CA2113475A1 - Nouveaux steroides substitues en position 6 leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents
Nouveaux steroides substitues en position 6 leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermantInfo
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Abstract
2113475 9302095 PCTABS00161 L'invention se rapporte au domaine de la chimie organique et, plus précisément, à celui de la chimie thérapeutique. Elle a principalement pour objet, les 19-nor pregnanes substitués en position 6 choisis dans le groupe constitué par: les 3-céto .DELTA.4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle (A) et les 3-céto 19-nor .DELTA.4,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle (B) dans lesquelles les substituants R, R', R1 et R'1 ont les définitions fournies dans la description. L'invention concerne, également, les procédés utiles pour préparer ces composés, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant ces composés à titre de principes actifs.
Description
W O 93/02095 2 1 ~ 3 ~ 7 5 PCT/FR92/00697 NCUVEWUX STSgDIDES sussTITuEs EN PosITqoN 6 IEURS PFCCEDES D~cET9NTIoN ET
DES ooMpo6ITqoos EHuRr~cEunIQuEs EN FEN}E~aNT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et pluspartic~lièrement à celui de la chimie thérapeutique.
Elle a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés stéro'~diens, substitués en position 6 ainsi que leurs procédés d~obtention.
Elle a spécifique~ent pour objet des 19-nor pregnanes substitués enposition 6 choisis dans le groupe constitué par :
- les 3-céto ~4- l9-nor pregnènes substitués en position 6 répondant àla formNle partielle A
(A) o4~\~
H Rl R' dans laguelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un hal~gène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène, un halogène ou bien R et R' fonment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée et - les 3-ceto 19-nor ~4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B
~ C ~
H ~ R'1 FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/02095 ~ 3 4~ 5 PCT/FR92/00697 dans laquelle Rl représente un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy ou un alcoyle inférieur R'1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien Rl et R'l forment ensemble l'oxygene d'une fonction carbonylee avec la restriction que R1 et R'l ne sont pas en même temps de l'hydrogène ou un atome d'halogène.
Dans les deux formwles partielles A et B, les autres cycles du noyau stéroidien ne sont pas figurés. Ils sont ceux d'un pregnane et peuvent porter une chaine latérale en 17~_du type oxoalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou acyloxyalcoyle ayant de 2 a 8 atomes de carbone. La position 17o-peut comporter un hydrogène, un hydroxyle libre, estérifié ou alcoylé ayant de 1 à 3 atomes de carhone, un halogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou non saturé.
La position 16 peut également porter un méthyle, un éthyle, un methylène ou être engagée dans une double liaison carbone-carbone avec le carbone 17 ou le carbone 15.
La position 11 peut porter un hydroxyle, l'oxygène d'une fonction cétone ou un radical méthylène.
Parmi les composés de formule partielle A, on citera tout particulièrement les composés pour lesquels " " R
CH
~ R' représentent un groupe formyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe acyloxy méthyle, un groupe dihalogénométhyle ou un groupe alcoxyméthyle.
Parmu les composés de formule partielle s, on citera ceux pour lesquels le groupe R' --R
représente un hydroxy méthyle, un méthoxy méthyle, un halogénométhyle, un formyle, un alcoyle inférieur ou un dialcoxymethyle.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ 2 1 1 3 4 7 5 PCT/FR92/0069/
On citera tout particulierement parmi ces composés, les 19-nor pregna 4-ène 6-hydroxy methylés qui sont les composés actuellement préferé~
répcndant à la fonm~le parti~lle C
~ (C) C~
dans laquelle le trait pointillé symbolise une double liaison évent~elle en 6-7.
En l'absence de double liaison, le groupe hydroxyméthyle peut être Qrienté QU ~.
Ces pregnanes peuvent comporter un hydroxyle ou un alcoyle en 17a et une chaine oxoalcoyle ou hydroxyalcoyle, linéaire ou ramifiée, en positiQn 17~.
L'invention comprend aussi le~ dérivés 6-methyléniques de formule partielle D
~ (D) qui ont é~é jusqu'ici décrits comme intermédiaires de synthèse pour des lg-nor pregnanes 6-méthylés (cf. brevet britannique 1.515.441) L'invention se rapporte specifiquement en tant que nouveaux composes aux dérivés suivants :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 ~ 4 -- -- le 3,20-dioxo 6-formyl 17a-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyle 17o-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-acetoxyméthyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-methoxyméthyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17o-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene et son acétate en 17 - le 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 17o-aceloxy 6-chloro~éthyl l9-nor pregna 4,6-diene - le 3,20-dioxo 6-tosyloxymethyl 17o-acetoxy l9-nor pregna 4,6-diène - le 3,20 dioxo 6-fonmyl 17o~actoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17o-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-éthyl 17o~hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate - le 3,20-dioxo 6-propyl 17o-hydroxy l9-nor pregna 4,6-diène et son acétate Les composes selon 1'invention manifestent des propriétés pharmacologiques interessantes et notamment des propriétés progestromimetiques puissantes. Ils trouvent de ce fait, un emploi comme medicament progestatif dans le traitement ou la prévention des syndromes liés à la menopause tels que bouffées de chaleur, perturbations cutanées, troubles circulatoires.
A cette fin, ils sont utilisés sous forme de eQmpositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, penmuqueuse ou percutanée. Ils seront donc présentés sous forme de solutés ou de suspensions injectables conditionnés en ampoules, seringues auto-injectables ou flacons mLlti-doses ; sous forme de comprimes nus ou enrob~s, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales ; de solutions ou de suspensions pour l'usage percutané dans un solvant polaire ; de crèmes, de gels ou de pommades ; et enfin, de suppositoires.
