキシルイミノエチルホスホン酸ジエ
チル9gと、水素化ナトリウム（80％の油状ペースト）1g
との混合物を窒素気流下１時間０℃においてテトラヒド
ロフラン90ml中に調製する。この懸濁液へ３−メトキシ
−17−オキソエストラ−3,5−ジエン7gを加え、混合物
をかきまぜながら室温に24時間保つ。水30mlと酢酸7ml
と酢酸カリウム14gの溶液を注意深く加え、全体を２時
間かきまぜ、次に飽和食塩水を加える。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄する。溶媒を留去し、粗３−メト
キシ−21−オキソ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−
トリエンを回収する。
該化合物をテトラヒドロフラン45ml中に溶解し、還流温
度において水素化リチウムアルミニウム2gおよび塩化ア
ルミニウム4gのエーテル溶液と１時間反応させる。
混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液で処理し、そ
して抽出後３−メトキシ−19−ノルプレグナー3,5,17
（20）−トリエン（異性体トランス）5.5gが回収され
る。
B.3−エトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−ト
リエン（異性体トランス） ３−オキソ−19−ノルプレグナ−4,17（20）−ジエン
（異性体トランス）5gをメタノール50ml中に溶解し、そ
れへオルトギ酸エチルエステル5mlとｐ−トルエンスル
ホン酸25mgとを加える。混合物を室温で15分間かきま
ぜ、次にトリエチルアミン数滴を加えて中和する。
溶媒を一部留去し、混合物を冷却して結晶化させる。結
晶をロ取し、乾燥して３−エトキシ−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（トランス異性体）を78％の
収率を得る。
C.3−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）トリ
エン（異性体シスＥまたはＺ） ａ） ３−メトキシ−17−オキソエストラ−1,3,5（1
0）−トリエンから この化合物はKrubinerおよびOliveto（J.of Chem.31（1
966）24）によって記載された方法に従って３−メトキ
シ−19−ノルプレグナ−1,3,5（10）,17（20）−テトラ
エン（異性体シス）へ変換される。この後者の化合物は
Birch−Nelson法に従って水素化され、エタノールから
再結晶後融点113℃の３−メトキシ−19−ノルプレグナ
−2,5（10）,17（20）−トリエン（異性体シス）を79％
の収率で与える。
希塩酸の作用により、この３−メチルエーテルは３−オ
キソ−19−ノルプレグナ−4,17（20）−ジエン（異性体
シス）へ変換され、該化合物はさらにオルトギ酸メチル
エステルとｐ−トルエンスルホン酸と反応させ、３−メ
トキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体シス）を得る。MP＝94℃ ｂ） ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5（10）,17
（20）−トリエン（シス異性体） この異性化工程は前記のAb）項に記載した操作に従って
実施される。
ｃ） 3,17−ジオキソエストラ−４−エンから ３−メトキシ−17−オキソエストラ−3,5−ジエン9.6g
をジメチルスルホキシド30ml中に溶解し、これへ臭化
（トリフェニルエチル）ホスホニウム7gとカリウム第３
級ブチレート2gとを加える。混合物を60℃に16時間加熱
し、室温へ戻し、ヘキサンで抽出する。ヘキサン層を分
離し、溶媒を留去し、残渣をメタノールへ取り、それか
ら３−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−ト
リエン（異性体シス）を結晶化させる。
収率84％ ｄ） ３−エトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）
−トリエン（異性体シス） この化合物は３−オキソ−19−ノルプレグナ−4,17（2
0）−ジエンから出発し、Ｂ項に記載した操作に従って
得られる。
MP＝125℃，〔α〕D＝−180°，λMAX＝242mμ，ε＝19
160 実施例１ 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン 工程A:3−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス） ジメチルホルムアミド135ml中３−メトキシ−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス）
16.3gの溶液へ、ジメチルホルムアミド72mlおよびオキ
シ塩化リン9mlとからつくったビルスマイヤー試薬を０
℃において加える。30分後、水80ml中酢酸ナトリウム33
gの溶液をゆっくり加える。水溶液を塩化メチレンで３
回抽出し、抽出液を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗う。
通常の処理後、乾固した残渣をメタノールから再結晶
し、純粋な３−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレ
グナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス）を84
％の収率で回収する。
MP＝110℃，λMAX323mμ，ε＝12900 ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリ
エン（異性体シス）から出発し、同じ操作を用いて、３
−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ−3,5,17
（20）−トリエン（異性体シス）が得られる。
MP＝110℃，〔α〕D＝−240°，λMAX324mμ，ε＝1440
0 工程B:3−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス） ３−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ−3,5,
17（20）−トリエン（異性体トランス）12gをメタノー
ル120ml中に溶解し、それへ水素化ホウ素ナトリウム720
mgを加える。混合物をかきまぜながら45分間５℃に保
ち、次に水80mlを加える。３−メトキシ−６−ヒドロキ
シメチル−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体トランス）の結晶を乾燥する。
収率95％ 同様にして、３−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプ
レグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）から３
−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）が得られる。
工程C:3−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ−
4,17（20）−ジエン（異性体トランス） ３−メトキシ−６−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−3,
5,17（20）−トリエン（異性体トランス）10gをメタノ
ール90mlに溶解し、それへ2N塩酸10mlを加え、５分間か
きまぜる。結晶をロ取し、乾燥し、洗浄し、再び乾燥
し、３−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ−4,
17（20）−ジエン（異性体トランス）が97％の収率で得
られる。
MP＝105℃，〔α〕D＝−203°，λMAX261mμ，ε＝1050
0 同様に３−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）から
出発し、３−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ
−4,17（20）−ジエン（異性体シス）が得られる。
MP＝148℃，〔α〕D＝＋206°，λMAX266mμ，ε＝1150
0 工程D:3−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,
6,17（20）−トリエン（異性体トランス） ３−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,17（2
0）−ジエン（異性体トランス）2g,酢酸ナトリウム2g,5
％パラジウム炭800mg,95％エタノール200mlの混合物を
１時間還流し、ロ過し、溶媒を留去する。残渣をクロロ
ホルムに取り、ロ過し、水洗し、蒸発乾固する。このよ
うにして得た残渣を蒸留する。得られる油状物質は、３
−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17（2
0）−トリエン（異性体トランス）より実質的になる。
〔α〕D＝−53°，λMAX290mμ， ε＝22100 同様に３−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ−
4,17（20）−ジエン（異性体シス）から、３−オキソ−
６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17（20）トリエン
（異性体シス）が得られる。同様に油状液体である。
〔α〕D＝＋92° 実施例２ 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン ３−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17
（20）−トリエン（異性体シス）10g,第３級ブタノール
100mlおよび四酸化オスミウム50mgを混合し、それへＮ
−トリエチルアミンオキシドのヒドロペルオキシド14g
を加える。これへセライト10gおよびあらかじめ水200ml
にとかした亜硫酸ナトリウム6gをその後に加える。水相
をトルエンで抽出し、抽出液を分離し、シリカ（クロマ
トグラフィー用）の層でロ過する。ロ液を蒸発乾固し、
残渣をメタノールから結晶化する。3,20−ジオキソ−６
−メチル−17α−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,6
−ジエンが63％の収率で得られる。
MP＝206℃，λMAX201mμ，ε＝2400 同じ化合物は３−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグ
ナ−4,6,17（20）−トリエン（異性体トランス）から出
発しても同じ操作を用いて得られる。
実施例３ 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン10gをクロロホルム50ml中に
溶解する。無水酢酸7mlとｐ−トルエンスルホン酸1gと
の混合をそれへ加える。全体の混合物を窒素気流下還流
温度へ加熱し、次に約40℃へ戻す。
メタノール10mlと濃塩酸1mlとの混合物をそれへ加え、
反応混合物を１時間還流加熱し、室温へ冷却し、希水酸
化ナトリウム、次いで水で中性になるまで洗浄する。有
機相を留去し、残渣をメタノールに取り、それから3,20
−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−ノル
プレグナ−4,6−ジエンの結晶を分離する。
収率80％

