JPH0772194B2 - １７α−ヒドロキシ−１９−ノルプロゲステロン誘導体の新規製造方法 - Google Patents
１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプロゲステロン誘導体の新規製造方法Info
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- JPH0772194B2 JPH0772194B2 JP60195675A JP19567585A JPH0772194B2 JP H0772194 B2 JPH0772194 B2 JP H0772194B2 JP 60195675 A JP60195675 A JP 60195675A JP 19567585 A JP19567585 A JP 19567585A JP H0772194 B2 JPH0772194 B2 JP H0772194B2
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロン
誘導体の製法に関する。
誘導体の製法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、一般式I: （式中、Ｒは水素、または炭化水素鎖が飽和または不飽
和の脂肪族カルボン酸のアシル残基である。）を有する
17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロン誘導体の新
規な製造方法に関する。
和の脂肪族カルボン酸のアシル残基である。）を有する
17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロン誘導体の新
規な製造方法に関する。
これらの化合物はいくつかの薬理学的性質、すなわちプ
ロゲステロン様および抗アンドロゲン様性質を有する事
実により、技術的および治療的見地から著しく関心があ
る。典型的化合物17α−ヒドロキシ−６−メチル−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオンは、このグ
ループの化合物の薬理学的性質を詳細に記載するアルツ
ナイミッテル、フォルシュング中の論文の対象となって
いる。
ロゲステロン様および抗アンドロゲン様性質を有する事
実により、技術的および治療的見地から著しく関心があ
る。典型的化合物17α−ヒドロキシ−６−メチル−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオンは、このグ
ループの化合物の薬理学的性質を詳細に記載するアルツ
ナイミッテル、フォルシュング中の論文の対象となって
いる。
前記一般式の化合物は既に文献に、さらに詳しくは特公
昭56-44080に記載されている。文献には、一般式Ｉの化
合物は19−ノルプロゲステロンとも命名される17α−ヒ
ドロキシ−19−ノルプレグナ−４−エン−3,20−ジオン
から製造されている。この出発物質は19−ノルプレグナ
ンファミリーに属するステロイド化合物である。
昭56-44080に記載されている。文献には、一般式Ｉの化
合物は19−ノルプロゲステロンとも命名される17α−ヒ
ドロキシ−19−ノルプレグナ−４−エン−3,20−ジオン
から製造されている。この出発物質は19−ノルプレグナ
ンファミリーに属するステロイド化合物である。
一般式Ｉの化合物によって示される大きな関心はそれが
工業的スケールで製造できることを必要とし、そしても
っと経済的にそして多量に入手することができるステロ
イド出発物質からそれらを製造する方法を提供する必要
を生じた。
工業的スケールで製造できることを必要とし、そしても
っと経済的にそして多量に入手することができるステロ
イド出発物質からそれらを製造する方法を提供する必要
を生じた。
本発明は、ＥまたはＺ異性体の形にある、 式II: （式中、R1は低級アルキル基またはシクロ低級アルキル
基）を有する３−アルコキシ−19−ノンプレグナ−3,5,
17（20）−トリエンに、ビルスマイヤー・ハック反応の
条件下ホルミル化剤を反応せしめ、式III: の６−ホルミル化誘導体を製造し、式IIIの化合物を還
元剤により式IV: の６−ヒドロキシメチル誘導体へ還元し、 式IVの化合物を強鉱酸または有機酸と接触させて式V: の３−ケト−６−メチレン誘導体を生成せしめ、 該化合物Ｖを不活性溶媒中で異性化触媒によって異性化
し、式VI: の３−ケト−4,6,17−プレグナトリエンを製造し、 式VIの化合物を不活性溶媒中四酸化オスミウム触媒の存
在下ビスヒドロキシル化剤によってＲが水素である式Ｉ
の化合物： へ変換し、そして所望によりＲが水素である式Ｉの化合
物をアシル化剤と反応させて式I: （式中、Ｒは飽和炭化水素鎖中に１ないし18個の炭素原
子、または１ないし５個の二重結合を含む不飽和炭化水
素鎖中に２ないし18個の炭素原子を含む脂肪族カルボン
酸のアシル残基）を製造することを特徴とする一般式Ｉ
の化合物の新規な製法を提供する。
基）を有する３−アルコキシ−19−ノンプレグナ−3,5,
17（20）−トリエンに、ビルスマイヤー・ハック反応の
条件下ホルミル化剤を反応せしめ、式III: の６−ホルミル化誘導体を製造し、式IIIの化合物を還