Pour l'usage thérapeutique, les composés selon l'invention sont administres à une dose variant de 20 à 50 mg et de préférence de 5 à
25 mg par dose unitaire. ~a posolo~ie journalière s'échelonne de 5 à
200 mg par jour en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ 21 i 3 ~ 7 5 PCT/FR92/00697 L'invention concerne également un procedé pour produire les composés de formLle ~
,~7 ~ (A) o / l\
H ~ R' d~ns laquelle R et R' sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un ether d'énol de formNle générale II
~o ~f dans laquelle ~ est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de fonmylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé Ç-formylé correspondbnt (III) l ¦ (III) R~/ ~i/
CHO
dans laquelle ~ a la signification antérieure . que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de metal alcalin FEUILLE DE REMPLACEMENT
, , . . ~ ~ . .... .. ~ . . . .. .
W O 93/0209~ A ~ PCT/FRg2/00697 pour former le dérivé hydroxyméthyle correspondant ~IV) ~ ( (IV) R2 ' dans laquelle R2 est defini com~e précédemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V
(V) 0~\~/
tans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué
ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir le dérivé
acyloxyméthylé de formule générale VI
a~c dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou cycloalcoyl carboxyli~ue ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou à une acylation par un dérivé fonctionnel d'un acide facilement labile, puis soumet celui-ci à une mono ou dihalogénation par action d'un fluorure de métal alcalin pour former un dérivé halogéné de structure FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR~2/00697 `. 21i3/17~
~lf r ou a une dé~hydratation en milieu acide pour former un dérivé
methylidinique de formule VIII
~ . ¦ (VIII) 0//\~ \1~
Pour former les ~ osés pcur lesquels ~' représente de l'hydr~gène et R représente un radical alcoyle in~érieur on fait réagir le dérivé formylé III avec un sel d'alcoylm~tal comme un halogenure d'alccyl magnésium, un halogenure d'alcoyl. zinc ou un halogénure d'alcoyl cadmium pour former le carbinol correspondant que lton traite en milieu agueux acide pour obtenir le dérive alcoylidénique correspondant puis isomerise à l~aide d'un metal noble ccmme le palladium, en dérive 6-a1coy1é.
LsinventiQn co~eerne égal~ment un proc~de d~obtention des composés de formule partielle B qui consiste en ce que l~on soumet un éther énolique de fonmule partielle rv (IV) FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 3 ~ ~
dans laguelle R2 est un radical alcoyle in~érieur à l'action d'un agent de déshydroqenation quinonique dans un solvant inerte miscible à l'eau pour former après destruction de l'excès de reactif, un derivé hydroxy m~thyle de formule partielle c ~ (C) ~ OH
que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé
alcoyloxy methyle ou estérifier par action d'un derivé fonctionnel d'acide organique carboxylique pour former un dérive acyloxylé
ou convertir en dérivé halogéné par conversion en premier lieu en ester reactif du dérivé hydroxy méthylé puis transfor~ation de cet ester en dérivé halogené par action d'un halogenure de metal alcalin dans un solvant polaire.
Dans le procede selon l'invention, l'agent déshydrogénant quinonique est de preférence la dibromcdicyanobenzoquinone, le choranil, la dichloronaphtoquinone ou la dichlorodicyano benzoquinone.
L'ester reactif est de préference un methane sulfonate, un p.toluène ~ulfonate ou un trifluoramethylsulfonate. L'halogénure de metal alcalin est de préférence le fluorure de sodium ou de potassium, ou le chlorure de sodium en présence d'un acétate de metal alcalin. Le solvant polaire est la pyridine, le dimethylform2mide ou le diethyl acétamide.
Les derivés dihalogenomethyles sont obtenus par un procédé qui consiste à faire réagir le derivé formylé de formule partielle III avec un halogénure de dihalogénosulfonium comme le DAST (diéthylAminosulfur trifluoride).
Les exemple suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
~VO 93/0209~ 2 ~ 1 3 ~ ~ ~ PCT/FR92/00697 EXEMPLE I
ALETo~Y-17~ DIoWD-3,20 Elopyla~6 NOR-l9 PREGNADIENE-4,6 Dans un ballon on introduit sous azote 24 g (57,9 mM) d'acétoxy-17a éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 et 240 ml de tétrahydrofurane (THF). Sous agitation, on ajoute a température ambiante et lentement 48 ml d'une solution de chlorure d'éthylmagnesium dans le TffF titre à 25% ~soit 134,4 mM). On agite encore une heure. On ajoute 48 ml d'HCl aqueux 5N en refroidissant. ~n coule ensuite dans un litre d'eau. Le produit precipité. On le reprend par du chlorure de methylène et evapore à sec. On obtient 28 g de residu que l'on chromatographie sur silice en éluant par un melange toluène 9,S/acetate d'éthyle 0,5. On recristallise dans le méthanol et obtient 2,3 g d'acetoxy-17~ propylidène-6 dioxo-3,20 nor-l9 pregnène-4.
Le prodult ci-dessus est introduit dans une suspension agitee de l,S g de charbon palladié à 5% de palladium dans 220 ml de methanol preal~blement porte au reflux. Après maintien du reflux pendant
DES ooMpo6ITqoos EHuRr~cEunIQuEs EN FEN}E~aNT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et pluspartic~lièrement à celui de la chimie thérapeutique.
Elle a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés stéro'~diens, substitués en position 6 ainsi que leurs procédés d~obtention.
Elle a spécifique~ent pour objet des 19-nor pregnanes substitués enposition 6 choisis dans le groupe constitué par :
- les 3-céto ~4- l9-nor pregnènes substitués en position 6 répondant àla formNle partielle A
(A) o4~\~
H Rl R' dans laguelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un hal~gène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène, un halogène ou bien R et R' fonment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée et - les 3-ceto 19-nor ~4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B
~ C ~
H ~ R'1 FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/02095 ~ 3 4~ 5 PCT/FR92/00697 dans laquelle Rl représente un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy ou un alcoyle inférieur R'1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien Rl et R'l forment ensemble l'oxygene d'une fonction carbonylee avec la restriction que R1 et R'l ne sont pas en même temps de l'hydrogène ou un atome d'halogène.
