FR2647452A1 - Nouveaux 19-nor steroides 6-methyles leurs procedes d'obtention, les compositions pharmaceutiques en renfermant et leur conversion en 19-nor pregnadienes 17-substitues - Google Patents

Nouveaux 19-nor steroides 6-methyles leurs procedes d'obtention, les compositions pharmaceutiques en renfermant et leur conversion en 19-nor pregnadienes 17-substitues Download PDF

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Alain Piasco
Nejib Nasraoui
Claude Tchernatinsky
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Laboratoire Theramex SAM
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Laboratoire Theramex SAM
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Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à la chimie des stérodes. Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A représente de l'hydrogène, un hydroxyle libre ou estérifié B représente de l'hydrogène, un radical oxoalcoyle inférieur ou lorsque A est un hydroxyle libre ou estérifié, un radical alcoyle inférieur, ou un radical alcynyle inférieur Cette invention a également pour objet un procédé d'obtention des composés de formule générale I et leur emploi comme principes actifs de médicaments. Ces composés sont des intermédiaires de synthèse précieux qui permettent l'accès à des 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diènes pharmacologiquement actifs.

Description

NOUVEAUX 19-NOR STEROIDES 6-METHYLES
LEURS PROCEDES D'OBTENTION, LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT ET LEUR
CONVERSION EN 19-NOR PREGNADIENES 17α-SUBSTITUES
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie stéroide et en particulier aux dérivés stéroides estréniques 6-méthylés.
Elle a plus particulièrement pour objet des 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diènes portant ou non en 17 un substituant hydrocarboné.
Elle a spécifiquement pour objet les nouveaux 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale I
Figure img00010001

dans laquelle A représente de l'hydrogène, un hydroxyle libre ou estérifié
B représente de l'hydrogène, un radical oxoalcoyle inférieur ou lorsque
A est un hydroxyle libre ou estérifié, un radical alcoyle inférieur, ou un radical alcynyle inférieur
Parmi ceux-ci, on distinguera cinq classes de composés préférés
Figure img00010002
<tb> 1. <SEP> le <SEP> 17-désoxo <SEP> estradiène <SEP> de <SEP> formule <SEP> IA
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CH3
<tb> 2. les 17-(oxo-alcoyle inférieur) pregnadiènes de formule générale 1B
Figure img00020001

dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et notamment le 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène.
3. les composés 17 alcoyl-estradiéniques de formule générale IC
Figure img00020002

dans laquelle, R2 est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone
R3 est un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe OR5 dans lequel R5 est un reste acyl d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes et notamment le 3-oxo 6,17o-diméthyl 17S-hydroxy estra 4,6-diène.
4. les dérivés 17-alcynyl estradiéniques de formule générale ID
Figure img00020003

dans laquelle, R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur
R4 représente l'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et notamment le 17S-acétoxy 170-éthynyl 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène, le 17,acétoxy 170-propynyl-1 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène et le 1, 6-hydroxy 17o-propynyl-1 3-oxo 6-méthyl estra 4, 6-diène.
5. Les dérivés 17-(oxygénés) estradiéniques de formule générale IE
Figure img00030001

dans laquelle le substituant R1 est choisi dans le groupe constitué par l'oxygène ou le groupe
Figure img00030002

R représentant l'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique de 1 à 10 atomes de carbone.
La présente invention a pour objet l'emploi comme médicament des composés nouveaux de formule générale I qui possèdent des propriétés hormonales ou antihormonales tout à fait intéressantes.
Parmi les composés de formule I, on peut citer comme composé préféré le 3-oxo 6-méthyl estradiène-4,6 qui présente de remarquables propriétés antiandrogènes.
Les composés de formule générale I sont présentés aux fins thérapeutiques sous une des formes qui conviennent pour l'administration parentérale, orale, rectale, percutanée ou permuqueuse.