元剤により式IV: の６−ヒドロキシメチル誘導体へ還元し、 式IVの化合物を強鉱酸または有機酸と接触させて式V: の３−ケト−６−メチレン誘導体を生成せしめ、 該化合物Ｖを不活性溶媒中で異性化触媒によって異性化
し、式VI: の３−ケト−4,6,17−プレグナトリエンを製造し、 式VIの化合物を不活性溶媒中四酸化オスミウム触媒の存
在下ビスヒドロキシル化剤によってＲが水素である式Ｉ
の化合物： へ変換し、そして所望によりＲが水素である式Ｉの化合
物をアシル化剤と反応させて式I: （式中、Ｒは飽和炭化水素鎖中に１ないし18個の炭素原
子、または１ないし５個の二重結合を含む不飽和炭化水
素鎖中に２ないし18個の炭素原子を含む脂肪族カルボン
酸のアシル残基）を製造することを特徴とする一般式Ｉ
の化合物の新規な製法を提供する。
本発明は、現在好ましいとされる以下の特徴によっても
規定し得る。
規定し得る。
１） ホルミル化剤はビルスマイヤー試薬、すなわちホ
スゲンまたはオキシ塩化リンを置換ホルムアミド例えば
ジメチルホルムアミドと反応させることによって得られ
る試薬である。反応は溶媒として置換ホルムアミド中、
希釈剤（塩素化溶媒が最も好ましい）の存在下または不
存在下に実施することができる。
スゲンまたはオキシ塩化リンを置換ホルムアミド例えば
ジメチルホルムアミドと反応させることによって得られ
る試薬である。反応は溶媒として置換ホルムアミド中、
希釈剤（塩素化溶媒が最も好ましい）の存在下または不
存在下に実施することができる。
２） 還元剤は、好ましくは混合水素化アルカリ金属、
詳しくは式BH4M（Ｍはナトリウム，カリウムまたはリチ
ウムのようなアルカリ金属）の水素化ホウ素アルカリ金
属である。
詳しくは式BH4M（Ｍはナトリウム，カリウムまたはリチ
ウムのようなアルカリ金属）の水素化ホウ素アルカリ金
属である。
３） 式IVの化合物の脱水は、鉱酸，好ましくは強鉱酸
により、またはシュウ酸または酢酸のような有機酸によ
り、低級アルカノール，例えばメタノールのような不活
性溶媒中で実施される。この反応は０ないし50℃の範囲
の温度、好ましくは室温において実施される。
により、またはシュウ酸または酢酸のような有機酸によ
り、低級アルカノール，例えばメタノールのような不活
性溶媒中で実施される。この反応は０ないし50℃の範囲
の温度、好ましくは室温において実施される。
４） 式Ｖの化合物の異性化は、異性化触媒、すなわち
担体上の白金属の金属触媒、例えば炭末上のパラジウム
によって実施される。この反応は室温ないし120℃の範
囲の温度の熱い低級アルカノールのような不活性溶媒中
で実施される。酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのよ
うな緩衝作用を示す一種または数種の化合物を反応混合
物へ加えるのが便利である。
担体上の白金属の金属触媒、例えば炭末上のパラジウム
によって実施される。この反応は室温ないし120℃の範
囲の温度の熱い低級アルカノールのような不活性溶媒中
で実施される。酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのよ
うな緩衝作用を示す一種または数種の化合物を反応混合
物へ加えるのが便利である。
５） 式VIの化合物の17α−ヒドロキシ−19−ノルプロ
ゲステロンへの変換は、アミンオキシドのヒドロペルオ
キシドのようなビスヒドロキシル化剤によって実施され
る。最も好ましいビスヒドロキシル化剤はトリエチルア
ミン−Ｎ−オキシドのヒドロペルオキシドまたはＮ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシドのヒドロペルオキシドで
ある。変換は第３級アルカノール、例えば第３級ブタノ
ールのような不活性溶媒中で実施される。この変換はま
た、ピリジンのような有機塩基性媒体中の四酸化オスミ
ウムの触媒量の存在下において実施される。
ゲステロンへの変換は、アミンオキシドのヒドロペルオ
キシドのようなビスヒドロキシル化剤によって実施され
る。最も好ましいビスヒドロキシル化剤はトリエチルア
ミン−Ｎ−オキシドのヒドロペルオキシドまたはＮ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシドのヒドロペルオキシドで
ある。変換は第３級アルカノール、例えば第３級ブタノ
ールのような不活性溶媒中で実施される。この変換はま
た、ピリジンのような有機塩基性媒体中の四酸化オスミ
ウムの触媒量の存在下において実施される。
６） 17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロンのア
シル化は、酸ハライド、好ましくは酸クロライドのよう
な有機カルボン酸の官能性誘導体、有機カルボン酸無水
物、またはカルボン酸とジアルキルまたはジシクロアル
キルカルボジイミドとの反応によって生成するような混
合有機カルボン酸無水物を使用して実施される。
シル化は、酸ハライド、好ましくは酸クロライドのよう
な有機カルボン酸の官能性誘導体、有機カルボン酸無水
物、またはカルボン酸とジアルキルまたはジシクロアル
キルカルボジイミドとの反応によって生成するような混
合有機カルボン酸無水物を使用して実施される。
本発明に関する限り、異性体ＥおよびＺは17-20間のエ
チリデン鎖の立体配座に関する。本発明は、純粋なＥま