Dans les deux formwles partielles A et B, les autres cycles du noyau stéroidien ne sont pas figurés. Ils sont ceux d'un pregnane et peuvent porter une chaine latérale en 17~_du type oxoalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou acyloxyalcoyle ayant de 2 a 8 atomes de carbone. La position 17o-peut comporter un hydrogène, un hydroxyle libre, estérifié ou alcoylé ayant de 1 à 3 atomes de carhone, un halogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou non saturé.
La position 16 peut également porter un méthyle, un éthyle, un methylène ou être engagée dans une double liaison carbone-carbone avec le carbone 17 ou le carbone 15.
La position 11 peut porter un hydroxyle, l'oxygène d'une fonction cétone ou un radical méthylène.
Parmi les composés de formule partielle A, on citera tout particulièrement les composés pour lesquels " " R
CH
~ R' représentent un groupe formyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe acyloxy méthyle, un groupe dihalogénométhyle ou un groupe alcoxyméthyle.
Parmu les composés de formule partielle s, on citera ceux pour lesquels le groupe R' --R
représente un hydroxy méthyle, un méthoxy méthyle, un halogénométhyle, un formyle, un alcoyle inférieur ou un dialcoxymethyle.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ 2 1 1 3 4 7 5 PCT/FR92/0069/
On citera tout particulierement parmi ces composés, les 19-nor pregna 4-ène 6-hydroxy methylés qui sont les composés actuellement préferé~
répcndant à la fonm~le parti~lle C
~ (C) C~
dans laquelle le trait pointillé symbolise une double liaison évent~elle en 6-7.
En l'absence de double liaison, le groupe hydroxyméthyle peut être Qrienté QU ~.
Ces pregnanes peuvent comporter un hydroxyle ou un alcoyle en 17a et une chaine oxoalcoyle ou hydroxyalcoyle, linéaire ou ramifiée, en positiQn 17~.
L'invention comprend aussi le~ dérivés 6-methyléniques de formule partielle D
~ (D) qui ont é~é jusqu'ici décrits comme intermédiaires de synthèse pour des lg-nor pregnanes 6-méthylés (cf. brevet britannique 1.515.441) L'invention se rapporte specifiquement en tant que nouveaux composes aux dérivés suivants :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 ~ 4 -- -- le 3,20-dioxo 6-formyl 17a-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyle 17o-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-acetoxyméthyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-methoxyméthyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17o-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene et son acétate en 17 - le 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 17o-aceloxy 6-chloro~éthyl l9-nor pregna 4,6-diene - le 3,20-dioxo 6-tosyloxymethyl 17o-acetoxy l9-nor pregna 4,6-diène - le 3,20 dioxo 6-fonmyl 17o~actoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17o-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-éthyl 17o~hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate - le 3,20-dioxo 6-propyl 17o-hydroxy l9-nor pregna 4,6-diène et son acétate Les composes selon 1'invention manifestent des propriétés pharmacologiques interessantes et notamment des propriétés progestromimetiques puissantes. Ils trouvent de ce fait, un emploi comme medicament progestatif dans le traitement ou la prévention des syndromes liés à la menopause tels que bouffées de chaleur, perturbations cutanées, troubles circulatoires.
A cette fin, ils sont utilisés sous forme de eQmpositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, penmuqueuse ou percutanée. Ils seront donc présentés sous forme de solutés ou de suspensions injectables conditionnés en ampoules, seringues auto-injectables ou flacons mLlti-doses ; sous forme de comprimes nus ou enrob~s, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales ; de solutions ou de suspensions pour l'usage percutané dans un solvant polaire ; de crèmes, de gels ou de pommades ; et enfin, de suppositoires.
Pour l'usage thérapeutique, les composés selon l'invention sont administres à une dose variant de 20 à 50 mg et de préférence de 5 à
25 mg par dose unitaire. ~a posolo~ie journalière s'échelonne de 5 à
200 mg par jour en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ 21 i 3 ~ 7 5 PCT/FR92/00697 L'invention concerne également un procedé pour produire les composés de formLle ~
,~7 ~ (A) o / l\
H ~ R' d~ns laquelle R et R' sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un ether d'énol de formNle générale II
~o ~f dans laquelle ~ est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de fonmylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé Ç-formylé correspondbnt (III) l ¦ (III) R~/ ~i/
CHO
dans laquelle ~ a la signification antérieure . que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de metal alcalin FEUILLE DE REMPLACEMENT
, , . . ~ ~ . .... .. ~ . . . .. .
W O 93/0209~ A ~ PCT/FRg2/00697 pour former le dérivé hydroxyméthyle correspondant ~IV) ~ ( (IV) R2 ' dans laquelle R2 est defini com~e précédemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V
(V) 0~\~/
tans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué
ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir le dérivé
acyloxyméthylé de formule générale VI
a~c dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou cycloalcoyl carboxyli~ue ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou à une acylation par un dérivé fonctionnel d'un acide facilement labile, puis soumet celui-ci à une mono ou dihalogénation par action d'un fluorure de métal alcalin pour former un dérivé halogéné de structure FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR~2/00697 `. 21i3/17~
~lf r ou a une dé~hydratation en milieu acide pour former un dérivé
methylidinique de formule VIII
~ . ¦ (VIII) 0//\~ \1~
Pour former les ~ osés pcur lesquels ~' représente de l'hydr~gène et R représente un radical alcoyle in~érieur on fait réagir le dérivé formylé III avec un sel d'alcoylm~tal comme un halogenure d'alccyl magnésium, un halogenure d'alcoyl. zinc ou un halogénure d'alcoyl cadmium pour former le carbinol correspondant que lton traite en milieu agueux acide pour obtenir le dérive alcoylidénique correspondant puis isomerise à l~aide d'un metal noble ccmme le palladium, en dérive 6-a1coy1é.
