JPH06509108A

JPH06509108A - ６位に置換された新規ステロイド、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH06509108A
Application number: JP5502638A
Authority: JP
Inventors: ビュクール，ロベール; ピアスコ，アラン; チエルナティンスキー，クロード
Original assignee: ラボラトアール、テラメックス、エス、ア
Priority date: 1991-07-18
Filing date: 1992-07-17
Publication date: 1994-10-13
Also published as: PL172502B1; BR9206282A; AU691431B2; KR100249554B1; HU219456B; NO305961B1; AU2388492A; PL172677B1; EP0595990A1; FR2679236B1; OA09929A; NO940159D0; NO940159L; WO1993002095A1; HUT66021A; FI940223A0; CA2113475A1; PL172522B1; TNSN92064A1; FR2679236A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】６位に置換された新規ステロイド、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物本発明は、化学の領域に、そして詳しくは治療化学の領域に関する。本発明のさらに詳細な主題は、６位に置換された新規ステロイドと、それらの製造方法である。

本発明の特定の主題は、部分構造式（Ａ）：（式中、Ｒはヒドロキシ、アシロキシ、アルコキシ、ハロゲンまたは低級アルキル基を表わし、Ｒｏは水素又はハロゲンか、又はＲとＲｏの両者でカルボニル基の酸素を表わす。）に相当する、６位に置換された３−ケトーΔ４−１９−ノルプレグナン、および（以下余白）部分構造式（Ｂ）：（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシまたは低級アルキルを表わし、Ｒ２゛は水素又はハロゲンか、又はＲ２とＲ１’　の両者でカルボニル基の酸素を表わす。但し、Ｒ１とＲ１゛の両者が水素又はハロゲンであることはない。）に相当する、６位に置換された３−ケト−１９−ツルーΔ４，６−プレグナジェンよるなる群から選ばれた６位に置換された１９−ノルプレグナンである。

二つの部分構造式ＡおよびＢにおいて、ステロイド骨格の他の環は示されていない。それらはプレグナンの他の環であり、モして１７β位の側鎖として炭素原子２〜８個を有するオキソアルキル型、又は炭素原子２〜８個を有するヒドロキシアルキル型、又は炭素数２〜８個を有するアシロキシアルキル型を持つことができる。ｌγα位は、水素、炭素数１〜３個を有する遊離、エステル化もしくはアルキル化ヒドロキシル、ハロゲン又は飽和もしくは不飽和低級アルキル基を含むことができる。

１６位はまた、メチル、エチル、メチレンを持つか、又は１７位もしくは１５位の炭素との炭素−炭素間二重結合でもよい。

２位は、ヒドロキシル、ケトンの酸素又はメチレン基を持つこ部分構造式への化合物の中で、がホルミル基、ヒドロキシメチル基、アシロキシメチル基、ジ／％ロゲノメチル基又はアルコキシメチル基を表わす化合物が特ζこ挙げられる。

部分構造式Ｂの化合物の中で、がヒドロキシメチル、メトキシメチル、ノ＼ロゲノメチル、ホルミル、低級アルキル又はジアルコキシメチル基を表わす化合物が特に挙げられる。

（以下余白）これらのうち、部分構造式（Ｃ）：に相当する、現在好ましい１９−ノルプレグナ−４−エン−６−ヒドロキシメチル化化合物が特に挙げられる。式中の点線は６−７位間の任意の二重結合を表わす。二重結合がない場合、ヒドロキシメチル基はα又はβ配位であることができる。

これらのプレグナンは、１７α位にヒドロキシ又はアルキルを、１７８位に直鎖又は分岐オキソアルキル又はヒドロキシアルキル鎖を含むことができる。

本発明はまた、部分構造式（Ｄ）：の、これまで６−メチル化１９−ノルプレグナンの合成中間体として記載された（英国特許第１．５１５，４４１号参照）６−メチレン誘導体に関する。