たはＺ異性体と、任意割合のそれらの混合物とを包含す
る。
チリデン鎖の立体配座に関する。本発明は、純粋なＥま
たはＺ異性体と、任意割合のそれらの混合物とを包含す
る。
本発明はさらにその一部として、式III,IVおよびＶの中
間体化合物を含む。
間体化合物を含む。
低級アルキルなる語は、メチル、エチル、イソプロピル
またはネオペンチルのような炭素原子１ないし６個を有
する炭化水素鎖を意味する。
またはネオペンチルのような炭素原子１ないし６個を有
する炭化水素鎖を意味する。
シクロ低級アルキルなる語は、シクロプロピル、シクロ
ブチルまたはシクロヘキシルのような炭素原子３ないし
７個を有する飽和環状構造を意味する。
ブチルまたはシクロヘキシルのような炭素原子３ないし
７個を有する飽和環状構造を意味する。
以下の実施例は単に本発明の例証であり、それを制限す
るものではない。
るものではない。
式IIの出発物質の製造 A.3−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−ト
リエン（異性体ＥまたはＺ） ａ） 17α−エチニルエストラジオール−３−メチルエ
ステルから F.B.Colton（J.Am.Chem.Soc.79（1957）1123）によって
記載された方法を使用して、19−ノルプレグナ−4,17
（20）−ジエン−３−オンが得られ、該化合物は酸性媒
体中オルトギ酸メチルエステルとの反応によって３−メ
トキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体トランス）を与える。
リエン（異性体ＥまたはＺ） ａ） 17α−エチニルエストラジオール−３−メチルエ
ステルから F.B.Colton（J.Am.Chem.Soc.79（1957）1123）によって
記載された方法を使用して、19−ノルプレグナ−4,17
（20）−ジエン−３−オンが得られ、該化合物は酸性媒
体中オルトギ酸メチルエステルとの反応によって３−メ
トキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体トランス）を与える。
MP＝90℃，〔α〕D＝−365°，λMAX242mμ，ε＝1900 ｂ） ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5（10）,17
（20）−トリエン（異性体トランス）から ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5（10）,17（20）
−トリエン（異性体トランス）21gをクロロホルム420ml
中に溶解する。この溶液へ塩化トリス（トリフェニルフ
ォスフィン）ロジウム0.21gを加え、全体の混合物を１
時間加熱還流する。溶液を減圧下留去し、乾燥した残渣
をメタノール中に取り、結晶化させる。３−メトキシ−
19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体ト
ランス）17gが回収される。
（20）−トリエン（異性体トランス）から ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−2,5（10）,17（20）
−トリエン（異性体トランス）21gをクロロホルム420ml
中に溶解する。この溶液へ塩化トリス（トリフェニルフ
ォスフィン）ロジウム0.21gを加え、全体の混合物を１
時間加熱還流する。溶液を減圧下留去し、乾燥した残渣
をメタノール中に取り、結晶化させる。３−メトキシ−
19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体ト
ランス）17gが回収される。
収率81％，融点94℃ ｃ） 3,17−ジオキソエストラ−４−エンから １） ３−メトキシ−17−オキソエストラ−3,5−ジエ
ン メタノール50ml中の3,17−ジオキソエストラ−４−エン
10gをかきまぜながらオルトギ酸メチルエステル10mlお
よびパラトルエンスルホン酸50mgと混合する。トリエチ
ルアミン数滴をそれへ加え、混合物を冷却し、結晶を分
離し、乾燥する。３−メトキシ−17−オキソエストラ−
3,5−ジエンが収率69％で得られる。
ン メタノール50ml中の3,17−ジオキソエストラ−４−エン
10gをかきまぜながらオルトギ酸メチルエステル10mlお
よびパラトルエンスルホン酸50mgと混合する。トリエチ
ルアミン数滴をそれへ加え、混合物を冷却し、結晶を分
離し、乾燥する。３−メトキシ−17−オキソエストラ−
3,5−ジエンが収率69％で得られる。
２） ２−シクロヘキシルイミノエチルホスホン酸ジエ
チル9gと、水素化ナトリウム（80％の油状ペースト）1g
との混合物を窒素気流下１時間０℃においてテトラヒド
ロフラン90ml中に調製する。この懸濁液へ３−メトキシ
−17−オキソエストラ−3,5−ジエン7gを加え、混合物
をかきまぜながら室温に24時間保つ。水30mlと酢酸7ml
と酢酸カリウム14gの溶液を注意深く加え、全体を２時
間かきまぜ、次に飽和食塩水を加える。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄する。溶媒を留去し、粗３−メト
キシ−21−オキソ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−