Les composés de formule générale I sont aussi des intermédiaires de synthèse précieux qui permettent l'accès à des 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diènes pharmacologiquement actifs corne le 17-acétoxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, le 6-17ordiméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène et le 6,17 , 21-triméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène dont les propriétés gestatives et progestomimétiques ont déjà été décrites. (cf. demande de brevet français n 89.04910 au nom de la demanderesse et brevet français 2.271.833).
En particulier, les composés de formule générale ID sont convertis par hydratation puis par alcoylation en 6-méthyl 17o-alcoyl 3,20-dioxo 19-nor estra 4,6-diènes.
Les 17-oxo 6-méthyl estra 4,6-diènes ou les estra 4,6-diènes de formule générale après oxydation sont convertis par un halogénure de triphényl-éthylphosphonium en dérivé 17-éthylidénique qui par bis-hydroxylation au moyen de Tetroxyde d'osmium et d'hydroperoxyde de
N-oxyde de triéthylamine ou de morpholine conduit au 17o-hydroxy 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène.
L'invention concerne également un procédé d'obtention des 17C3-acyloxy ou hydroxy 17o-alcynyl 6-méthyl estra 4, 6-diènes de formule générale ID qui consiste en ce qu'on soumet un 3-alcoxy 17-oxo 19-nor estra 3,5-diène à l'action d'un agent d'éthérification pour former un 3-alcoxy 17-oxo 19-nor estra 3,5-diène puis d'un agent de forrlation dans les conditions de la réaction de Vilsmeier-Hack pour former un 3-alcoxy 6-formyl 17-oxo estra 3,5-diène, que l'on réduit par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé correspondant, traite celui-ci par une solution aqueuse d'acide minéral fort pour former le 3-oxo 6-méthylène 17ss-hydroxy estra 4-ène, isomérise ce dernier par chauffage avec un agent d'isomérisation, en 3-oxo 6-méthyl 1713-hydroxy estra 4,6-diène que l'on oxyde par un oxydant métallique en 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène, soumet ce dernier à l'action d'un réactif d'alcynylation pour obtenir le dérivé 17O-alcynyl 17ss-hydroxylé correspondant et traite celui-ci, si désiré, par un agent d'acylation pour former un 3-oxo 17S,alcynyl 17-éthynyl 6-méthyl 19-nor estra 4,6-diène.
Les mêmes composés peuvent aussi être obtenus par un procédé qui consiste à soumettre un 3-oxo 6-méthylène 17k-acyloxy 17O-alcynyl estra 4-ène à l'action d'un agent dtisomérisation et former un 3-oxo 6-méthyl 176-acyloxy 17&alpha;-alcynyl estra 4,6-diène.
Les mêmes composés peuvent encore être obtenus seton 1'invention par un procédé qui consiste en ce que l'on soumet un 17acyloxy 17oréthynyl 3-oxo estra 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu acide pour obtenir un 3-alcoyloxy 17bacyloxy 17o-éthynyl estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation dans les < conditions de la réaction de Vilsmeier-Hack pour former le dérivé 6-formylé que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte de métal alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé, déshydrate ce dernier en milieu acide pour former un 3-oxo 6-méthylène 17 & cyloxy 17o-éthynyl estra 4-ène puis isomérise celui-ci en présence d'un catalyseur d'isomérisation en 3-oxo 6-méthyl 17bacyloxy 17O-éthynyl estra 4,6-diène.
L'invention concerne encore un procédé d'obtention du 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène qui consiste au départ du 3-oxo estra 4-ène à soumettre ce dernier à l'action d'un agent éthérifiant en milieu acide pour former un 3-alcoxy estra 3,5-diène, que l'on formyle en 3-alcoxy 6-formyl estra 3, 5-diène, réduit celui-ci au moyen d'un hydrure mixte de métal alcalin en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène, déshydrate ce dernier par traitement en milieu acide pour former un 3-oxo 6-méthylène estra 4-ène que l'on isomérise en 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène par chauffage en présence d'un catalyseur d' isomérisation.