LsinventiQn co~eerne égal~ment un proc~de d~obtention des composés de formule partielle B qui consiste en ce que l~on soumet un éther énolique de fonmule partielle rv (IV) FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 3 ~ ~
dans laguelle R2 est un radical alcoyle in~érieur à l'action d'un agent de déshydroqenation quinonique dans un solvant inerte miscible à l'eau pour former après destruction de l'excès de reactif, un derivé hydroxy m~thyle de formule partielle c ~ (C) ~ OH
que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé
alcoyloxy methyle ou estérifier par action d'un derivé fonctionnel d'acide organique carboxylique pour former un dérive acyloxylé
ou convertir en dérivé halogéné par conversion en premier lieu en ester reactif du dérivé hydroxy méthylé puis transfor~ation de cet ester en dérivé halogené par action d'un halogenure de metal alcalin dans un solvant polaire.
Dans le procede selon l'invention, l'agent déshydrogénant quinonique est de preférence la dibromcdicyanobenzoquinone, le choranil, la dichloronaphtoquinone ou la dichlorodicyano benzoquinone.
L'ester reactif est de préference un methane sulfonate, un p.toluène ~ulfonate ou un trifluoramethylsulfonate. L'halogénure de metal alcalin est de préférence le fluorure de sodium ou de potassium, ou le chlorure de sodium en présence d'un acétate de metal alcalin. Le solvant polaire est la pyridine, le dimethylform2mide ou le diethyl acétamide.
Les derivés dihalogenomethyles sont obtenus par un procédé qui consiste à faire réagir le derivé formylé de formule partielle III avec un halogénure de dihalogénosulfonium comme le DAST (diéthylAminosulfur trifluoride).
Les exemple suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
~VO 93/0209~ 2 ~ 1 3 ~ ~ ~ PCT/FR92/00697 EXEMPLE I
ALETo~Y-17~ DIoWD-3,20 Elopyla~6 NOR-l9 PREGNADIENE-4,6 Dans un ballon on introduit sous azote 24 g (57,9 mM) d'acétoxy-17a éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 et 240 ml de tétrahydrofurane (THF). Sous agitation, on ajoute a température ambiante et lentement 48 ml d'une solution de chlorure d'éthylmagnesium dans le TffF titre à 25% ~soit 134,4 mM). On agite encore une heure. On ajoute 48 ml d'HCl aqueux 5N en refroidissant. ~n coule ensuite dans un litre d'eau. Le produit precipité. On le reprend par du chlorure de methylène et evapore à sec. On obtient 28 g de residu que l'on chromatographie sur silice en éluant par un melange toluène 9,S/acetate d'éthyle 0,5. On recristallise dans le méthanol et obtient 2,3 g d'acetoxy-17~ propylidène-6 dioxo-3,20 nor-l9 pregnène-4.
Le prodult ci-dessus est introduit dans une suspension agitee de l,S g de charbon palladié à 5% de palladium dans 220 ml de methanol preal~blement porte au reflux. Après maintien du reflux pendant
2 heure~, on refroidit et filtre. Le produit d'évaporation à sec est chromatographie sur silice et élue par le melange toluène 95/acetate d'ethyle S. On obtient 1,6 g de produit brut que l'on recristallise dbns l'ether isopropylique. On sépare 0,9 g de cristaux blancs.
PF. - 161-162 W : (acétonitrile) ~ max : 285 nm E ~ 24.218 IR (KBr) carbonyle 1705, 1648 cm 1 acétate 1727 cm~
C~C 1614, 1574 cm~
1 ~1 RMN ~CDC13, 250 NHz) 0,70 (s, 3, CH3-18), O,908 (t, 3, CH3-6-propyle) 2,07 (s, 3, CH3-acétate) 2,11 (s, 3, CH3-2) 6,01 (s, 2, H4 avec H7) ;
A~El~Y--17a DIaX~3,20 E1~6 N~R--19 PREX;t~DIEN1~4,6 on introduit dans un ballon, sous azote, S g (12,07 mM) d'acetoxy-17 ethoxy-3 fonmyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 et 50 ml de ,~
`~ FEUILLE DE REMPLACEMENT
WO 93/0209~ PCI /FR92/00697 '1~ 10-tetrahydrofuran (TffF). A la suspension on ajoute, sous agitation, à
température ambiante, 5 ml d'une solution de chlorure de mæthylmagnésium dans le THF titrée à 3mMVml de magnésien. Après une heure on ajoute 15 ml de HCl aqueux SN en refroidissant, puis on coule le mélange dans 500 ml d'eau. Le produit précipite. On filtre et ~n lave à l'eau : 4,5 9, Rdt : 97~. Le produit e~t chromatographié sur silice et élué par un mélange toluène/acétate d~éthyle (90/10). On recristallise dans 14 volumes de mæthanol et sépare 1,S g d~acétoxy-17a éthylidène-6 dioxo-3,20 nor-l9 pregnène-4.
Le produit ci-dessus est ajouté à une suspension agitee de 1,2 9 de charbon palladié ~ 5% de Pd dans 200 ml de methanol prealablement ; porté au reflux. On maintient le reflux pendant 45 mn, on refroidit à
te~pérature a~biante, on filtre et évapore à sec. Le residu est chromatographié sur silice et élué par un mélange de toluène et d'acetate d'éthyle (90/10). On obtient 1 9 de produit que l'on recri~tallise dans le méthanol : 0,5 9, cristaux blanc-crème PF - IS4-156 (Kofler) U.V : (acétonitrile) ~ max : 284 nm - 22.337 I.R (~Br) : carbonyles à 1705-1715, 1670 cm 1 acétate 1739 cm~l C-C 1614, 1580 cm 1 tl~ RMN : (CDC13 250 MH2) 0,71 (S, 3, CH3-18~
1,08 (t, 3 CH3-6-ethyle) 2,07 (S, 3 Q 3-acétate) 2,10 (S, 3 CH3-21) 6,01 (S, 2H, H4 avec H7) E~EMPLE III
ACESOXY--17a roFrYLr6 DIoXD-3,20 NOR--19PREGN~DIENE-4,6 On introduit sous azote et sous agitation, 2,8 9 de dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone dans une solution de 5 g d'acétoxy-17a éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 dans 135 ml d'acétone et 7,1 ml d'eau. La temperature s'élève de 19 à 21 et le milieu réactionnel se colore.