本発明は特に、新規化合物として、以下の誘導体に関する。

３、２０−ジオキソ−６−ホルミル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ −４−エン；３、２０−ジオキソ−６−シフルオロメチルー１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン；３、２０−ジオキソ−６−アセドキシメチルー１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン；３、２０−ジオキソ−６−メドキシメチルー１７α −アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４．６−ジエン：３、２０−ジオキソ−６ −ヒドロキシメチル−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４．６−ジエンおよびその１７位アセテート；３、２０−ジオキソ−６−シフルオロメチルー１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４．６−ジエン：３、２０−ジオキソ−６−クロロメチル−１７α− アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン；３、２０−ジオキソ−６− トジロキシメチルー１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン；３、２０−ジオキソ−６−ホルミル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン；３、２０−ジオキソ−６−ヒドロキシメチル−１７α−メチル−１９−ノルプレグナ−１．４−ジエン；３、２０−ジオキソ−６−エチル−１フα−ヒドロキシ −１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンおよびそのアセテート；３．２０−ジオキソ−６−ブロビルー１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンおよびそのアセテート本発明の化合物は、有用な薬理作用、特に強力な黄体ホルモン作用を示す。それ故、それらは潮紅、皮膚荒れ、循環障害のような閉経に伴う症候群の治療および防止に月経前医薬として使用することができる。

このため、それらは非経口、経口、経直腸、経粘膜又は経皮ルートによって投与を意図する医薬組成物の形で使用される。それ故、それらはバイアル、注射筒又は多数回投与ボトル中に包装された注射液又は懸濁液の形で、裸又は被覆錠、糖衣錠、カプセル、ゼリー、カッシェ、散剤、直腸坐剤またはカプセル、極性溶媒中の経皮使用のための溶液または懸濁液、クリーム、ゲルまたは軟膏、そして最後には坐剤の形で提供される。

治療的使用のため、本発明の化合物は、単位投与あたり２０〜５０ｍｇ、好ましくは５〜２５ｍｇを変化する投与量において投与される。１日投与量は、治療適応症および投与ルートの関数として、１日当り５〜２００ｍｇの範囲である。

本発明はまた、一般式（■）；（式中、Ｒ１は低級アルキル基）のエノールエーテルを、対応する６−ホルミル化誘導体（■）：（式中、Ｒ２は前記に同じ。）を得るためビルスマイヤーハック型のホルミル化剤と反応させ、該化合物を、対応するヒドロキシメチル化誘導体（■）：（式中、Ｒ１は前記に同じ。）を得るためアルカリ金属水素化物によって還元し、（以下余白）次に対応するアルコキシメチル化誘導体（Ｖ）：（式中、Ｒ５は場合により置換された低級アルキル基）を得るため、アルキル化ついて酸加水分解するか、又は一般式（■）：（式中、Ａｃは脂肪族、芳香族、複素環カルボキシル酸又は炭素原子１−１０個のシクロアルカンカルボキシル酸のアシル残基を表わす。）を得るため、アシル化ついで酸加水分解し、そして次にこの化合物を容易に除去し得る酸の反応性誘導体でアシル化し、次いでハロゲン化誘導体（■）：（以下余白）を得るためアルカリ金属フッ化物の作用によりモノ−又はジハロゲン化するか、又はメチリデン誘導体式（■）：を得るため、酸性媒体中脱水反応にかけるか、またはＲｏが水素を表わし、Ｒが低級アルキル基を表わす化合物を製造するためには、ホルミル化誘導体■を、アルキルマグネシウムハライド、アルキル亜鉛ハライド又はアルキルカドミウムハライドのようなアルキル金属塩と反応させて対応するカルビノールとし、この化合物を次に水性酸媒体中で処理して対応するアルキリデン誘導体とし、次にパラジウムのような貴金属を使用して６−アルキル化誘導体へ異性化することよりなる、式（Ａ）（式中、ＲおよびＲ゛は前記に同じ。）の化合物を製造する方法に関する。

本発明はまた、部分構造式（ＩＶ）のエノールエーテル：（式中、Ｒ１は低級アルキル基）を、水と混和し得る不活性溶媒中キノン脱水素剤の作用にかけ、過剰の試薬の分解後、部分構造式（Ｃ）のヒドロキシメチル化誘導体：を生成せしめ、該化合物をアルキル化剤の作用によってアルコキシメチル誘導体ヘアルキル化するか、又は有機カルボキシル酸の反応性誘導体の作用によってアシルオキシ誘導体を生成するようにエステル化するか、又は最初前記ヒドロキシメチル化誘導体の反応性誘導体へ変換し、次にこのエステルを極性溶媒中アルカリ金属ハライドの作用によりハロゲン化誘導体へ変換することによってハロゲン化誘導体へ変換することよりなる、部分構造式（Ｂ）の化合物を製造する方法に関する。