L'invention concerne également un procédé d'obtention du 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène qui consiste en ce que l'on soumet le 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu acide pour obtenir un 3-alcoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène, traite celui-ci par un agent de formylation pour obtenir un 3-alcoxy 6-formyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène que l'on réduit en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène par un hydrure mixte de métal alcalin, déshydrate ce dernier en milieu acide pour former le 3,20-dioxo 6-méthylène 19-nor pregna 4-ène que l'on isomérise en 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène.
L'invention s'étend en outre à l'obtention du 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène par un procédé qui consiste en ce que l'on soumet le 3,17-dioxo estra 4-ène à un réactif d'éthérification en milieu acide pour former un 3-alcoxy 17-oxo estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation pour former le 3-alcoxy 17-oxo 6-formyl estra 3,5-diène, réduit celui-ci par un hydrure mixte de métal alcalin en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl 17ss-hydroxy estra 3,5-diène que l'on déshydrate en milieu acide en 3-oxo 6-méthylène 17hydroxy estra 4-ène, isomérise celui-ci par un catalyseur d'isomérisation en 6-méthyl 3-oxo 17-hydroxy estra 4,6-diène et réoxyde ce dernier par un oxydant métallique pour former le 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène.
Le 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène est un intermédiaire de synthèse qui permet soit par réaction avec un sel d'alcoyl organo-magnésium de former un dérivé 17ss-hydroxy 17&alpha;-alcoylé, soit par réaction avec un sel d'alcoyl triphenyl phosphonium de former un dérivé alcoylidénique que l'on oxyde en dérivé 17S-hydroxy 19-nor pregna 20-one, soit encore par réaction avec un agent d'éthynylation de former un dérivé 17ss-hydroxy 17o-éthynylé.
Les 17ffi-acyloxy 17o-éthynyl 6-méthyl estradiènes-4,6 sont des matières premières utiles pour préparer des 6,17o-diméthyl 19-nor 20-céto pregnadiènes-4,6 selon un procédé qui consiste à soumettre le dérivé 17ss-acyloxy 17o-éthynylé à une réaction d'hydratation en présence d'un sel mercurique puis à traiter le 20-céto 17ss-acyloxy 19-nor pregnane obtenu, à l'action d'un agent méthylant après réduction par un métal pour former un dérivé 17&alpha;-methyl 20-céto 19-nor pregnanique.
Les exemples suivants et la planche I annexée, illustrent l'invention sans toutefois la limiter
EXEMPLE I 17-acétoxy 17o-éthynyl 6-méthyl estra 4,6diène à partir de 3,17-dioxo estra-4 ène
Stade 1 : 3-éthoxy 6-formyl 17-oxo estra 3, 5-diène
Sous courant d'azote à 2 C, on ajoute goutte à goutte 14 ml
d'oxychlorure de phosphore à 100 ml de Diméthylformamide sec
et l'on garde sous agitation pendant 5 mn. Cette solution est
additionnée à son tour, goutte à goutte, sous azote à 25 g de
3-éthoxy 17-oxo estra 3,5-diène dans 200 ml de
diméthylformamide à 20C, laisse agiter ss heure à 5-10 C.
On introduit en 30 mn, une solution de 75 g d'acétate de
potassium dans 100 ml d'eau, agite 1 heure et précipite dans
2 1 d'eau. On filtre et sèche. On obtient 26 g de 3-éthoxy
6-formyl 17-oxo estra 3,5-diène.
Spectre U.V : X max = 324 nm E s 16.670
Spectre I.R : 1738 cm 1
1651 cm-1
1609 cm-1
1676 cm-1
Stade 2 : 6-méthylène 176-hydroxy 3-oxo estra 4-ène
On ajoute, à température ambiante, sous azote et par petites
fractions, 152 mg de bh4na à une solution de 2 g du dérivé
6-formylé obtenu ci-dessus dans 5,7 ml d'éthanol et 4,7 ml de
diméthylformamide. on laisse agiter pendant 2 heures puis
glace à 0 C et ajoute en 2 mn, 5 ml d'une solution 2n d'acide
sulfurique, agite encore 10 mn et verse dans une solution
aqueuse de 1,1 g de bicarbonate de sodium. on essore le
précipité qu'on lave et sèche. on obtient des cristaux de
6-méthylène 17ss-hydroxy 3-oxo estra 4-ène.