トリエンを回収する。
チル9gと、水素化ナトリウム（80％の油状ペースト）1g
との混合物を窒素気流下１時間０℃においてテトラヒド
ロフラン90ml中に調製する。この懸濁液へ３−メトキシ
−17−オキソエストラ−3,5−ジエン7gを加え、混合物
をかきまぜながら室温に24時間保つ。水30mlと酢酸7ml
と酢酸カリウム14gの溶液を注意深く加え、全体を２時
間かきまぜ、次に飽和食塩水を加える。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄する。溶媒を留去し、粗３−メト
キシ−21−オキソ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−
トリエンを回収する。
該化合物をテトラヒドロフラン45ml中に溶解し、還流温
度において水素化リチウムアルミニウム2gおよび塩化ア
ルミニウム4gのエーテル溶液と１時間反応させる。
度において水素化リチウムアルミニウム2gおよび塩化ア
ルミニウム4gのエーテル溶液と１時間反応させる。
混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液で処理し、そ
して抽出後３−メトキシ−19−ノルプレグナー3,5,17
（20）−トリエン（異性体トランス）5.5gが回収され
る。
して抽出後３−メトキシ−19−ノルプレグナー3,5,17
（20）−トリエン（異性体トランス）5.5gが回収され
る。
B.3−エトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−ト
リエン（異性体トランス） ３−オキソ−19−ノルプレグナ−4,17（20）−ジエン
（異性体トランス）5gをメタノール50ml中に溶解し、そ
れへオルトギ酸エチルエステル5mlとｐ−トルエンスル
ホン酸25mgとを加える。混合物を室温で15分間かきま
ぜ、次にトリエチルアミン数滴を加えて中和する。
リエン（異性体トランス） ３−オキソ−19−ノルプレグナ−4,17（20）−ジエン
（異性体トランス）5gをメタノール50ml中に溶解し、そ
れへオルトギ酸エチルエステル5mlとｐ−トルエンスル
ホン酸25mgとを加える。混合物を室温で15分間かきま
ぜ、次にトリエチルアミン数滴を加えて中和する。
溶媒を一部留去し、混合物を冷却して結晶化させる。結
晶をロ取し、乾燥して３−エトキシ−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（トランス異性体）を78％の
収率を得る。
晶をロ取し、乾燥して３−エトキシ−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（トランス異性体）を78％の
収率を得る。
C.3−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）トリ
エン（異性体シスＥまたはＺ） ａ） ３−メトキシ−17−オキソエストラ−1,3,5（1
0）−トリエンから この化合物はKrubinerおよびOliveto（J.of Chem.31（1
966）24）によって記載された方法に従って３−メトキ
シ−19−ノルプレグナ−1,3,5（10）,17（20）−テトラ
エン（異性体シス）へ変換される。この後者の化合物は
Birch−Nelson法に従って水素化され、エタノールから
再結晶後融点113℃の３−メトキシ−19−ノルプレグナ
−2,5（10）,17（20）−トリエン（異性体シス）を79％
の収率で与える。
エン（異性体シスＥまたはＺ） ａ） ３−メトキシ−17−オキソエストラ−1,3,5（1
0）−トリエンから この化合物はKrubinerおよびOliveto（J.of Chem.31（1
966）24）によって記載された方法に従って３−メトキ
シ−19−ノルプレグナ−1,3,5（10）,17（20）−テトラ
エン（異性体シス）へ変換される。この後者の化合物は
Birch−Nelson法に従って水素化され、エタノールから
再結晶後融点113℃の３−メトキシ−19−ノルプレグナ
−2,5（10）,17（20）−トリエン（異性体シス）を79％
の収率で与える。
希塩酸の作用により、この３−メチルエーテルは３−オ
キソ−19−ノルプレグナ−4,17（20）−ジエン（異性体
シス）へ変換され、該化合物はさらにオルトギ酸メチル
エステルとｐ−トルエンスルホン酸と反応させ、３−メ
トキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体シス）を得る。MP＝94℃ ｂ） ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5（10）,17
（20）−トリエン（シス異性体） この異性化工程は前記のAb）項に記載した操作に従って
実施される。
キソ−19−ノルプレグナ−4,17（20）−ジエン（異性体
シス）へ変換され、該化合物はさらにオルトギ酸メチル
エステルとｐ−トルエンスルホン酸と反応させ、３−メ
トキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体シス）を得る。MP＝94℃ ｂ） ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5（10）,17