本発明の方法においては、前記キノン脱水素剤は、好ましくはジブロモジシアノベンゾキノン、クロラニル、ジクロロナフトキノン又はジクロロジシアノベンゾキノンである。

前記反応性エステルは、好ましくはメタンスルホネート、パラトルエンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートである。

アルカリ金属ハライドは、好ましくは、フッ化ナトリウム又はカリウム、又はアルカリ金属酢酸塩の存在下塩化ナトリウムである。極性溶媒は、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジエチルアセタミドである。

ジハロゲノメチル化誘導体は、部分構造式（ＩＩＩ）のホルミル化誘導体を、ＤＡＳＴ　（ジエチルアミノイオウトリフロライド）のようなジハロゲノスルホニウムハライドと反応させることよりなる方法によって得られる。

以下の実施例は、限定なしに本発明を例証する。

実施例１１７α−アセトキシ−３，２０−ジオキソ−６−ブロビルー１９−ツルー４，６ −プレグナジェン１７α−アセトキシ−３−エトキシ−６−ホルミル−２０−オキソ−１９−ツルー３，５−プレグナジェン２４ｇ　（５７，９ｍＭ）と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２４０−を窒素雰囲気下フラスコ中へ導入する。攪拌下、２５％（すなわち１３４．４ｍＭ）と滴定されたエチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液４８ｍ１を室温で徐々に加え、１時間攪拌を継続する。媒体を攪拌しながら５Ｎ水性ＨＣＩ　４８ｄを加える。次に媒体を水ｌｌ中へ注ぐ。生成物が沈澱する。

これを塩化メチレンへ取り、蒸発乾固する。残渣２８ｇが得られる。これをシリカ上でクロマトグラフし、トルエン９．５／酢酸エチル０．５の混液で溶出する。メタノールから再結晶し、１７α−アセトキシ−６−ブロピリデンー３．２０ −ジオキソ−１９−ツルー４−プレグネン２．３ｇが得られる。

上の生成物を、還流前２２０−のメタノール中パラジウム５％のパラジウム化活性炭１．５ｇの攪拌懸濁液中へ導入する。混合物を２時間還流下に維持した後、冷却し、濾過する。蒸発乾固後、得られた生成物をシリカ上でクロマトグラフし、トルエン９５／酢酸エチル０．５の混合物で溶出する。粗製物１．６ｇが得られ、これをイソプロピルエーテルから再結晶する。白色結晶０．９が分離される。Ｍ、ｐ＝１６１−１６２°ＣＵＶ＝（アセトニトリル）λｍａｘ：２８５ｎｍ　ε＝２４．２１８ＩＲ（ＫＢｒ）カルボニル　１７０５，１６４８ａｎ−’アセテート　１７２７ａｎ−’ Ｃ＝Ｃｌ６１４．１５７４ａｎ−’ （’Ｈ）ＮＭＲ＜ＣＤＣＩｓ　、２５０ＭＨｚ）６０．７０　（ｓ、３．ＣＨｓ　１８）０．９０８　（ｔ、３．ＣＨ，−６−プロピル）２、　０７　（ｓ＋　３．ＣＨｓ−アセテート）２、　１１　（Ｓ、３．ＣＨ，−２）６、Ｏｆ　（ｓ、２．　Ｈ４およびＨ７）実施例２１７α−アセトキシ−３，２０−ジオキソ−６−エチル−１９−ツルー４，６− プレグナジエン１７α−アセトキシ−３−エトキシ−６−ホルミル−２０−オキソ−１９−ツルー３，５−プレグナジェン５ｇ　（１２，０７ｍＭ）と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０−を窒素雰囲気下フラスコへ導入する。マグネシウム化合物３ｍＭ／ｍｌと滴定されたメチルマグネシウムクロライドＴＨＦ溶液５ｒｎｌを攪拌上室温で懸濁液へ加える。１時間後、５Ｎ水性ＨＣＩ　１５−を冷却下に加える。