Spectre I.R : 3437 cm-1
Spectre U.V : X max . 260 nm
Masse : m/e 286
Stade 3 : 175-hydroxy 6-méthyl 3-oxo estra 3,5-diène
On porte au reflux 5 g de charbon palladié à 5 % dans 250 ml
de méthanol pendant 30 mn et on ajoute 10 g de 6-méthylène
17S-hydroxy estrène-4. Après 10 mn, la suspension est filtrée
et le filtrat est amené à sec puis cristallisé par chaud et
froid dans le méthanol. le dérivé 6-méthyl est utilisé tel
quel pour le stade suivant de la synthèse.
Spectre I.R : 3520 cm-1
1660 cm-1
1626 cm I
1580 cm1
Spectre R.M.N : (S, 3H) à 0,85 ppm
(dd, 3H) à 1,85 ppm
(Dd, 1H) à 3,75 ppm
(S, 1H) à 5,95 ppm
(S, 1H) à 6,05 ppm
Stade 4 : 6-méthyl 3,17-dioxo estra 4,6-diène
Dans 30 ml d'acétone, on dissout 2 g de 17ss-hydroxy 6-méthyl
3-oxo estrène-4 et on ajoute 3,8 ml de réactif de Jones
(solution hydrosulfurique d'anhydride chromique) à 15 ml de
la solution précédente. Après 15 mn, on ajoute 2 ml de
méthanol et on précipite par de l'eau. Après filtration et
séchage, on obtient 1,75 g de 6-méthyl 3,17-dioxo estra
4,6-diène.
Spectre I.R : 1740
1660 cml
1624 cm~
1580 cm 1
Spectre R.M.N : (S, 3H) à 0,95 ppm
(dd, 3H) à 1,90 ppm
(Dd, 1H) à 5,97 ppm
(S, 1H) à 6,12 ppm
(S, 1H) à 6,05 ppm
Masse : mZe 284
Stade 5 : 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy 6-méthyl estra 4.6-diène
Dans 10 ml de tétrahydrofuran et 350 mg de ter.Butylate de
potassium, on fait passer pendant une heure un courant
d'acétylène pur, puis on ajoute à la suspension 650 mg de
6-méthyl 3,17-dioxo estra 4,6-diène. Après une heure, on
verse dans l'eau et on essore les cristaux qui se sont
séparés.
Après une purification par chomatographie sur une colonne de
silice pour chomatographie, avec élution par le Toluène,
l'extrait sec livre 450 mg de cristaux blancs de 17O-éthynyl
17ss-hydroxy 6-méthyl estra 4,6-diène.
Stade 6 : 17ss-acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diène
a > à partir de 17O-ethynyl 17ss-hydroxy 6-méthyl estra 4,6-diène
Dans 4 mi de Dioxanne, on introduit 0,4 ml d'anhydride
acétique et 400 mg de 17O-éthynyl 17ss-hydroxy 6-méthyl estra
4,6-diène. On ajoute ensuite 40 mg de diméthylamino pyridine.
Après 24 heures de contact, le milieu est extrait par du
chlorure de méthylène. Les phases organiques amenées à sec,
sont cristallisées dans le méthanol qui livre 310 mg de
17ss-acétoxy 17O-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diène.
b) à partir de 17ss-acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthylène 3-oxo estra
4-ène
On obtient le 17ss-acétoxy 17o-éthynyl 6-méthyl 3-oxo estra
4,6-diène présentant les mêmes constantes que ci-dessus, avec
un rendement à 45 % par isomérisation au charbon palladié
selon la technique décrite au Stade 3 de l'exemple I.