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: FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 21~7~
Après 45 minutes, on reprend par de l'eau et de l'acétate d~éthyle, on lave par de la soude N puis à l'eau à neutralité. On amène à sec. Le résidu est chromatographié sur silice et élué à l'acétate d'éthyle. On recristallise dans l'éther éthylique par chaud et froid (-18). Les cristaux sont lavés à l'éther. On obtient 500 mg de produit blanc-crème fondant vers 190-200C.
U.V : (acétonitrile) ~ max : 272 nm ~ ~ 20.000 I.R ~KBr) : carbonyles à 1711, 1688, 1653 cm 1 acétates 1733 cm~
H] RMN (CDC13, 250 MHZ) 0,70 (S, 3, CH3-18) 2,00 (S, 3, CH3-acétate) 2,06 (S, 3, Q3-21) 7,01 (d, 1) ~H4, H7) 7,12 (d, 1) (H4, H7) 9,59 (S, 1, aldéhyde) ,EXEMPIE IV , PREPARPlIoN DE L'ACEToXY--17~ =::--o~YMET=7:,6 DICXD-3,20 NOR-l9 PREGN~D1ENE-4,6 (A) ET DE L'~YDRoXY-17~ ~ r~ 6 DICXD-3,20 NOR--19 PREGN~DIENE-4,6 (B) Dan~ un tricol de 2 litres muni d'une agitation ma~nétique, on introduit sous azote, acétoxy-17 ethoxy-3 hydroxyméthyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 20 g, acétone 200 ml (20 Vol), eau 40 ml (2 Vol), dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone i8,2 g ~0,93 p).
La reaction est suivie par chromatographie en couche mince. La réaction est totale au bout de 45 mn. On précipite dans 1 1 d'eau. On observe un précipite qui est filtré. Les eaux mères sont extraites deux fois par 500 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont lavées par de l'eau jusqu'à pH neutre. On obtient 7,8 g d'une huile marron Rt ~ 41,9 %
La purification est effectuée sur une colonne de silice, on separe dans l'ordre un premier produit (A) 5.5 9 et un second produit (s) 1.2 9.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCl`/FR92/00697 ~ 3 ~ '' 12 -Le produit A est recristallisé dans le méthanol et fournit 3 g d'acétoxy-17a hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnadiène-4,6.
Pfk : 202.4C
RMN : H4 S 6.37 ppm 1 proton H7 S 6~01 ppm 1 "
hydroxyméthyl-6 S 4.34 ppm 2 "
H C21 S 2.10 ppm 3 "
A~état~ S 2.07 ppm 3 H-O S 1.63 ppm 1 "
H C18 S 0~73 ppm 3 "
Le produit E est lui aussi cristallisé dans le methanol et fourni 0,3 g d'hydroxy-17a hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 pregnadiène-4,6.
Point de fusion (Metler) : 251C
RMN : H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
hydroxyméthyl-6 S 4.33 ppm 2 n H C21 S 2.3 ppm 3 n H-0 6 S 1.63 ppm 1 n H C18 S 0.81 ppm 3 n l~E V
PREP~RA~IoN DE L~A~EToxx-17 A~ ~ D~6 MoXD-3,20 NCR--l9 PgEGNNDIENE-4,6 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrig~rant on introduit s~ccessivement 1 g de produit A de l'exemple rv, 20 ml de pyridine (20 Vol), 2 ml d'anhydride acétique ~2 Vol).
La 801~tion est chauffée à 60C pendant 35 mn. On precipite dans un bain eau/glace. Le produit est filtré puis purifié sur colonne de silice. On obtient 0.7 g d'un produit blanc.
RMN : H4 S 6.32 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
acétQxyméthyl-6 S 4.72 ppm 2 " (proton du CH2) H C21 S 2.11 ppm 3 "
Me des acétoxy S 2.07 ppm 6 n (acétoxy-17 et 6) H C18 S 0.72 ppm 3 "
FEUILLE DE REMPLACEMENT
PCl /FR92100697 WO 9310?09~
r 2 1 1 3 7 !,~
0~E VI
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~RE:eARA~ICN DE L'A~f--17a ~ HYD~l~, HEMISIK:CIN~S )--6 DIa~3,20 N~ PEU~1Et~4,6 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un refrigérant, on introduit successivement 1 g de produit (A) précédent, pyridine 20 ml (20 Vol) et anhydride succinique O,6 9.
La solution est chauffée à 60C durant 4 h. On décompose 1'excès d'anhydride par de l'eau. On extrait le produit par du toluène et on lave par de l'eau. Le prcduit est purifié sur colonne de silice. On obtient O.25 g d'un produit blanc.
RMN : H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
2 protons du méthylène en 6 S 4.75 ppm 2 "
4 protons hémissuccinate en 6 S ~.66 ppm 4 '`
H C21 S 2.11 ppm 3 Me acétoxy-17a S 2.02 ppm 3 "
H C18 S 0.72 ppm 3 "
E~EMPLE VII
PREPP~A~IoN DE L'A~ETCXY-17~ ET~YNYL,17a MEI~Y1~DENE,6 CXO-3 ESTREN~4 ~ans un tricol de 50 ml on introduit sous agitation et azote, 2,8 g d'acétoxy-17~ éthoxy-3 éthynyl-17a formyl-6 estradiène-3,5, éthanol (abs) 8,S ml (3,03 V), diméthylformamide 7 ml (2,5 ~), borohydrure de sodium 0,13 9 (0,046 p). La réaction est terminée après 22 h d'agitation, Le milie~ réactionnel e~t hydrolyse en introduisant en 10 mn ~ne solution composée d'acide sulfuri~ue 2N 2,~ ml (1 Vol), DMF
6 ml (2,1 Vol), éthanol (abs) ~ ml ~2,1 Vol). On obtient 2,1 9 (Rt = 84 %) d'un produit blanc-crème.
PFk : 157~
Ce composé a déjà été décrit dans la demande de brevet franc,aise n 89.06790 déposée le 24 Mai 1989 au nom de la demanderesse.