生成物が沈澱する。濾過後水洗する。４．５ｇ、収率９７％。この生成物をシリカ上でクロマトグラフし、トルエン／酢酸エチル混液（９０／１０）で溶出する。メタノール１４容から再結晶し、１７α−アセトキシ−６−エチリデン−３，２０−ジオキソ−１９−ツルー４−ブレグネン１．５ｇが分離される。

上記生成物を、還流前２００−のメタノール中パラジウム５％を有するパラジウム化活性炭１．２ｇの攪拌懸濁液へ加える。４５分間還流を維持し、反応液を室温へ冷却し、濾過し、蒸発乾固する。

残渣をシリカ上でクロマトグラフし、トルエン／酢酸エチル混液（９０／１０）で溶出する。生成物１ｇが得られ、メタノールから再結晶する。クリーム色白色結晶０．５ｇ、Ｍｐ＝１５４−１５６°Ｃ（コフラー）ＵＶ：（アセトニトリル）λｍａｘ：２８４ｎｍ　ε＝２２．３３ＩＲ（ＫＢｒ）：カルボニル　１７０５−１７１５．１６７０（２１１−’アセテー）　１７３９ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃｌ６１４．　１５８０ｃｍ−’ （’Ｈ）ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩｓ　２５０ＭＨｚ）６０．７１　（Ｓ、３．ＣＨＩ−１８）１．０８　（ｔ、３．　ＣＨｓ　−ｅ−エチル）２、　０７　（ｓ、ａ、ＣＨｓ−アセテート）２、　１０　（ｓ、３．ＣＨｓ　２１）６、　１０　（ｓ、２Ｈ，Ｈ４およびＨ７）実施例３１７α−アセトキシ−６−ホルミル−３，２０−ジオキソ−１９−ツルー４，６ −プレグナジェン２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン２．８ｇを窒素雰囲気上攪拌下、アセトン１３５ｍｔ’および水７．　ｌｙｄ中の１７α−アセトキシ −３−エトキシ−６−ホルミル−２０−オキソ−１９−ツルー３．５−プレグナジェン５ｇの溶液へ導入する。温度は１９°Ｃから２１″Ｃへ上昇し、反応液は着色する。

４５分後、水および酢酸エチル中へ取り、ＩＮ水酸化ナトリウムそしてつぎ中性になるまで水洗する。蒸発乾固後、残渣をシリカ上でクロマトグラフし、酢酸エチルで溶出する。再結晶を熱および冷（−１８°Ｃ）エチルエーテルから実施する。結晶をエーテルで洗い、融点的１９０−２００°Ｃのクリーム色白色結晶５００■が得られる。

ＵＶ：（アセトニトリル）λｍａｘ：２７２ｎｍ　ε＝２０．００ＩＲ（ＫＢｒ）：カルボニル　１７１１．１６８８．１６５３ｃｍ−’アセテート　１７３３ａｎ−’ （’Ｈ）ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１ｓ　２５０ＭＨｚ）δ　０，７０　（ｓ、３．ＣＨｓ　１８）２、　００　（ｓ、３．　ＣＨｓ−アセテート）２．０６　（ｓ、３．ＣＨｓ　２１）７．０１　（ｄ、１．Ｈ４，Ｈ７）７．１２　（ｄ、１．Ｈ４，Ｈ７）９、　５９　（ｓ、１．アルデヒド）実施例４１７α−アセトキシ−６−ヒドロキシメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ツルー４，６−プレグナジェン（Ａ）および１７α−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ツルー４，６−プレグナジェン（Ｂ）の製造１７α−アセトキシ−３−エトキシ−６−ヒドロキシメチル−２０−オキソ−１９−ツルー３，５−プレグナジェン２０ｇ、アセント２００ｒｎｌ（２０容）、水４０ｍ１（２容）および２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン１８．２ｇ　（０，９３部）を、磁気攪拌を備えた２１３頚フラスコ中へ窒素雰囲気上導入する反応を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応は４５分後終了する。水ｌｌ中で沈澱を実施し、生成した沈澱を濾過する。母液をジクロロメタン５００−で２回抽出する。

