JPH0776231B2 - １７α―エチニル―１７β―ヒドロキシ―１８―メチル―４，１５―エストラジエン―３―オンの製法 - Google Patents
１７α―エチニル―１７β―ヒドロキシ―１８―メチル―４，１５―エストラジエン―３―オンの製法Info
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- JPH0776231B2 JPH0776231B2 JP61105062A JP10506286A JPH0776231B2 JP H0776231 B2 JPH0776231 B2 JP H0776231B2 JP 61105062 A JP61105062 A JP 61105062A JP 10506286 A JP10506286 A JP 10506286A JP H0776231 B2 JPH0776231 B2 JP H0776231B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
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- C07J—STEROIDS
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- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は一般式I: の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,
15−エストラジエン−３−オン［ゲストーデン（Gestod
en）］の新規製法に関する。ゲストーデンはたとえば避
妊のための調剤で使用される、強作用性ゲスターゲンで
ある。
15−エストラジエン−３−オン［ゲストーデン（Gestod
en）］の新規製法に関する。ゲストーデンはたとえば避
妊のための調剤で使用される、強作用性ゲスターゲンで
ある。
従来の技術 既に幾つかのゲストーデンの製法が公知である。製造は
そのつど17−ケトンのエチニル化により行われる。
そのつど17−ケトンのエチニル化により行われる。
西ドイツ国特許第2546062号明細書には、次の一般式II
I: ［式中Ｙは遊離または有利にケタールとして保護された
ケト基を表わし、4,5−、5,6−または5,10−位における の一方は炭素−炭素−二重結合を表わし、他方はそれぞ
れ１つの炭素−炭素−単結合を表わし、かつＡ−Ｂは炭
素−炭素−二重結合または （その際Ｒ′は水素原子、シリル基、アシル基、スルホ
ニル基またはニトロ基を表わす）を表わす］の17−ケト
ンのエチニル化が記載されている。
I: ［式中Ｙは遊離または有利にケタールとして保護された
ケト基を表わし、4,5−、5,6−または5,10−位における の一方は炭素−炭素−二重結合を表わし、他方はそれぞ
れ１つの炭素−炭素−単結合を表わし、かつＡ−Ｂは炭
素−炭素−二重結合または （その際Ｒ′は水素原子、シリル基、アシル基、スルホ
ニル基またはニトロ基を表わす）を表わす］の17−ケト
ンのエチニル化が記載されている。
18−メチル−4,15−エストラジエン−3,17−ジオン（式
III:Y＝0,A−Ｂ＝CH＝CH）にリチウムアセチリドを作用
させ、そこでゲストーデンが約75％の高い収率で得られ
る。この方法はしかし最高100gまでの物質量でのみ適用
可能であり；この方法で工業的規模で実施すべき場合、
エチニル化は成功しない。さらに、18−メチル−4,15−
エストラジエン−3,17−ジオンは皮膚接触に敏感である
ので、18−メチル−4,15−エストラジエン−3,17−ジオ
ンとの関連においては保護手段を考慮しなければならな
いことが確認された。
III:Y＝0,A−Ｂ＝CH＝CH）にリチウムアセチリドを作用
させ、そこでゲストーデンが約75％の高い収率で得られ
る。この方法はしかし最高100gまでの物質量でのみ適用
可能であり；この方法で工業的規模で実施すべき場合、
エチニル化は成功しない。さらに、18−メチル−4,15−
エストラジエン−3,17−ジオンは皮膚接触に敏感である
ので、18−メチル−4,15−エストラジエン−3,17−ジオ
ンとの関連においては保護手段を考慮しなければならな
いことが確認された。
３−ケタールを経由するゲストーデン（式III:Y＝エチ
レンジオキシまたは2,2−ジメチルー1,3−プロピレンジ
オキシ）の製造は、３−ケタールが異性体混合物とし
て、油状で生じ、このものはクロマトグラフィーでしか
精製できないという欠点を有する。
レンジオキシまたは2,2−ジメチルー1,3−プロピレンジ