（20）−トリエン（シス異性体） この異性化工程は前記のAb）項に記載した操作に従って
実施される。
ｃ） 3,17−ジオキソエストラ−４−エンから ３−メトキシ−17−オキソエストラ−3,5−ジエン9.6g
をジメチルスルホキシド30ml中に溶解し、これへ臭化
（トリフェニルエチル）ホスホニウム7gとカリウム第３
級ブチレート2gとを加える。混合物を60℃に16時間加熱
し、室温へ戻し、ヘキサンで抽出する。ヘキサン層を分
離し、溶媒を留去し、残渣をメタノールへ取り、それか
ら３−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−ト
リエン（異性体シス）を結晶化させる。
をジメチルスルホキシド30ml中に溶解し、これへ臭化
（トリフェニルエチル）ホスホニウム7gとカリウム第３
級ブチレート2gとを加える。混合物を60℃に16時間加熱
し、室温へ戻し、ヘキサンで抽出する。ヘキサン層を分
離し、溶媒を留去し、残渣をメタノールへ取り、それか
ら３−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−ト
リエン（異性体シス）を結晶化させる。
収率84％ ｄ） ３−エトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）
−トリエン（異性体シス） この化合物は３−オキソ−19−ノルプレグナ−4,17（2
0）−ジエンから出発し、Ｂ項に記載した操作に従って
得られる。
−トリエン（異性体シス） この化合物は３−オキソ−19−ノルプレグナ−4,17（2
0）−ジエンから出発し、Ｂ項に記載した操作に従って
得られる。
MP＝125℃，〔α〕D＝−180°，λMAX＝242mμ，ε＝19
160 実施例１ 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン 工程A:3−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス） ジメチルホルムアミド135ml中３−メトキシ−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス）
16.3gの溶液へ、ジメチルホルムアミド72mlおよびオキ
シ塩化リン9mlとからつくったビルスマイヤー試薬を０
℃において加える。30分後、水80ml中酢酸ナトリウム33
gの溶液をゆっくり加える。水溶液を塩化メチレンで３
回抽出し、抽出液を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗う。
160 実施例１ 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン 工程A:3−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス） ジメチルホルムアミド135ml中３−メトキシ−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス）
16.3gの溶液へ、ジメチルホルムアミド72mlおよびオキ
シ塩化リン9mlとからつくったビルスマイヤー試薬を０
℃において加える。30分後、水80ml中酢酸ナトリウム33
gの溶液をゆっくり加える。水溶液を塩化メチレンで３
回抽出し、抽出液を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗う。
通常の処理後、乾固した残渣をメタノールから再結晶
し、純粋な３−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレ
グナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス）を84
％の収率で回収する。
し、純粋な３−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレ
グナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス）を84
％の収率で回収する。
MP＝110℃，λMAX323mμ，ε＝12900 ３−メトキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリ
エン（異性体シス）から出発し、同じ操作を用いて、３
−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ−3,5,17
（20）−トリエン（異性体シス）が得られる。
エン（異性体シス）から出発し、同じ操作を用いて、３
−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ−3,5,17
（20）−トリエン（異性体シス）が得られる。
MP＝110℃，〔α〕D＝−240°，λMAX324mμ，ε＝1440
0 工程B:3−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス） ３−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ−3,5,