耳機相を中性ｐＨが得られるまで水洗する。褐色油状物７．８ｇが得られる。収率４１．９％シリカカラム上で精製を実施し、最初の生成物（Ａ）５．５ｇおよび２番目の生成物（Ｂ）１．２ｇがその順序で分離される。

生成物（Ａ）はメタノールから再結晶し、１７α−アセトキシ−６−ヒドロキシメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ツルー４，６−プレグナジェン３ｇを与える。Ｍｐ＝２０２．４℃ＮＭＲ：　Ｈ４ｓＯ，３７ｐｐｍ　１プロトンＨ７ｓＯ，Ｏｌｐｐｍ　１プロトン６−ヒドロキシメチル　ｓ４．３４ｐｐｍ　２プロトンＨＣ２１ｓ２．１０ｐｐｍ　３プロトンアセテート　ｓ２．Ｏ７ｐｐｍ　３プロトンＨ−Ｏｓｌ、６３ｐｐｍ　１プロトンＨＣ１８ｓＯ，７３ｐｐｍ　３プロトン生成物Ｂもメタノールから再結晶し、１７α−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ツルー４，６−プレグナジェン０．３ｇを与える。融点（メトラー）：２５ビＣＮＭＲ：　Ｈ４ｓＯ，３８ｐｐｍ　！プロトンＨ７ｓＯ，０ｉｐｐｍ　１プロトン６−ヒドロキシメチル　ｓ４．３３ｐｐｍ　２プロトンＨＣ２１ｓ２．３　ｐｐｍ　３プロトンＨ−０６ｓｌ、６３ｐｐｍ　１プロトンＨＣ１８ｓＯ，８１ｐｐｍ　３プロトン実施例５１７α−アセトキシ−６−アセドキシメチルー３，２０−ジオキソ−１９−ツルー４，６−プレグナジェンの製造実施性ＩＶの生成物１ｇ、２０ｍ１のピリジン（２０体積）、２ｍｌの無水酢酸（２体積）を、順次、マグネティックスターラーと冷却基を取り付けた１００ｍ１の三つロフラスコに加える。溶液を６０°Ｃにて３５分間加熱する。水／氷浴中において沈殿を生じさせる。生成物を濾過し、シリカカラム上で精製する。０．７ｇの白色の生成物が得られる。

ＮＭＲ：　Ｈ４Ｓ　６．３２　ｐｐｍ　１プロトンＨ７３６，０１ｐｐｍ　１プロトン６−アセトキシ　３４．７２　ｐｐｍ　２プロトン（ＣＨ，プロトン）ＨＣ２１Ｓ　２．１１　ｐｐｍ　３プロトンアセトキシのメチル　３　２．０７　ｐｐｍ　６プロトン（１７α−及び６−アセトキシ）ＨＣ１８Ｓ　０．７２　ｐｐｍ　３プロトン実施例６１７α−アセトキシ−６−（ヒドロキシメチル、ヘミサクシネート）−３，２０ −ジオキソ−１９−ツルー４，６−プレグナジェンの製造先の生成物（Ａ）のＩｇ、２０ｍ１のピリジン（２０体積）及び０．６ｇの無水コハク酸を、順次、マグネティックスターラーと冷却装置とを取り付けた１００ｍ１の三つロフラスコ内へ加える。

溶液を、６０°Ｃにて４時間加熱する。過剰の酸無水物を、水で分解させる。生成物をトルエンで抽出し、水洗する。生成物をシリカカラム上で精製する。０．２５ｇの白色の生成物が得られる。