オキシ）の製造は、３−ケタールが異性体混合物とし
て、油状で生じ、このものはクロマトグラフィーでしか
精製できないという欠点を有する。
西ドイツ国特許第2749104号明細書には、３−ケト基が
エタンジチオール−（1,2）で保護されている（式III:Y
＝4,5−位で炭素−炭素−二重結合を有するエチレンジ
チオ）17−ケトンのエチニル化が記載されている。エタ
ンジチオールは既に少量で不快な臭気のために環境公害
を惹起する。さらに、チオケタール保護基は、エチニル
化後、大過剰量のヨウ化メチル（高価な試薬）でのみ脱
離されるという欠点を有する。それにより、容易な結晶
性およびほぼ定量的な反応性のチオケタールの利点は再
び相殺される。
エタンジチオール−（1,2）で保護されている（式III:Y
＝4,5−位で炭素−炭素−二重結合を有するエチレンジ
チオ）17−ケトンのエチニル化が記載されている。エタ
ンジチオールは既に少量で不快な臭気のために環境公害
を惹起する。さらに、チオケタール保護基は、エチニル
化後、大過剰量のヨウ化メチル（高価な試薬）でのみ脱
離されるという欠点を有する。それにより、容易な結晶
性およびほぼ定量的な反応性のチオケタールの利点は再
び相殺される。
発明が解決しようとする問題点 公知方法の欠点から、ゲストーデンの良好な製法を求め
る要求が生じた。
る要求が生じた。
問題点を解決するための手段 一般式II: ［式中Ｒは１〜３の炭素原子を有するアルキル基および （Ｒ′は10までの炭素原子を有するアシル基を表わす）
を表わす］の新規17−ケトンが、ゲストーデンの製造の
ために特に好適である良結晶性化合物であることが見出
された。ゲストーデンへのエチニル化およびエノールエ
ーテル分解はワンショット法で高い収率で実施できる。
を表わす］の新規17−ケトンが、ゲストーデンの製造の
ために特に好適である良結晶性化合物であることが見出
された。ゲストーデンへのエチニル化およびエノールエ
ーテル分解はワンショット法で高い収率で実施できる。
それにより本発明は、一般式IIの化合物のエチニル化に
よるゲストーデンの新規製法に関する。
よるゲストーデンの新規製法に関する。
式IIでＲは１〜３の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、その際メチル基およびエチル基が有利である。アシ
ル基Ｒ′として10までの炭素原子を有する有機カルボン
酸の基が重要である。たとえばアセチル−、トリフルオ
ロアセチル−、トリメチルアセチル−、プロピオニル
−、ブチリル−、ヘプタノイル−およびベンゾイル基が
挙げられる。
し、その際メチル基およびエチル基が有利である。アシ
ル基Ｒ′として10までの炭素原子を有する有機カルボン
酸の基が重要である。たとえばアセチル−、トリフルオ
ロアセチル−、トリメチルアセチル−、プロピオニル
−、ブチリル−、ヘプタノイル−およびベンゾイル基が
挙げられる。
一般式IIの17−ケトンのエチニル化は、リチウムアセチ
リドを用いて自体公知の方法で行われる。リチウムアセ
チリドはまたその場で形成させ、式IIの17−ケトンと反
応させることができる。そこで、たとえば17−ケトン
に、テトラヒドロフランのような適当な溶剤中、テトラ
ヒドロフランおよびヘキサンまたはテトラヒドロフラン
およびジエチルエーテル中のアルキルリチウムおよびア
セチレンの溶液を−70℃から室温の間の温度で作用させ
る。アルキルリチウムは、有利にはｎ−ブチルリチウム
としてヘキサンの15％溶液で使用するかまたはメチルリ
チウムをエーテル溶液で使用する。
リドを用いて自体公知の方法で行われる。リチウムアセ
チリドはまたその場で形成させ、式IIの17−ケトンと反
応させることができる。そこで、たとえば17−ケトン
に、テトラヒドロフランのような適当な溶剤中、テトラ
ヒドロフランおよびヘキサンまたはテトラヒドロフラン
およびジエチルエーテル中のアルキルリチウムおよびア
セチレンの溶液を−70℃から室温の間の温度で作用させ
る。アルキルリチウムは、有利にはｎ−ブチルリチウム
としてヘキサンの15％溶液で使用するかまたはメチルリ
チウムをエーテル溶液で使用する。
17−ケトンに含有される基OR′は、エチニル化下にHO
R′として脱離され15,16−二重結合が形成する。引き続
き、３−ジエノールエーテル基を３−ケトン基へ分解す
るのは当業者に公知の方法により実施する。ジエノール
エーテル分解のためにはたとえば過塩素塩、硫酸または
塩酸のような鉱酸またはたとえばシュウ酸のような有機
酸が挙げられる。分解は、特にアルコール溶液中約20〜
100℃の温度で実施する。