17（20）−トリエン（異性体トランス）12gをメタノー
ル120ml中に溶解し、それへ水素化ホウ素ナトリウム720
mgを加える。混合物をかきまぜながら45分間５℃に保
ち、次に水80mlを加える。３−メトキシ−６−ヒドロキ
シメチル−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体トランス）の結晶を乾燥する。
0 工程B:3−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体トランス） ３−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプレグナ−3,5,
17（20）−トリエン（異性体トランス）12gをメタノー
ル120ml中に溶解し、それへ水素化ホウ素ナトリウム720
mgを加える。混合物をかきまぜながら45分間５℃に保
ち、次に水80mlを加える。３−メトキシ−６−ヒドロキ
シメチル−19−ノルプレグナ−3,5,17（20）−トリエン
（異性体トランス）の結晶を乾燥する。
収率95％ 同様にして、３−メトキシ−６−ホルミル−19−ノルプ
レグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）から３
−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）が得られる。
レグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）から３
−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノルプレグナ
−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）が得られる。
工程C:3−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ−
4,17（20）−ジエン（異性体トランス） ３−メトキシ−６−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−3,
5,17（20）−トリエン（異性体トランス）10gをメタノ
ール90mlに溶解し、それへ2N塩酸10mlを加え、５分間か
きまぜる。結晶をロ取し、乾燥し、洗浄し、再び乾燥
し、３−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ−4,
17（20）−ジエン（異性体トランス）が97％の収率で得
られる。
4,17（20）−ジエン（異性体トランス） ３−メトキシ−６−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−3,
5,17（20）−トリエン（異性体トランス）10gをメタノ
ール90mlに溶解し、それへ2N塩酸10mlを加え、５分間か
きまぜる。結晶をロ取し、乾燥し、洗浄し、再び乾燥
し、３−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ−4,
17（20）−ジエン（異性体トランス）が97％の収率で得
られる。
MP＝105℃，〔α〕D＝−203°，λMAX261mμ，ε＝1050
0 同様に３−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）から
出発し、３−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ
−4,17（20）−ジエン（異性体シス）が得られる。
0 同様に３−メトキシ−６−ヒドロキシメチル−19−ノル
プレグナ−3,5,17（20）−トリエン（異性体シス）から
出発し、３−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ
−4,17（20）−ジエン（異性体シス）が得られる。
MP＝148℃，〔α〕D＝＋206°，λMAX266mμ，ε＝1150
0 工程D:3−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,
6,17（20）−トリエン（異性体トランス） ３−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,17（2
0）−ジエン（異性体トランス）2g,酢酸ナトリウム2g,5
％パラジウム炭800mg,95％エタノール200mlの混合物を
１時間還流し、ロ過し、溶媒を留去する。残渣をクロロ
ホルムに取り、ロ過し、水洗し、蒸発乾固する。このよ
うにして得た残渣を蒸留する。得られる油状物質は、３
−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17（2
0）−トリエン（異性体トランス）より実質的になる。
0 工程D:3−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,
6,17（20）−トリエン（異性体トランス） ３−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,17（2
0）−ジエン（異性体トランス）2g,酢酸ナトリウム2g,5