EXEMPLE II
Préparation du 17ss,acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diène à partir de 17ss-acétoxy 17&alpha;-éthynyl 3-oxo estra 4-ène
Stade I : 17-acétoxy 3-éthoxy 17O-éthynyl estra 3, 5-diène
On obtient avec un rendement de 88 %, le produit éthérifié
dont la RMN montre
(T, 3H) à 1,30 ppm CH3 de l'éthoxy
(multiplet, 2H) à 3,65 ppm CH2 de I'éthoxy
(S, 1H) à 5,20 ppm H en C6
(S, 1H) à 5,30 ppm H en C4
Stade 2 : 17ss-acétoxy 3-éthoxy 6-formyl 17o-éthynyl estra 3,5-diène
La formylation du produit du Stade I fournit 99 % de produit
6-formylé dont le spectre UV indique un maximum à 325 nm
Stade 3 : 17ffi-acétoxy 3-éthoxy 6-hydroxy méthyl 17&alpha;-éthynyl estra
3,5-diène
La réduction du dérivé 6-formylé par le borohydrure de
sodium, donne au bout de 22 h d'agitation, le dérivé hydroxy
méthylé caractérisé par son absorption en UV (# max à 252 nm)
Stade 4 : 17ss-acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthylène estra 3,5-diène
Le dérivé 6-hydroxy méthylé est déshydraté par l'acide
sulfurique 2N dans un mélange éthanol/diméthyl formamide. On
recueille 84% de produit brut. Le spectre IR indique une
absence totale de bande à 3400 cm 1, le spectre W montre un
maximum d'absorption à 263 nm.
Stade 5 : Isomérisation
L'isomérisation du 6-méthylène 17S-acétoxy 17o-éthynyl 3-oxo
estra 4-ène en 3-oxo 6-méthyl 17ss!acétoxy 17o-éthynyl estra
4,6-diène est effectuée selon la- méthode décrite à
l'exemple I - Stade 6b,
Spectre RMN représenté à la figure 2 EXEMPLE III
Synthèse du 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène
Stade 1 : 3-oxo estra 4-ène
On ajoute sous azote 2 ml d'hydrazine à 99 % à une solution
de 2 g de 3-éthoxy 17-oxo estra 3, 5-diène dans 60 ml
d'éthanol et 2,2 mi de triéthylamine.
On porte au reflux pendant 4 heures, on évapore le solvant à
sec et on reprend le résidu par 50 mi de Toluène puis on
ajoute 1,4 g de terbutylate de potassium. On porte au reflux
à nouveau pendant 24 h.
Après achèvement de la réaction, on coule goutte à goutte
dans la solution plongée dans un bain de glace, 25 mt d'une
solution d'acide chlorhydrique 2N.
Après une nuit d'agitation, on lave à l'eau le précipité puis
on épuise au toluène. Le produit résiduel est alors purifié
par chromatographie sur silice et élué à l'éther. L'éluat
après évaporation est recristallisé du pentane. On recueille
0,8 g soit 48 % de 3-oxo estra 4-ène pur
IR : 1674 cm.l oe en 3 1620 cm 1, delta-4
pF : 660 C
Composition centésimale :C18 H26 Ol % trouvé % calculé
C 84.10 83.66
H 9.39 10.14
O 6.49 6.19
Masse : m/e 258, masse molaire
RMN : (S, 3H) à 0.75 pin CH3-18
(S, 1H) à 5.70 ppm H porté par C4
Stade 2 : 3-éthoxy estra 3,5-diène
On effectue le stade d'éther énolisation au départ de 15 g de
3-oxo estra 4-ène dans 39ml d'méthanol et 20 ml d'ortho
formiate d'éthyle en présence de 0,06 g d'acide toluène
sulfonique puis à la fin de 0,8 ml de triéthylamine.
Après chromatographie sur alumine basique et élution par le
Toluène à 1% de triéthylamine, on obtient 13,3 g de 3-éthoxy
estra 3,5-diène (soit un rendement de 78%).