R′として脱離され15,16−二重結合が形成する。引き続
き、３−ジエノールエーテル基を３−ケトン基へ分解す
るのは当業者に公知の方法により実施する。ジエノール
エーテル分解のためにはたとえば過塩素塩、硫酸または
塩酸のような鉱酸またはたとえばシュウ酸のような有機
酸が挙げられる。分解は、特にアルコール溶液中約20〜
100℃の温度で実施する。
一般式IIの新規17−ケトンは、西ドイツ国特許第254606
2号明細書に記載された15α−ヒドロキシー18−メチル
−４−エストレン−3,17−ジオンから、15,16−位から
の水脱離および３−ジエノールエーテルへの変換による
か、15α−ヒドロキシ基のアシル化および３−ジエノー
ルエーテルへの変換により製造される。
2号明細書に記載された15α−ヒドロキシー18−メチル
−４−エストレン−3,17−ジオンから、15,16−位から
の水脱離および３−ジエノールエーテルへの変換による
か、15α−ヒドロキシ基のアシル化および３−ジエノー
ルエーテルへの変換により製造される。
水脱離により15,16−二重結合を形成するのは、自体公
知の方法でピリジン中メタンスルホニルクロリドを用い
て15α−メシレートを経て行われ、メシレートを、さら
にジメチルホルムアミドおよび無水酢酸ナトリウムを用
いて処理する。
知の方法でピリジン中メタンスルホニルクロリドを用い
て15α−メシレートを経て行われ、メシレートを、さら
にジメチルホルムアミドおよび無水酢酸ナトリウムを用
いて処理する。
通常の方法で進行する、15α−ヒドロキシ基のアシル化
のためには、たとえば第三アミンの存在で、相当するカ
ルボン酸無水物またはカルボン酸塩化物を用いる反応
（Ｒ′＝10までの炭素原子を有するアシル基）が挙げら
れる。第三アミンとしては、ピリジンおよびジメチルア
ミノピリジンないしはピリジンおよびジメチルアミノピ
リジンから成る混合物が特に適当である。
のためには、たとえば第三アミンの存在で、相当するカ
ルボン酸無水物またはカルボン酸塩化物を用いる反応
（Ｒ′＝10までの炭素原子を有するアシル基）が挙げら
れる。第三アミンとしては、ピリジンおよびジメチルア
ミノピリジンないしはピリジンおよびジメチルアミノピ
リジンから成る混合物が特に適当である。
３−ケトンを３−ジエノールエーテル（Ｒ＝１〜３の炭
素原子を有するアルキル）へ部分的に変換するのは、ジ
オキサン中トリアルキルオルトホルメートを用いるかま
たはｐ−トルオールスルホン酸のような酸またはピリジ
ニウムトシレートの存在下ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフランまたはジオキサン中2,2−ジアルコキシ
プロパンを用いて達成される。
素原子を有するアルキル）へ部分的に変換するのは、ジ
オキサン中トリアルキルオルトホルメートを用いるかま
たはｐ−トルオールスルホン酸のような酸またはピリジ
ニウムトシレートの存在下ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフランまたはジオキサン中2,2−ジアルコキシ
プロパンを用いて達成される。
新規３−ジエノールエーテルはほぼ定量的な収率で、単
一な生成物として生じる。分解し易いにもかかわらず、
結晶性ジエノールエーテルは安定で、貯蔵可能である。
従って、このものはさらにゲストーデンへの変換（エチ
ニル化およびエノールエーテル分離）に特に好適であ
る。
一な生成物として生じる。分解し易いにもかかわらず、
結晶性ジエノールエーテルは安定で、貯蔵可能である。
従って、このものはさらにゲストーデンへの変換（エチ
ニル化およびエノールエーテル分離）に特に好適であ
る。
実施例 例１ 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,15
−エストラジエン−３−オン ａ）３−メトキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリ
エン−17−オンから 無水テトラヒドロフラン100ml中のｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中15％）40mlの溶液中へ、０℃で15分間アセ
チレンを導入し、その後テトラヒドロフラン40ml中の３
−メトキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリエン−
17−オン4.0gを滴加する。15分後、水8ml、メタノール4
0mlおよびシュウ酸8gを加え、60℃で１時間撹拌し、水6
00mlを添加し、酢酸エステルで抽出する。有機相を水で