ＮＭＲ：　Ｈ４Ｓ　６．３８　ｐｐｍ　１プロトンＨ７３６，０１ｐｐｍ　１プロトン６位の２個のメチレンプロトン　Ｓ　４．７５　ｐｐｍ　２プロトン６位の４個のヘミスクシネートプロトン　Ｓ　２．６６　ｐｐｍ　４プロトンＨＣ２１Ｓ　２．１１　ｐｐｍ　３プロトン１７α−アセトキシのメチル　Ｓ　２．０２　ｐｐｍ　３プロトンＨＣ１８Ｓ　Ｏ，７２ＰＰＤＩ　３　プロトン実施例７１７β−アセトキシ−１７α−エチニル−６−メチリデン−３−オキソ−４−エスレンの製造２．８ｇの１７β−アセトキシ−３−エトキシ−１７α−エチニル−６−ホルミル−３，５−エトラジエン、８．５ｍｌの（無水）エタノール（３，０３体積）、７ｍｌのジメチルホルムアミド（２，５体積）、及び０．１３ｇの水素化ホウ素ナトリウム（０，０４６ｐ）を、攪拌下に且つ窒素雰囲気下に、５０ｍ１の三つロフラスコ内に加える。２２時間攪拌の後に反応を停止させる。２．　８ｍｌの（１体積）の２Ｎ硫酸、６ｍｌ　（２，１体積）のＤＭＦ、及び６ｍｌ　（２，１体積）の（無水）エタノールより構成される溶液を１０分間かけて加えることによって、反応媒体を加水分解する。２゜１ｇ（収率＝８４％）のクリーム白色の生成物が得られる。

融点＝１５７°Ｃ０この化合物は、本出願人名義になる１９８９年５月２４日提出のフランス特許出願第８９．０６７９０号に既に記述されている。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ。