％パラジウム炭800mg,95％エタノール200mlの混合物を
１時間還流し、ロ過し、溶媒を留去する。残渣をクロロ
ホルムに取り、ロ過し、水洗し、蒸発乾固する。このよ
うにして得た残渣を蒸留する。得られる油状物質は、３
−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17（2
0）−トリエン（異性体トランス）より実質的になる。
〔α〕D＝−53°，λMAX290mμ， ε＝22100 同様に３−オキソ−６−メチレン−19−ノルプレグナ−
4,17（20）−ジエン（異性体シス）から、３−オキソ−
６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17（20）トリエン
（異性体シス）が得られる。同様に油状液体である。
4,17（20）−ジエン（異性体シス）から、３−オキソ−
６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17（20）トリエン
（異性体シス）が得られる。同様に油状液体である。
〔α〕D＝＋92° 実施例２ 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン ３−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17
（20）−トリエン（異性体シス）10g,第３級ブタノール
100mlおよび四酸化オスミウム50mgを混合し、それへＮ
−トリエチルアミンオキシドのヒドロペルオキシド14g
を加える。これへセライト10gおよびあらかじめ水200ml
にとかした亜硫酸ナトリウム6gをその後に加える。水相
をトルエンで抽出し、抽出液を分離し、シリカ（クロマ
トグラフィー用）の層でロ過する。ロ液を蒸発乾固し、
残渣をメタノールから結晶化する。3,20−ジオキソ−６
−メチル−17α−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,6
−ジエンが63％の収率で得られる。
ノルプレグナ−4,6−ジエン ３−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグナ−4,6,17
（20）−トリエン（異性体シス）10g,第３級ブタノール
100mlおよび四酸化オスミウム50mgを混合し、それへＮ
−トリエチルアミンオキシドのヒドロペルオキシド14g
を加える。これへセライト10gおよびあらかじめ水200ml
にとかした亜硫酸ナトリウム6gをその後に加える。水相
をトルエンで抽出し、抽出液を分離し、シリカ（クロマ
トグラフィー用）の層でロ過する。ロ液を蒸発乾固し、
残渣をメタノールから結晶化する。3,20−ジオキソ−６
−メチル−17α−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,6
−ジエンが63％の収率で得られる。
MP＝206℃，λMAX201mμ，ε＝2400 同じ化合物は３−オキソ−６−メチル−19−ノルプレグ
ナ−4,6,17（20）−トリエン（異性体トランス）から出
発しても同じ操作を用いて得られる。
ナ−4,6,17（20）−トリエン（異性体トランス）から出
発しても同じ操作を用いて得られる。
実施例３ 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン10gをクロロホルム50ml中に
溶解する。無水酢酸7mlとｐ−トルエンスルホン酸1gと
の混合をそれへ加える。全体の混合物を窒素気流下還流
温度へ加熱し、次に約40℃へ戻す。
ノルプレグナ−4,6−ジエン 3,20−ジオキソ−６−メチル−17α−ヒドロキシ−19−
ノルプレグナ−4,6−ジエン10gをクロロホルム50ml中に
溶解する。無水酢酸7mlとｐ−トルエンスルホン酸1gと
の混合をそれへ加える。全体の混合物を窒素気流下還流
温度へ加熱し、次に約40℃へ戻す。
メタノール10mlと濃塩酸1mlとの混合物をそれへ加え、
反応混合物を１時間還流加熱し、室温へ冷却し、希水酸
化ナトリウム、次いで水で中性になるまで洗浄する。有
機相を留去し、残渣をメタノールに取り、それから3,20
−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−ノル
プレグナ−4,6−ジエンの結晶を分離する。
反応混合物を１時間還流加熱し、室温へ冷却し、希水酸
化ナトリウム、次いで水で中性になるまで洗浄する。有
機相を留去し、残渣をメタノールに取り、それから3,20
−ジオキソ−６−メチル−17α−アセトキシ−19−ノル
プレグナ−4,6−ジエンの結晶を分離する。
収率80％
Claims (8)
- 【請求項１】式II: （式中、R1は低級アルキル基またはシクロ低級アルキル
基）の３−アルコキシ−19−ノルプレグナ−3,5,17（2
0）−トリエンに、ビルスマイヤー・ハック反応の条件
下ホルミル化剤を反応せしめ、 式III: （式中、R1は前記に同じ）の６−ホルミル化誘導体を製
造し、 式IIIの化合物を還元剤により式IV: （式中、R1は前記に同じ）の６−ヒドロキシメチル誘導
体へ変換し、 式IVの化合物を脱水性鉱酸または有機酸と接触させて式
V: の３−ケト−６−メチレン誘導体を生成せしめ、該化合