洗浄し、乾燥する。酢酸エステルから再結晶した後、17
α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,15−
エストラジエン−３−オン2.4gが得られる。融点197
℃。
−エストラジエン−３−オン ａ）３−メトキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリ
エン−17−オンから 無水テトラヒドロフラン100ml中のｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中15％）40mlの溶液中へ、０℃で15分間アセ
チレンを導入し、その後テトラヒドロフラン40ml中の３
−メトキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリエン−
17−オン4.0gを滴加する。15分後、水8ml、メタノール4
0mlおよびシュウ酸8gを加え、60℃で１時間撹拌し、水6
00mlを添加し、酢酸エステルで抽出する。有機相を水で
洗浄し、乾燥する。酢酸エステルから再結晶した後、17
α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,15−
エストラジエン−３−オン2.4gが得られる。融点197
℃。
ｂ）15α−アセトキシ−３−メトキシ−18−メチル−3,
5−エストラジエン−17−オンから、 無水テトラヒドロフラン130ml中のｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中15％）50mlの溶液中へ、アセチレンを15分
間導入する。このようにして得られたリチウムアセチリ
ド溶液を、０℃でアルゴン下にテトラヒドロフラン50ml
中の15α−アセトキシ−３−メトキシ−18−メチル−3,
5−エストラジエン−17−オン5.0gに滴下する。リチウ
ム−アセチリド溶液を完全に添加した後、15分間撹拌
し、その後注意深く50％塩酸20mlを加え、さらに30分間
撹拌し、引続き反応混合物を酢酸エステルで希釈する。
有機相を数回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。粗生成物をアセトン中活性炭で処理
し、アセトン／ヘキサンから再結晶する。
5−エストラジエン−17−オンから、 無水テトラヒドロフラン130ml中のｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中15％）50mlの溶液中へ、アセチレンを15分
間導入する。このようにして得られたリチウムアセチリ
ド溶液を、０℃でアルゴン下にテトラヒドロフラン50ml
中の15α−アセトキシ−３−メトキシ−18−メチル−3,
5−エストラジエン−17−オン5.0gに滴下する。リチウ
ム−アセチリド溶液を完全に添加した後、15分間撹拌
し、その後注意深く50％塩酸20mlを加え、さらに30分間
撹拌し、引続き反応混合物を酢酸エステルで希釈する。
有機相を数回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。粗生成物をアセトン中活性炭で処理
し、アセトン／ヘキサンから再結晶する。
収量融点197.8℃の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−18−メチル−4,15−エストラジエン−３−オン3.7g。
−18−メチル−4,15−エストラジエン−３−オン3.7g。
ｃ）15α−ベンゾイルオキシ−３−メトキシ−18−メチ
ル−3,5−エストラジエン−17−オンから 15α−ベンゾイルオキシ−３−メトキシ−18−メチル−
3,5−エストラジエン−17−オン3.6gを例1b）に記載さ
れているように、リチウムアセチリドと反応させる。反
応を行った後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液
を加え、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥する。得られた17α−エチニル−３−メ
トキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリエン−17β
−オールを粗生成物として、メタノール70mlおよび6ml
中、シュウ酸3gと共に10分間還流下に撹拌する。反応混
合物を氷／水に加える。沈殿した生成物を吸引濾過し、
酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。アセトン／ヘキサンから再結晶した後、融