FEUILLE DE RE~JIPLACE~/IEN~
PF. - 161-162 W : (acétonitrile) ~ max : 285 nm E ~ 24.218 IR (KBr) carbonyle 1705, 1648 cm 1 acétate 1727 cm~
C~C 1614, 1574 cm~
1 ~1 RMN ~CDC13, 250 NHz) 0,70 (s, 3, CH3-18), O,908 (t, 3, CH3-6-propyle) 2,07 (s, 3, CH3-acétate) 2,11 (s, 3, CH3-2) 6,01 (s, 2, H4 avec H7) ;
A~El~Y--17a DIaX~3,20 E1~6 N~R--19 PREX;t~DIEN1~4,6 on introduit dans un ballon, sous azote, S g (12,07 mM) d'acetoxy-17 ethoxy-3 fonmyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 et 50 ml de ,~
`~ FEUILLE DE REMPLACEMENT
WO 93/0209~ PCI /FR92/00697 '1~ 10-tetrahydrofuran (TffF). A la suspension on ajoute, sous agitation, à
température ambiante, 5 ml d'une solution de chlorure de mæthylmagnésium dans le THF titrée à 3mMVml de magnésien. Après une heure on ajoute 15 ml de HCl aqueux SN en refroidissant, puis on coule le mélange dans 500 ml d'eau. Le produit précipite. On filtre et ~n lave à l'eau : 4,5 9, Rdt : 97~. Le produit e~t chromatographié sur silice et élué par un mélange toluène/acétate d~éthyle (90/10). On recristallise dans 14 volumes de mæthanol et sépare 1,S g d~acétoxy-17a éthylidène-6 dioxo-3,20 nor-l9 pregnène-4.
Le produit ci-dessus est ajouté à une suspension agitee de 1,2 9 de charbon palladié ~ 5% de Pd dans 200 ml de methanol prealablement ; porté au reflux. On maintient le reflux pendant 45 mn, on refroidit à
te~pérature a~biante, on filtre et évapore à sec. Le residu est chromatographié sur silice et élué par un mélange de toluène et d'acetate d'éthyle (90/10). On obtient 1 9 de produit que l'on recri~tallise dans le méthanol : 0,5 9, cristaux blanc-crème PF - IS4-156 (Kofler) U.V : (acétonitrile) ~ max : 284 nm - 22.337 I.R (~Br) : carbonyles à 1705-1715, 1670 cm 1 acétate 1739 cm~l C-C 1614, 1580 cm 1 tl~ RMN : (CDC13 250 MH2) 0,71 (S, 3, CH3-18~
1,08 (t, 3 CH3-6-ethyle) 2,07 (S, 3 Q 3-acétate) 2,10 (S, 3 CH3-21) 6,01 (S, 2H, H4 avec H7) E~EMPLE III
ACESOXY--17a roFrYLr6 DIoXD-3,20 NOR--19PREGN~DIENE-4,6 On introduit sous azote et sous agitation, 2,8 9 de dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone dans une solution de 5 g d'acétoxy-17a éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-l9 pregnadiène-3,5 dans 135 ml d'acétone et 7,1 ml d'eau. La temperature s'élève de 19 à 21 et le milieu réactionnel se colore.
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: FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCT/FR92/00697 21~7~
Après 45 minutes, on reprend par de l'eau et de l'acétate d~éthyle, on lave par de la soude N puis à l'eau à neutralité. On amène à sec. Le résidu est chromatographié sur silice et élué à l'acétate d'éthyle. On recristallise dans l'éther éthylique par chaud et froid (-18). Les cristaux sont lavés à l'éther. On obtient 500 mg de produit blanc-crème fondant vers 190-200C.
U.V : (acétonitrile) ~ max : 272 nm ~ ~ 20.000 I.R ~KBr) : carbonyles à 1711, 1688, 1653 cm 1 acétates 1733 cm~
H] RMN (CDC13, 250 MHZ) 0,70 (S, 3, CH3-18) 2,00 (S, 3, CH3-acétate) 2,06 (S, 3, Q3-21) 7,01 (d, 1) ~H4, H7) 7,12 (d, 1) (H4, H7) 9,59 (S, 1, aldéhyde) ,EXEMPIE IV , PREPARPlIoN DE L'ACEToXY--17~ =::--o~YMET=7:,6 DICXD-3,20 NOR-l9 PREGN~D1ENE-4,6 (A) ET DE L'~YDRoXY-17~ ~ r~ 6 DICXD-3,20 NOR--19 PREGN~DIENE-4,6 (B) Dan~ un tricol de 2 litres muni d'une agitation ma~nétique, on introduit sous azote, acétoxy-17 ethoxy-3 hydroxyméthyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 20 g, acétone 200 ml (20 Vol), eau 40 ml (2 Vol), dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone i8,2 g ~0,93 p).
La reaction est suivie par chromatographie en couche mince. La réaction est totale au bout de 45 mn. On précipite dans 1 1 d'eau. On observe un précipite qui est filtré. Les eaux mères sont extraites deux fois par 500 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont lavées par de l'eau jusqu'à pH neutre. On obtient 7,8 g d'une huile marron Rt ~ 41,9 %
La purification est effectuée sur une colonne de silice, on separe dans l'ordre un premier produit (A) 5.5 9 et un second produit (s) 1.2 9.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
W O 93/0209~ PCl`/FR92/00697 ~ 3 ~ '' 12 -Le produit A est recristallisé dans le méthanol et fournit 3 g d'acétoxy-17a hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnadiène-4,6.
Pfk : 202.4C
RMN : H4 S 6.37 ppm 1 proton H7 S 6~01 ppm 1 "
hydroxyméthyl-6 S 4.34 ppm 2 "
H C21 S 2.10 ppm 3 "
A~état~ S 2.07 ppm 3 H-O S 1.63 ppm 1 "
H C18 S 0~73 ppm 3 "
Le produit E est lui aussi cristallisé dans le methanol et fourni 0,3 g d'hydroxy-17a hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 pregnadiène-4,6.