Spectre IR : bandes à 1648 et 1620 cm 1
(doubles liaisons 3 et 5)
Stade 3 : 3-éthoxy 6-formyl estra 3, 5-diène
La formylation est effectiée avec le réactif de Vilsmeier
(DMF 6 ml, POC13 1,4 ml) introduit à OOC, sous gaz inerte à
une solution de 2 g de 3-éthoxy estra 3,5-diène, dans 14 ml
DMF. Après 15 mn, 20 ml de solution aqueuse d'acétate de
potassium sont ajoutés, agitation 30 mn avant de filtrer pour
récupérer 0,9 g (41%) de 3-éthoxy 6-formyl estra 3,5-diène.
UV X max 325 nm = 14.245
Stade 4 : 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène
Une solution de 1,1 g de 3-éthoxy 6-formyl estra 3,5-diène
dans 2,8 ml DMF et 3,3 ml de méthanol est traitée avec 150 mg
de Borohydrure de Sodium pendant 3 heures. Après dilution par
de l'eau et extraction par le toluène, la phase organique
livre le 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène brut.
I.R : 3400 cm 1, bande OH
1640, 1610 cl 1, bandes delta-3,5
U.V : X max 249,1 nm
Stade 5 : 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène
A une solution de 1 g de 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra
3,5-diène dans 15 mt de méthanol, sont ajoutés 3,9 ml d'acide
sulfurique 2N. Après 30 mn d'agitation, le milieu réactionnel
est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de
potassium. Après filtration, on obtient 55 % de 6-méthylène
3-oxo estra 4-ène.
Stade 6 : 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène
Une solution de 1 g de 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène dans
50 ml de méthanol est traitée à reflux par 0,5 g de charbon
palladié pendant 40 mn. Après récupération incluant une
chomatographie sur une colonne de silice pour chromatographie
avec élution par le toluène, on obtient le 6-méthyl 3-oxo
estra 4,6-diène sous la forme d'une huile fluide n'ayant pu
être obtenue à l'état cristallisé et présentant les
constantes suivantes
I.R : 1670 cm 1, CO en 3
1620, 1580 delta-4,6
RMN : (S, 3H) à 0,80 ppm CH3-18
(S, 3H) à 1,85 ppm CH3 en C-6
(S, 1H) à 5,95 ppm H en C-7
(S, 1H) à 6,10 ppm H en C-4
(selon figure 1) EXEMPLE IV
Synthèse du 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
Stade I : 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna 3 ,5-diène
On effectue l'énolisation de 36 g de 19-nor progestérone avec
252 ml d'éthanol, 39,5 mi d'orthoformiate d'éthyle, 0,54 g
d'acide p.toluène sulfonique et pour stopper la réaction 3,6
mi de Triëthylamine. On obtient 27,5 g (70%) de dérivé
3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène eristallisé.
IR : 1707 cm-1, CO en 20
1647, 1624 cm-1, delta-3,5
RMN : (S, 3H) à 0,65 ppm CH3-18
(T, 3H) à 1,30 ppm CH3 de l'éthoxy
(multiplet, 2H) à 3,75 ppm CH2 de l'éthoxy
(S, 1H) à 5,20 ppm H en C7
(S, 1H) à 5,30 ppm H en C4
Stade 2 : 3-éthoxy 6-formyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène
On procède à la formylation de 20 g du dérivé 3-éthoxylé du
Stade 1 dans 160 ml DMF avec une solution de 13,5 ml de POC13
dans 80 ml de DMF.
L'hydrolyse, avec 69 g d'acétate de potassium dans 300 ml
d'eau, conduit à 19,5 g (90 %) de produit 6-formylé brut
(Amax 326 nm, =15045)
Stade 3 : 6-méthylène 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène
On effectue la réduction de 15 g de produit 6-formylé dans
45 ml de méthanol, 37,5 ml de DMF et avec 1,59 g de
borohydrure de sodium. On obtient un mélange de deux produits
méthoxylé et éthoxylé confirmés par spectres IR (3400 cm 1)
et W (Amax 250 nm, #=18890).