点197.8℃の178α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−
メチル−4,15−エストラジエン−３−オン1.9gが得られ
る。
ル−3,5−エストラジエン−17−オンから 15α−ベンゾイルオキシ−３−メトキシ−18−メチル−
3,5−エストラジエン−17−オン3.6gを例1b）に記載さ
れているように、リチウムアセチリドと反応させる。反
応を行った後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液
を加え、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥する。得られた17α−エチニル−３−メ
トキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリエン−17β
−オールを粗生成物として、メタノール70mlおよび6ml
中、シュウ酸3gと共に10分間還流下に撹拌する。反応混
合物を氷／水に加える。沈殿した生成物を吸引濾過し、
酢酸エステルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。アセトン／ヘキサンから再結晶した後、融
点197.8℃の178α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−
メチル−4,15−エストラジエン−３−オン1.9gが得られ
る。
ｄ）３−メトキシ−18−メチル−15α−トリメチルアセ
トキシ−3,5−エストラジエン−17−オンから ３−メトキシ−18−メチル−15α−トリメチルアセトキ
シ−3,5−エストラジエン−17−オン2.8gを例1b）と同
様にリチウムアセチリドと反応させ、後処理する。アセ
トン／ヘキサンから再結晶した後、融点197℃の17α−
エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,15−エス
トラジエン−３−オン1.6が得られる。
トキシ−3,5−エストラジエン−17−オンから ３−メトキシ−18−メチル−15α−トリメチルアセトキ
シ−3,5−エストラジエン−17−オン2.8gを例1b）と同
様にリチウムアセチリドと反応させ、後処理する。アセ
トン／ヘキサンから再結晶した後、融点197℃の17α−
エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,15−エス
トラジエン−３−オン1.6が得られる。
下記の参考例は、実施例で出発物質として使用した一般
式IIの新規17−ケトンの製造例である。
式IIの新規17−ケトンの製造例である。
参考例１ ａ）18−メチル−4,15−エストラジエン−3,17−ジオン ピリジン704ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチル−４
−エストレン−3,17−ジオン250gに０℃で、メタンスル
ホニルクロリド77.5mlを10分間で滴下する。3.5時間
後、ジメチルホルムアミド350mlおよび無水の酢酸ナト
リウム283gを添加し、アルゴン下に室温で20時間撹拌
し、反応混合物を氷水に加える。沈殿した生成物を吸引
濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥する。精製のために
粗成生物（212g）を酢酸エステル1500mlおよびピリジン
0.4ml中活性炭21gで処理する。
−エストレン−3,17−ジオン250gに０℃で、メタンスル
ホニルクロリド77.5mlを10分間で滴下する。3.5時間
後、ジメチルホルムアミド350mlおよび無水の酢酸ナト
リウム283gを添加し、アルゴン下に室温で20時間撹拌
し、反応混合物を氷水に加える。沈殿した生成物を吸引
濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥する。精製のために
粗成生物（212g）を酢酸エステル1500mlおよびピリジン
0.4ml中活性炭21gで処理する。
溶液を420mlに濃縮した後、０℃で18−メチル−4,15−
エストラジエン−3,17−ジオン188gが晶出する。融点15
6.9℃（アセトン／ヘキサンから）。
エストラジエン−3,17−ジオン188gが晶出する。融点15
6.9℃（アセトン／ヘキサンから）。
ｂ）３−メトキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリ
エン−17−オン 1,4−ジオキサン100mlおよびトリメチルオルトホルメー
ト100ml中の18−メチル−4,15−エストラジエン−3,17
−ジオン20.0gをアルゴン下に、ｐ−トルオールスルホ
ン酸800mgと50℃で撹拌する。2.5時間後、ピリジン10ml
を添加し、溶液を真空中で十分に蒸留する。残渣を酢酸
エステルに溶解し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を
酢酸エステル（０〜20％）ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフィー分離した後、融点162.1℃（メタノールから）
の３−メトキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリエ
ン−17−オン14.0gが得られる。
エン−17−オン 1,4−ジオキサン100mlおよびトリメチルオルトホルメー
ト100ml中の18−メチル−4,15−エストラジエン−3,17
−ジオン20.0gをアルゴン下に、ｐ−トルオールスルホ
ン酸800mgと50℃で撹拌する。2.5時間後、ピリジン10ml
を添加し、溶液を真空中で十分に蒸留する。残渣を酢酸
エステルに溶解し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を
酢酸エステル（０〜20％）ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフィー分離した後、融点162.1℃（メタノールから）
の３−メトキシ−18−メチル−3,5,15−エストラトリエ
ン−17−オン14.0gが得られる。
参考例２ ａ）15α−アセトキシ−18−メチル−４−エストレン−
3,17−ジオンピリジン350ml中の15−ヒドロキシ−18−
メチル−４−エストレン−3,17−ジオン100gに、無水酢
酸200mlを滴加する。１時間後、反応混合物を氷水に撹
拌混入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で中性に
洗浄し、真空中で50℃で乾燥する。15α−アセトキシ−
18−メチル−４−エストレン−3,17−ジオン100gが得ら
れる。アセトン／ヘキサンから再結晶した試料は165℃
で溶融する。
3,17−ジオンピリジン350ml中の15−ヒドロキシ−18−
メチル−４−エストレン−3,17−ジオン100gに、無水酢
酸200mlを滴加する。１時間後、反応混合物を氷水に撹
拌混入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で中性に
洗浄し、真空中で50℃で乾燥する。15α−アセトキシ−
18−メチル−４−エストレン−3,17−ジオン100gが得ら
れる。アセトン／ヘキサンから再結晶した試料は165℃
で溶融する。
ｂ）15α−アセトキシ−３−メトキシ−18−メチル−3,
5−エストラジエン−17−オン DMF500ml中の15α−アセトキシ−18−メチル−４−エス
トレン−3,17−ジオン60.0gを、2,2−ジメトキシプロパ
ン500ml、メタノ−ル20mlおよびピリジニウムトシレー
ト6.0gと共にアルゴン下に110℃で撹拌する。3.5時間
後、固形炭酸水素ナトリウム9.0gを添加し、反応混合物
を氷／水10l中に撹拌混入し、沈殿した生成物を吸引濾
過し、数回水で洗浄し、70℃で真空乾燥する。粗生成物
をメタノール375mlに懸濁し、還流下に15分間撹拌す
る。室温に徐々に冷却した後、無色の結晶を吸引濾過
し、冷メタノールで後洗浄する。
5−エストラジエン−17−オン DMF500ml中の15α−アセトキシ−18−メチル−４−エス
トレン−3,17−ジオン60.0gを、2,2−ジメトキシプロパ
ン500ml、メタノ−ル20mlおよびピリジニウムトシレー
ト6.0gと共にアルゴン下に110℃で撹拌する。3.5時間
後、固形炭酸水素ナトリウム9.0gを添加し、反応混合物
を氷／水10l中に撹拌混入し、沈殿した生成物を吸引濾
過し、数回水で洗浄し、70℃で真空乾燥する。粗生成物
をメタノール375mlに懸濁し、還流下に15分間撹拌す
る。室温に徐々に冷却した後、無色の結晶を吸引濾過
し、冷メタノールで後洗浄する。
収量:15α−アセトキシ−３−メトキシ−18−メチル−
3,5−エストラジエン−17−オン56g。
3,5−エストラジエン−17−オン56g。
融点:190℃。
参考例３ 15α−アセトキシ−３−エトキシ−18−メチル−3,5−
エストラジエン−17−オン ジオキサン60ml中の15α−アセトキシ−18−メチル−４