物Ｖを不活性媒体中異性化触媒によって異性化し、式V
I: の３−ケト−4,6,17−プレグナトリエンを製造し、式VI
の化合物を不活性溶媒中四酸化オスミウム触媒の存在下
ビスヒドロキシル化剤により、式I: の化合物へ変換し、 そして場合により、該化合物をアシル化剤と反応させて
式I: （式中、Ｒは飽和炭化水素鎖中に１ないし18個の炭素原
子、または１ないし５個の二重結合を含む不飽和炭化水
素鎖中に２ないし18個の炭素原子を含む脂肪族カルボン
酸のアシル残基）を製造することを特徴とする式I: （式中、Ｒは水素、または飽和もしくは不飽和カルボン
酸のアシル残基）の６−メチル−19−ノルプレグナ−4,
6−ジエン−3,20−ジオンの製法。 - 【請求項２】ホルミル化剤がホスゲンまたはオキシ塩化
リンと置換ホルムアミドとから製造したビルスマイヤー
・ハック試薬である第１項の方法。 - 【請求項３】還元剤が混合水素化アルカリ金属である第
１項の方法。 - 【請求項４】式IVの化合物の脱水が不活性溶媒中強鉱酸
または有機酸によって実施される第１項の方法。 - 【請求項５】式Ｖの化合物の異性化が白金族の金属系の
異性化触媒によって実施される第１項の方法。 - 【請求項６】式VIの化合物の17α−ヒドロキシ−19−ノ
ルプロゲステロンへの変換がＮ−アミンオキシドのヒド
ロペルオキシドよりなるビスヒドロキシル化試薬によっ
て実施される第１項の方法。 - 【請求項７】式VIの化合物の変換が四酸化オスミウムの
触媒量の存在下に実施される第１項の方法。 - 【請求項８】17α−ヒドロキシ−19−ノルプロゲステロ
ンのアシル化がカルボン酸の官能性誘導体を使用して実
施される第１項の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60195675A JPH0772194B2 (ja) | 1985-09-03 | 1985-09-03 | １７α−ヒドロキシ−１９−ノルプロゲステロン誘導体の新規製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60195675A JPH0772194B2 (ja) | 1985-09-03 | 1985-09-03 | １７α−ヒドロキシ−１９−ノルプロゲステロン誘導体の新規製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6253998A JPS6253998A (ja) | 1987-03-09 |
| JPH0772194B2 true JPH0772194B2 (ja) | 1995-08-02 |
Family
ID=16345124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60195675A Expired - Lifetime JPH0772194B2 (ja) | 1985-09-03 | 1985-09-03 | １７α−ヒドロキシ−１９−ノルプロゲステロン誘導体の新規製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0772194B2 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1453221A (fr) | 1963-08-07 | 1966-06-03 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés stéroïdes |
| DE1238911B (de) | 1964-04-07 | 1967-04-20 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 6-Halogenmethyl- bzw. 6-Methyl-delta 4,17-pregnadien-3-onen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
-
1985
- 1985-09-03 JP JP60195675A patent/JPH0772194B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1453221A (fr) | 1963-08-07 | 1966-06-03 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés stéroïdes |
| DE1238911B (de) | 1964-04-07 | 1967-04-20 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 6-Halogenmethyl- bzw. 6-Methyl-delta 4,17-pregnadien-3-onen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6253998A (ja) | 1987-03-09 |
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Legal Events
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