Point de fusion (Metler) : 251C
RMN : H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
hydroxyméthyl-6 S 4.33 ppm 2 n H C21 S 2.3 ppm 3 n H-0 6 S 1.63 ppm 1 n H C18 S 0.81 ppm 3 n l~E V
PREP~RA~IoN DE L~A~EToxx-17 A~ ~ D~6 MoXD-3,20 NCR--l9 PgEGNNDIENE-4,6 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrig~rant on introduit s~ccessivement 1 g de produit A de l'exemple rv, 20 ml de pyridine (20 Vol), 2 ml d'anhydride acétique ~2 Vol).
La 801~tion est chauffée à 60C pendant 35 mn. On precipite dans un bain eau/glace. Le produit est filtré puis purifié sur colonne de silice. On obtient 0.7 g d'un produit blanc.
RMN : H4 S 6.32 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
acétQxyméthyl-6 S 4.72 ppm 2 " (proton du CH2) H C21 S 2.11 ppm 3 "
Me des acétoxy S 2.07 ppm 6 n (acétoxy-17 et 6) H C18 S 0.72 ppm 3 "
FEUILLE DE REMPLACEMENT
PCl /FR92100697 WO 9310?09~
r 2 1 1 3 7 !,~
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~RE:eARA~ICN DE L'A~f--17a ~ HYD~l~, HEMISIK:CIN~S )--6 DIa~3,20 N~ PEU~1Et~4,6 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un refrigérant, on introduit successivement 1 g de produit (A) précédent, pyridine 20 ml (20 Vol) et anhydride succinique O,6 9.
La solution est chauffée à 60C durant 4 h. On décompose 1'excès d'anhydride par de l'eau. On extrait le produit par du toluène et on lave par de l'eau. Le prcduit est purifié sur colonne de silice. On obtient O.25 g d'un produit blanc.
RMN : H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 "
2 protons du méthylène en 6 S 4.75 ppm 2 "
4 protons hémissuccinate en 6 S ~.66 ppm 4 '`
H C21 S 2.11 ppm 3 Me acétoxy-17a S 2.02 ppm 3 "
H C18 S 0.72 ppm 3 "
E~EMPLE VII
PREPP~A~IoN DE L'A~ETCXY-17~ ET~YNYL,17a MEI~Y1~DENE,6 CXO-3 ESTREN~4 ~ans un tricol de 50 ml on introduit sous agitation et azote, 2,8 g d'acétoxy-17~ éthoxy-3 éthynyl-17a formyl-6 estradiène-3,5, éthanol (abs) 8,S ml (3,03 V), diméthylformamide 7 ml (2,5 ~), borohydrure de sodium 0,13 9 (0,046 p). La réaction est terminée après 22 h d'agitation, Le milie~ réactionnel e~t hydrolyse en introduisant en 10 mn ~ne solution composée d'acide sulfuri~ue 2N 2,~ ml (1 Vol), DMF
6 ml (2,1 Vol), éthanol (abs) ~ ml ~2,1 Vol). On obtient 2,1 9 (Rt = 84 %) d'un produit blanc-crème.
PFk : 157~
Ce composé a déjà été décrit dans la demande de brevet franc,aise n 89.06790 déposée le 24 Mai 1989 au nom de la demanderesse.
FEUILLE DE RE~JIPLACE~/IEN~
Claims (12)
1°- Les 19-nor pregnanes substitués en position 6 choisis dans le groupe constitué par :
- les 3-céto .DELTA.4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule A
(A) dans laquelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un halogène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène ou un halogène ou bien R et R' forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée - les 3-ceto 19-nor .DELTA.4,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule B
(B) dans laquelle R1 représente un hydrogène, un halogène, un _ 15 -hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy, un acyloxyméthyle ou un alcoyle inférieur R'1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien R1 et R'1 forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée avec la restriction que R1 et R'1 ne sont pas, en même temps, de l'hydrogène ou un halogène R3 représente un radical hydroxyle, un radical acétoxy ou un radical alcoyle R5 représente une chaîne oxoalcoyle ou hydroxyalcoyle et R4 représente deux hydrogènes, un groupe oxo, un groupe méthylène ou un groupe hydroxy
- les 3-céto .DELTA.4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule A
(A) dans laquelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un halogène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène ou un halogène ou bien R et R' forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée - les 3-ceto 19-nor .DELTA.4,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule B
(B) dans laquelle R1 représente un hydrogène, un halogène, un _ 15 -hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy, un acyloxyméthyle ou un alcoyle inférieur R'1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien R1 et R'1 forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée avec la restriction que R1 et R'1 ne sont pas, en même temps, de l'hydrogène ou un halogène R3 représente un radical hydroxyle, un radical acétoxy ou un radical alcoyle R5 représente une chaîne oxoalcoyle ou hydroxyalcoyle et R4 représente deux hydrogènes, un groupe oxo, un groupe méthylène ou un groupe hydroxy
2°- Un composé selon la revendication 1° de formule A pour laquelle le groupe représente un groupement formyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe acyloxy méthyle, un groupe dihalogénométhyle ou un groupe alcoxyméthyle.
3°- Un composé selon la revendication 1° de formule B pour laquelle le groupe représente un hydroxyméthyle, un méthoxyméthyle, un mono halogénométhyle, un formyle, un alcoyle inférieur ou un dialcoxyméthyle.
4°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule partielle C
(C) dans laquelle le trait pointillé symbolise la double liaison d'une structure pregna 4,6-dienique.
(C) dans laquelle le trait pointillé symbolise la double liaison d'une structure pregna 4,6-dienique.