ＮＯ，ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＵＳ（７２）発明者　チェルナティンスキー、クロードフランス国エフ０６２４０ポーツレイル、リュー、ポールードゥメールプロロンジェ、シエマン・デ・ルポアール（番地なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．部分式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（式中、Ｒは、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、ハロゲン又は低級アルキル基を表し、Ｒ′は、水素、ハロゲンを表すか、又はＲとＲ′は、一緒になって、カルボニル基の酸素を形作る。）に対応する、６位の置換された３−ケト−Δ４−１９−ノルプレグナンと、部分式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルオキシメチル又は低級アルキルを表し、Ｒ′１は、水素又はハロゲンを表すか、又はＲ１及びＲ′１は、一緒になって、カルボニル基の酸素を形作る。但し、Ｒ１及びＲ′１の双方ともが水素又はハロゲンではない。）に対応する、６位の置換された３−ケト−１９−ノル −Δ４，６−プレグナジェンと、からなる群より選ばれる、６位の置換された１９−ノルプレグナン。
２．基： ▲数式、化学式、表等があります▼ が、ホルミル基、ヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、ジハロゲノメチル基又はアルコキシメチル基を表すものである部分式（Ａ）よりなる、請求項１に記載の化合物。
３．基： ▲数式、化学式、表等があります▼ が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、モノハロゲノメチル、ホルミル、低級アルキル又はジアルコキシメチルを表すものである部分式（Ｂ）よりなる、請求項１に記載の化合物。
４．部分式（Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）（式中、点線は所望により６位−７位の二重結合を表す。）に対応する、請求項１に記載の化合物。
５．３，２０−ジオキソ−６−ホルミル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４−エンと、３，２０−ジオキソ−６−ジフルオロメチル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４−エンと、３，２０−ジオキソ−６−アセトキシメチル−１７α− アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンと、３，２０−ジオキソ−６ −メトキシメチル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンと、３，２０−ジオキソ−６−ヒドロキシメチル−１７α−ヒドロキシ−１９− ノルプレグナ−４，６−ジエン及びその１７位の酢酸エステルと、３，２０−ジオキソ−６−ジフルオロメチル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンと、３，２０−１７α−アセトキシ−６−クロロメチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンと、３，２０−ジオキソ−６−トシルオキシメチル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンと、３，２０−ジオキソ−６−ホルミル−１７α− アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンと、３，２０−ジオキソ−６−ヒドロキシメチル−１７α−メチル−１９−ノルプレケナ−４，６−ジエンと、３，２０−ジオキソ−６−エチル−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン及びその酢酸エステルと、３，２０− ジオキソ−６−プロピル−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，６− ジエン及びその酢酸エステルと、及び３，２０−ジオキソ−６−ピパロイルオキシメチル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンとからなる群より選ばれる、請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物。
６．部分式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（式中、Ｒは、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、ハロゲン又は低級アルキル基を表し、Ｒ′は、水素、ハロゲンを表すか、又はＲとＲ′は、一緒になって、カルボニル基の酸素を形作る。）に対応する、６位の置換された３−ケト−Δ４−１９−ノルプレグナンと、部分式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルオキシメチル又は低級アルキルを表し、Ｒ′１は、水素又はハロゲンを表すか、又はＲ１及びＲ′１は、一緒になって、カルボニル基の酸素を形作る。但し、Ｒ１及びＲ′１の双方ともが水素又はハロゲンではない。）に対応する、６位の置換された３−ケト−１９−ノル −Δ４，６−プレグナジェンと、からなる群より選ばれる、プレダナン誘導体の少なくとも１を活性成分として、薬剤学的に許容し得る無毒の不活性な賦形剤又は担体と組み合わせ又は混合して含有す得る、薬剤学的組成物。
７．部分式（Ｄ）：Ｈ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）（及び分子の残りはプレダナン構造である。）の少なくとも１の化合物を活性成分として、薬剤学的に許容し得る無毒の不活性な賦形剤又は担体と組み合わせ又は混合して含有する薬剤学的組成物。
８．活性成分の割合が単位投与量当たり１乃至５０ｍｇである、請求項６又は７に記載の薬剤学的組成物。
９．活性成分の割合が単位投与量当たり５乃至２５ｍｇである、請求項８に記載の薬剤学的組成物。
１０．一般式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、低級アルキル基である。）のアルキルケタールを、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａｃｋタイプのホルミル化剤の作用に付して対応する６−ホルミル化誘導体（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は、前記の意味を有する。）を形成し、これをアルカリ金属混合水酸化物の作用によって還元して対応するヒドロキシメチル化誘導体（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩ）（式中、Ｒ２は、前記定義に同じである。）を形成し、次いでこれをアルキル化に付し、続いて酸加水分解して式（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ３は、所望により、置換された低級アルキル基である。）のアルコキシメチル化誘導体を得るか、又はアシル化に付し、続いて酸加水分解して式（ＶＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、ＡＣは、１乃至１０個の炭素原子を有する、脂肪族、芳香族、複素環有機カルボン酸又はシクロアルキルカルボン酸のアシル残基を表す。）のアシルオキシメチル化誘導体を得るか、又は容易に不安定化する酸の官能基誘導体によってアシル化し、ついでこれを、アルカリ金属フッ化物の作用によるモノ又はジハロゲネーションに付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｘは、水素又はハロゲン原子である。）のハロゲン化誘導体を形成するか、又は酸性媒体中における脱水に付してメチリデン誘導体（ＶＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）を得ることよりなる、式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（式中、Ｒ及びＲ′は、前記定義に同じである。）の化合物を製造するための方法。
１１．一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）のエノールエーテルを、式Ｒ、Ｍ及びＸ（式中、Ｒは、低級アルキル基、Ｍは、マグネシウム、亜鉛又はカドミウム原子であり、そしてＸは、フッ素を以外のハロゲン原子である。）のアルキル金属塩と反応させて部分式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２及びＲは前記定義に同じである。）のカルビノールを形成し、これを酸性媒体中において脱水及び加水分解に付して、部分式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、低級アルキル基である。）のアルキリデン化合物を得、これを、プラチナ族の金属の作用によって異性体化して、部分式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基である。）の３−ケト−６−アルキルーΔ４，６− プレグナジエンとすることよりなる、置換基Ｒが低級アルキル基である、一般式Ｂの化合物を得るための方法。
１２．部分式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２は、低級アルキル基である。）のエノールエーテルを水と混和し得る不活性溶媒中においてキノン系脱水素剤の作用に付して、過剰の試薬をこわした後部分式（Ｃ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）のヒドロキシメチル化誘導体を形成し、これをアルキル化剤の作用によってアルコキシメチル誘導体とするか、又は有機カルボン酸の機能的誘導体の作用によってエステル化してアシルオキシ化誘導体とするか、又はヒドロキシメチル化誘導体の反応性エステルに先ず変換し次いでこのエステルを、極性溶媒中においてアルカリ金属ハロゲン化物の作用によってハロゲン化誘導体へと変換することよりなる、請求項１に記載の部分式（Ｂ）の化合物を得るための方法。