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式II: （式中、R1は低級アルキル基またはシクロ低級アルキル
    基）の３−アルコキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（2
    0）−トリエンに、ビルスマイヤー・ハック反応の条件
    下ホルミル化剤を反応せしめ、 式III: （式中、R1は前記に同じ）の６−ホルミル化誘導体を製
    造し、 式IIIの化合物を還元剤により式IV: （式中、R1は前記に同じ）の６−ヒドロキシメチル誘導
    体へ変換し、 式IVの化合物を脱水性鉱酸または有機酸と接触させて式
    V: の３−ケト−６−メチレン誘導体を生成せしめ、該化合
    物Ｖを不活性媒体中異性化触媒によって異性化し、式V
    I: の３−ケト−4,6,17−プレグナトリエンを製造し、式VI
    の化合物を不活性溶媒中四酸化オスミウム触媒の存在下
    ビスヒドロキシル化剤により、式I: の化合物へ変換し、 そして場合により、該化合物をアシル化剤と反応させて
    式I: （式中、Ｒは飽和炭化水素鎖中に１ないし18個の炭素原
    子、または１ないし５個の二重結合を含む不飽和炭化水
    素鎖中に２ないし18個の炭素原子を含む脂肪族カルボン
    酸のアシル残基）を製造することを特徴とする式I: （式中、Ｒは水素、または飽和もしくは不飽和カルボン
    酸のアシル残基）の６−メチル−19−ノルプレグナ−4,
    6−ジエン−3,20−ジオンの製法。
  2. 【請求項２】ホルミル化剤がホスゲンまたはオキシ塩化
    リンと置換ホルムアミドとから製造したビルスマイヤー
    ・ハック試薬である第１項の方法。
  3. 【請求項３】還元剤が混合水素化アルカリ金属である第
    １項の方法。
  4. 【請求項４】式IVの化合物の脱水が不活性溶媒中強鉱酸
    または有機酸によって実施される第１項の方法。
  5. 【請求項５】式Ｖの化合物の異性化が白金族の金属系の
    異性化触媒によって実施される第１項の方法。
  6. 【請求項６】式VIの化合物の17α−ヒドロキシ−19−ノ
    ルプロゲステロンへの変換がＮ−アミンオキシドのヒド
    ロペルオキシドよりなるビスヒドロキシル化試薬によっ
    て実施される第１項の方法。
  7. 【請求項７】式VIの化合物の変換が四酸化オスミウムの
    触媒量の存在下に実施される第１項の方法。
  8. 【請求項８】17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロ
    ンのアシル化がカルボン酸の官能性誘導体を使用して実
    施される第１項の方法。
JP60195675A 1985-09-03 1985-09-03 １７α−ヒドロキシ−１９−ノルプロゲステロン誘導体の新規製造方法 Expired - Lifetime JPH0772194B2 (ja)

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FR1453221A (fr) 1963-08-07 1966-06-03 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés stéroïdes

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