Le mélange des deux produits alcoxylés est hydrolysé par
36 ml d'une solution d'acide sulfurique (2N) en 40 mn suivi
d'une addition de 20 mi d'une solution aqueuse de carbonate
de potassium (0,44 g/ml), on obtient le dérivé 3-ceto
6-méthylénique.
W : #max 263,7 nm
Stade 4 : 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
L'isomérisation de 5 g de produit 6-méthyléniques se fait par
125 ml de méthanol, 2,5 g de charbon paladié et 30 mn de
reflux. On chromatographie le produit obtenu par le chlorure
de méthylène sur 150 g de silice pour obtenir 2 g (40 %) de
dérivé 6-méthylé qui est cristallisé dans le méthanol.
W : kmax 288 nm
Composition centésimale : C21 H26 02 % trouvé % calculé
C 80,84 80,73
H 9,23 9,03
O 10,14 10,24 RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18
(S, 3H) à 1,85 ppm CH3 en C6
(S, 3H) à 2,20 ppn CH3-21
(S, 1H) à 5,95 ppm H en C7
(S, 1H) à 6,05 ppm H en C4 E=PLE V
Exemple de compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention.
Comprimés à base de 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène - 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène ............... 10 g - Cellulose microcristalline ................... 125 g - Phosphate tricalcique ........................ 40 g - Phosphate de magnésium ....................... 45 g - Stéarate de Magnesium ........................ 5 g - Polyvinyl pyrrolidone (Kollidone K17) ........ 5 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,22 g.

Claims (1)

REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - les 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale I dans laquelle A représente de l'hydrogène, un hydroxyle libre ou estérifié B représente de l'hydrogene, un radical oxoalcoyle inférieur ou lorsque A est un hydroxyle libre ou estérifié, un radical alcoyle inférieur ou alcynyle inférieur 2- le 17-désoxo estra 4,6-diène selon la revendication 10 de formule 1A - 39- Les l7-(oxoalcoyle inférieur) pregnadiènes selon la revendication
10 de formule générale 1B
Figure img00180001
dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur 40- Les composés 17 alcoyl-estradiéniques de formule générale IC
Figure img00180002
dans laquelle, R2 est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4
atomes de carbone et R3 est un hydrogène, un hydroxyle ou un
groupe OR5 dans lequel R5 est un reste acyl d'un acide organique
carboxylique, aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes de
carbone.
5 - Un composé selon la revendication 40, à savoir le 3-oxo
6,17o-diméthyl 17-hydroxy estra 4,6-diène.
6 - Les dérivés 17-alcynyl estra 4,6-diènes selon la revendication 10
de formule générale ID
Figure img00180003
dans laquelle, RI représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur
R4 représente l'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique
carboxylique aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes de
carbone, 7 - Un composé selon la revendication 60 à savoir le 17ss,acétoxy
17&alpha;-éthynyl 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène.
8 - Un composé selon la revendication 60 à savoir le 3-oxo 6-méthyl
17ss-hydroxy 17&alpha;-(propynyl-1) estra 4,6-diène.
9 - Un composé selon la revendication 60 à savoir le 3-oxo 6-méthyl
17ss-acétoxy 17(propynyl-1) estra 4,6-diène.
10 - Les dérivés 17-(oxygénés) estra 4,6-diéniques selon la
revendication 10 de formule générale IE
Figure img00190001
dans laquelle le substituant R1 est choisi dans le groupe constitué par l'oxygène ou le groupe
Figure img00190002
R3 représentant l'hydrogène ou un rste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique de 1 à 10 atomes de carbone.