5°- Un composé selon l'une des revendications 1 à 4 choisi dans le groupe constitué par :
- 1e 3,20-dioxo 6-formyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyle 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-acétoxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-méthoxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate en 17 - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 17.alpha.-acétoxy 6-chlorométhyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-tosyloxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-formyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17.alpha.-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-éthyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate - le 3,20-dioxo 6-propyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate et le 3,20-dioxo 6-pivaloyloxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- 1e 3,20-dioxo 6-formyl 17.alpha.-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyle 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-acétoxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-méthoxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate en 17 - le 3,20-dioxo 6-difluorométhyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 17.alpha.-acétoxy 6-chlorométhyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-tosyloxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-formyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17.alpha.-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-éthyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate - le 3,20-dioxo 6-propyl 17.alpha.-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate et le 3,20-dioxo 6-pivaloyloxyméthyl 17.alpha.-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène
6°- Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un dérivé pregnanique choisi dans le groupe constitué par :
- les 3-céto .DELTA.4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule A
(A) dans laquelle R, R', R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
et - les 3-céto 19-nor .DELTA.4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule B
(B) dans laquelle R1, R'1, R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable.
- les 3-céto .DELTA.4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule A
(A) dans laquelle R, R', R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
et - les 3-céto 19-nor .DELTA.4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule B
(B) dans laquelle R1, R'1, R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable.
7°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6°
renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule partielle D
(D) et le reste de la molécule est une structure pregnanique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule partielle D
(D) et le reste de la molécule est une structure pregnanique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
8°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6° ou la revendication 7° dans laquelle la teneur en principe actif varie de 1 à 50 mg par prise unitaire.
9°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 8° dans laquelle la teneur en principe actif varie de 5 à 25 mg par prise unitaire.
10°- Un procédé pour la préparation des composés de formule A selon la revendication 1°
(A) dans laquelle R, R', R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
qui consiste en ce que l'on soumet un alcoylcétal de formule générale II
(II) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de formylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé 6-formylé correspondant (III) (III) dans laquelle R2 a la signification antérieure que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former le dérivé hydroxyméthylé correspondant (IV) (IV) dans laquelle R2 est défini comme précédemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V
(V) dans laquelle R6 est un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué
ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide, pour obtenir le dérivé acyloxy méthylé de formule générale VI
(VI) dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou cycloalcoyl carboxylique, ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou à une acylation par un dérivé fonctionnel d'un acide facilement labile, puis soumet le dérivé acyloxylé à une mono ou dihalogénation par action d'un halogénure de métal alcalin pour former un dérivé halogéné de structure (VII) dans laquelle X est de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou à une déshydratation en milieu acide pour former un dérive méthylidénique de formule VIII
(VIII) dans laquelle R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1° .
(A) dans laquelle R, R', R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1°
qui consiste en ce que l'on soumet un alcoylcétal de formule générale II
(II) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de formylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé 6-formylé correspondant (III) (III) dans laquelle R2 a la signification antérieure que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former le dérivé hydroxyméthylé correspondant (IV) (IV) dans laquelle R2 est défini comme précédemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V
(V) dans laquelle R6 est un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué
ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide, pour obtenir le dérivé acyloxy méthylé de formule générale VI
(VI) dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou cycloalcoyl carboxylique, ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou à une acylation par un dérivé fonctionnel d'un acide facilement labile, puis soumet le dérivé acyloxylé à une mono ou dihalogénation par action d'un halogénure de métal alcalin pour former un dérivé halogéné de structure (VII) dans laquelle X est de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou à une déshydratation en milieu acide pour former un dérive méthylidénique de formule VIII
(VIII) dans laquelle R5, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 1° .
11°- Un procédé d'obtention des composés de formule générale B selon la revendication 1° dans laquelle le substituant R est un radical alcoyle inférieur qui consiste en ce que l'on soumet l'éther énolique de formule générale III
(III) dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1° et R2 est un radical alcoyle à l'action d'un sel d'alcoylmétal de formule R-M-X dans laquelle R
est un radical alcoyle inférieur, M est un atome de magnésium, de zinc ou de cadmium et X est un atome d'halogène autre que le fluor pour former un carbinol de formule partielle dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R sont définis comme précédemment soumet celui-ci à une déshydratation et à une hydrolyse, en milieu acide pour obtenir un composé alcoylidénique de formule partielle dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1°
que l'on isomérise en 3-céto 6-alcoyl .DELTA.4,6-pregnadiene de formule dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1°
par action d'un métal de la famille du platine
(III) dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1° et R2 est un radical alcoyle à l'action d'un sel d'alcoylmétal de formule R-M-X dans laquelle R
est un radical alcoyle inférieur, M est un atome de magnésium, de zinc ou de cadmium et X est un atome d'halogène autre que le fluor pour former un carbinol de formule partielle dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R sont définis comme précédemment soumet celui-ci à une déshydratation et à une hydrolyse, en milieu acide pour obtenir un composé alcoylidénique de formule partielle dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1°
que l'on isomérise en 3-céto 6-alcoyl .DELTA.4,6-pregnadiene de formule dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur et R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1°
par action d'un métal de la famille du platine
12°- Un procédé d'obtention des composés de formule partielle (B) selon la revendication 1° qui consiste en ce que l'on soumet un éther énolique de formule partielle IV
(IV) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de déshydrogénation quinonique dans un solvant inerte miscible à l'eau, pour former après destruction de l'excès de réactif, un dérivé hydroxyméthylé de formule partielle C
(C) que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé alcoyloxyméthylé
ou estérifier par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique, pour former un dérivé acyloxylé
ou convertir en dérivé halogéné par transformation en premier lieu en ester réactif du dérivé hydroxyméthylé puis transformation de cet ester en dérivé halogéné par action d'un halogénure de métal alcalin dans un solvant polaire.
(IV) dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de déshydrogénation quinonique dans un solvant inerte miscible à l'eau, pour former après destruction de l'excès de réactif, un dérivé hydroxyméthylé de formule partielle C
(C) que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé alcoyloxyméthylé
ou estérifier par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique, pour former un dérivé acyloxylé
ou convertir en dérivé halogéné par transformation en premier lieu en ester réactif du dérivé hydroxyméthylé puis transformation de cet ester en dérivé halogéné par action d'un halogénure de métal alcalin dans un solvant polaire.
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