−エストレン−3,17−ジオン2.0gを、ｏ−ギ酸トリエチ
ルエステル6mlおよびｐ−トルオールスルホン酸40mgと
共に室温で20時間アルゴン下に撹拌する。ピリジン2ml
の添加後、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥する。
粗生成物を、アセトン／ヘキサンから再結晶する。
エストラジエン−17−オン ジオキサン60ml中の15α−アセトキシ−18−メチル−４
−エストレン−3,17−ジオン2.0gを、ｏ−ギ酸トリエチ
ルエステル6mlおよびｐ−トルオールスルホン酸40mgと
共に室温で20時間アルゴン下に撹拌する。ピリジン2ml
の添加後、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥する。
粗生成物を、アセトン／ヘキサンから再結晶する。
収量:15α−アセトキシ−３−エトキシ−18−メチル−
3,5−エストラジエン−17−オン1.6g。
3,5−エストラジエン−17−オン1.6g。
融点:202℃。
参考例４ ａ）15α−ベンゾイルオキシ−18−メチル−４−エスト
レン−3,17−ジオン ピリジン20ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチル−４−
エルトレン−3,17−ジオン5gに、０℃でベンゾイルクロ
リド5mlを滴下する。45分後、水2mlを滴加し、さらに30
分間撹拌し、次いで反応混合物を氷／水に加える。沈殿
した生成物を吸引濾過し、塩化メチレンに溶解し、水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をシリ
カゲルで、アセトン−ヘキサン−勾配液を用いてクロマ
トグラフィー分離した後、15α−ベンゾイルオキシ−18
−メチル−４−エストレン−3,17−ジオン5.6gがフォー
ムとして得られる。
レン−3,17−ジオン ピリジン20ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチル−４−
エルトレン−3,17−ジオン5gに、０℃でベンゾイルクロ
リド5mlを滴下する。45分後、水2mlを滴加し、さらに30
分間撹拌し、次いで反応混合物を氷／水に加える。沈殿
した生成物を吸引濾過し、塩化メチレンに溶解し、水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をシリ
カゲルで、アセトン−ヘキサン−勾配液を用いてクロマ
トグラフィー分離した後、15α−ベンゾイルオキシ−18
−メチル−４−エストレン−3,17−ジオン5.6gがフォー
ムとして得られる。
ｂ）15α−ベンゾイルオキシ−３−メトキシ−18−メチ
ル−3,5−エストラジエン−17−オン 15α−ベンゾイルオキシ−18−メチル−４−エストレン
−3,17−ジオン7.8gを、参考例2b）と同様にジメトキシ
プロパンと反応させ、後処理する。15α−ベンゾイルオ
キシ−３−メトキシ−18−メチル−3,5−エストラジエ
ン−17−オン6.8gがフォームとして得られる。
ル−3,5−エストラジエン−17−オン 15α−ベンゾイルオキシ−18−メチル−４−エストレン
−3,17−ジオン7.8gを、参考例2b）と同様にジメトキシ
プロパンと反応させ、後処理する。15α−ベンゾイルオ
キシ−３−メトキシ−18−メチル−3,5−エストラジエ
ン−17−オン6.8gがフォームとして得られる。
参考例５ ａ）18−メチル−15α−トリメチルアセトキシ−４−エ
ストレン−3,17−ジオン ピリジン200ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチル−４
−エストレン−3,17−ジオン10gにジメチルアミノピリ
ジン2gおよびピバリン酸無水物20mlを加え、50℃で１時
間撹拌する。混合物を氷／水に加え、酢酸エステルで抽
出し、水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。粗生成物をシリカゲルで、アセトン−ヘキサン−勾
配液を用いてクロマトグラフィーにかけた後、18−メチ
ル−15α−トリメチルアセトキシ−４−エストレン−3,
17−ジオン9.5gがフォームとして得られる。
ストレン−3,17−ジオン ピリジン200ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチル−４
−エストレン−3,17−ジオン10gにジメチルアミノピリ
ジン2gおよびピバリン酸無水物20mlを加え、50℃で１時