11 - Les compositions phrmaceutiques renfermant à titre de principe
actif au moins un composé selon l'une des revendications 10 à 8
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule
inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable 12 - Un procédé d'obtention des 17-acyloxy 17a-alcynyl 6-méthyl estra
4,6-diènes de formule générale ID selon la revendication 60 qui
consiste en ce qu'on soumet un 3-alcoxy 17-oxo 19-nor estra
3,5-diène à l'action d'un agent de formylation dans les conditions
de la réaction de Vilsmeier-Hack pour former un 3-alcoxy 6-formyl
17-oxo estra 3,5-diène, que l'on réduit par action d'un hydrure
mixte de métal alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé correspondant,
traite celui-ci par une solution aqueuse d'acide minéral fort pour
former le 3-oxo 6-méthylène 17ss-hydroxy estra 4-ène, isomérise ce
dernier par chauffage avec un agent d'isomérisation, en 3-oxo
6-méthyl 17S-hydroxy estra 4,6-diène que l'on oxyde par un oxydant
métallique en 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène1 soumet ce
dernier à l'action d'un réactif d'alcynylation pour obtenir le
dérivé 17&alpha;-alcynyl 17ss-hydroxylé correspondant et traite celui-ci
si désiré par un agent d'acylation pour former un 3-oxo
17ss-acyloxy 17ss-alcynylation 6-méthyl 19-nor estra 4,6-diène.
130- Un procédé d'obtention des 17S-acyloxy 17a-éthynyl 6-méthyl estra
4,6-diènes de formule générale ID selon la revendication 60 qui
consite en ce que l'on soumet un 17ss-acyloxy 17&alpha;;-éthynyl 3-oxo
estra 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu acide
pour obtenir un 3-alcoyloxy 17S-acyloxy 17a-éthynyl estra
3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation dans les
conditions de la réaction de Vilsmeier-Hack pour former le dérivé
6-formylé que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte de métal
alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé, déshydrate ce dernier en
milieu acide pour former un 3-oxo 6-méthylène 17ss,acyloxy
17S-éthynyl estra 4-ène puis isomérise celui-ci en présence d'un
catalyseur d'isomérisation en 3-oxo 6-méthyl 17ss-acyloxy
17o-éthynyl estra 4,6-diène.
14v- Un procédé d'obtention du 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène qui
consiste au départ du 3-oxo estra 4-ene à soumettre ce dernier à
l'action d'un agent alcoylant en milieu acide pour former un
3-alcoxy estra 3,5-diène, que l'on formyle en 3-alcoxy 6-formyl
estra 3,5-diène, réduit celui-ci au moyen d'un hydroxure mixte de
métal alcalin en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène,
déshydrate ce dernier par traitement en milieu acide pour former
un 3-oxo 6-méthylène estra 4-ène que l'on isomérise en 3-oxo
6-méthyl estra 4,6-diène par chauffage en présence d'un catalyseur
d' isomérisation.
15- Un procédé d'obtention du 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna
4,6-diène qui consiste en ce que l'on soumet le 3,20-dioxo 19-nor
pregna 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu
acide pour obtenir un 3-alcoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène,
traite celui-ci par un agent de formylation pour obtenir un
3-alcoyloxy 6-formyl 20-oxo 19-nor pregna 3, 5-diène que l'on
réduit en 3-alcoyloxy 6-hydroxyméthyl 20-oxo 19-nor pregna
3,5-diène par un hydrure mixte de métal alcalin, déshydrate ce
dernier en milieu acide pour former le 3,20-dioxo 6-méthylène
19-nor pregna 4-ène que l'on isomérise en 3,20-dioxo 6-méthyl
19-nor pregna 4,6-diène.
16- Un procédé d'obtention du 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène par
un procédé qui consiste en ce que l'on soumet le 3,17-dioxo estra
4-ène à un réactif d'éthérification en milieu acide pour former un
3-alcoyloxy 17-oxo estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif
de formylation pour former le 3-alcoyloxy 17-oxo 6-formyl estra
3,5-diène, réduit celui-ci par un hydrure.mixte de métal alcalin
en 3-alcoyloxy 6-hydroxyméthyl 175-hydroxy estra 3,5-diène que
l'on déshydrate en milieu acide en 3-oxo 6-méthylène 17-hydroxy
estra 4-ène, isomérise celui-ci par un catalyseur d'isomérisation
en 6-méthyl estra 4,6-diène et réoxyde ce dernier par un oxydant
métallique pour former le 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène.
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