間撹拌する。混合物を氷／水に加え、酢酸エステルで抽
出し、水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。粗生成物をシリカゲルで、アセトン−ヘキサン−勾
配液を用いてクロマトグラフィーにかけた後、18−メチ
ル−15α−トリメチルアセトキシ−４−エストレン−3,
17−ジオン9.5gがフォームとして得られる。
ｂ）３−メトキシ−18−メチル−15α−トリメチルアセ
トキシ−3,5−エストラジエン−17−オン 18−メチル−15α−トリメチルアセトキシ−４−エスト
レン−3,17−ジオン5.6gを参考例2b）と同様にジメトキ
シプロパンと反応させ、後処理する。３−メトキシ−18
−メチル−15α−トリメチルアセトキシ−3,5−エスト
ラジエン−17−オン4.9gが得られる。
トキシ−3,5−エストラジエン−17−オン 18−メチル−15α−トリメチルアセトキシ−４−エスト
レン−3,17−ジオン5.6gを参考例2b）と同様にジメトキ
シプロパンと反応させ、後処理する。３−メトキシ−18
−メチル−15α−トリメチルアセトキシ−3,5−エスト
ラジエン−17−オン4.9gが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルードルフ・ヴイーヒエルト ドイツ連邦共和国ベルリン39・ペツオヴア ー・シユトラーセ ８アー (56)参考文献 特開 昭52−46060（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式I: の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,
15−エストラジエン−３−オンの製法において、一般式
II: ［式中Ｒは１〜３の炭素原子を有するアルキル基および （式中Ｒ′は10までの炭素原子を有するアシル基を表わ
す）を表わす］の17−ケトンをリチウムアセチリドでエ
チニル化し、その際HOR′が脱離されて15,16−二重結合
が形成し、引続き酸の作用により３−ジエノールエーテ
ルを３−ケトンに分解することを特徴とする、17α−エ
チニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,15−エスト
ラジエン−３−オンの製法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3517466 | 1985-05-10 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH0776231B2 true JPH0776231B2 (ja) | 1995-08-16 |
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| JP (2) | JPH0776231B2 (ja) |
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| FR2647452A1 (fr) * | 1989-05-24 | 1990-11-30 | Theramex | Nouveaux 19-nor steroides 6-methyles leurs procedes d'obtention, les compositions pharmaceutiques en renfermant et leur conversion en 19-nor pregnadienes 17-substitues |
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| DE2617804C2 (de) * | 1976-04-23 | 1985-01-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-(4-Phenoxy phenoxy)-propionsäurederivate und ihre Verwendung als Herbizide |
| DE2749104C2 (de) * | 1977-10-31 | 1982-03-25 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von δ↑15↑ -Steroiden |
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-
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