WO1993002095A1 - Nouveaux steroides substitues en position 6 leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents
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- WO1993002095A1 WO1993002095A1 PCT/FR1992/000697 FR9200697W WO9302095A1 WO 1993002095 A1 WO1993002095 A1 WO 1993002095A1 FR 9200697 W FR9200697 W FR 9200697W WO 9302095 A1 WO9302095 A1 WO 9302095A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Definitions
- the present invention relates to the field of chemistry and more particularly to that of therapeutic chemistry.
- R represents a hydroxy radical, an acyloxy, an alkoxy, a halogen or a lower alkyl
- R ' represents a hydrogen, a halogen or else R and R' together form the oxygen of a carbonylated function
- R .. represents a hydrogen, a halogen, a hydroxyl, an alkoxy, an acyloxy or a lower alkyl
- R '.. represents hydrogen or halogen wine or else ⁇ L. and R ', together form the oxygen of a carbonylated function with the restriction that R, and R', are not simultaneously hydrogen or a halogen atom.
- the other cycles of the steroid nucleus are not shown. They are those of a pregnane and can carry a side chain of 11 ⁇ -dn oxoalkyl type having from 2 to 8 carbon atoms or hydroxyalkyl having from 2 to 8 carbon atoms or acyloxyalkyl having from 2 to 8 carbon atoms. Position 17 ⁇ -may contain a hydrogen, a free, esterified or alkylated hydroxyl having from 1 to 3 carbon atoms, a halogen or a saturated or unsaturated lower alkyl radical.
- Position 16 can also carry methyl, ethyl, methylene or be engaged in a carbon-carbon double bond with carbon 17 or carbon 15.
- Position 11 can carry a hydroxyl, the oxygen of a ketone function or a methylene radical.
- ⁇ represents hydroxy methyl, ethoxy methyl, halomethyl, formyl, lower alkyl or dialkoxymethyl. Mention will be made very particularly, among these compounds, of the methylated 19-nor pregna 4-ene 6-hydroxy which are the currently preferred compounds corresponding to the partial formula C
- the hydroxymethyl group can be oriented ⁇ or (3.
- These pregnanes may contain a hydroxyl or a 17 ⁇ alkyl and an oxoalkyl or hydroxyalkyl chain, linear or branched, in position 17 ⁇ .
- the invention also includes the 6-methylenic derivatives of partial formula D
- the invention relates specifically as new compounds to the following derivatives: _ 4 _
- the compounds according to the invention show interesting pharmacological properties and in particular powerful progestromimetic properties. They therefore find use as a progestin drug in the treatment or prevention of menopausal syndromes such as hot flashes, skin disturbances, circulatory disorders.
- compositions intended for administration by the parenteral, digestive, rectal, pe ⁇ uqueuse or percutaneous route are used in the form of pharmaceutical compositions intended for administration by the parenteral, digestive, rectal, pe ⁇ uqueuse or percutaneous route. They will therefore be presented in the form of solutions or injectable suspensions packaged in ampoules, auto-injectable syringes or multi-dose vials; in the form of naked or coated tablets, dragees, capsules, capsules, pills, cachets, powders, suppositories or rectal capsules; solutions or suspensions for percutaneous use in a polar solvent; creams, gels or ointments; and finally, suppositories.
- the compounds according to the invention are administered at a dose varying from 20 to 50 mg and preferably from 5 to 25 mg per unit dose.
- the daily dosage ranges from 5 to 200 mg per day depending on the therapeutic indication and the route of administration.
- the invention also relates to a process for producing the compounds of formula A
- R ⁇ is an alkyl radical which is less than the action of a vislmeier-hack-type forming agent to form the corresponding 6-fo ⁇ ylated derivative (III)
- R 2 has the previous meaning which can be reduced by the action of a mixed alkali metal hydride to form the corresponding hydroxymethylated derivative (IV)
- R 3 is an optionally substituted lower alkyl radical or under acylation followed by acid hydrolysis to obtain the acyloxymethyl derivative of general formula VI
- Ac represents the acyl residue of an aliphatic, aromatic, heterocyclic or cycloalkyl carboxylic organic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms or to an acylation by a functional derivative of an easily labile acid, then subjects it to mono or dihalogenation by action of an alkali metal fluoride to form a halogen derivative of structure
- the formyl derivative III is reacted with an alkyl metal salt such as an alkyl magnesium halide, an alkyl zinc halide or a halide. of alkyl cadmium to form the corresponding carbinol which is treated in an acidic aqueous medium to obtain the corresponding alkylidene derivative and then is ⁇ merized using a noble metal such as palladium, to a 6-alkylated derivative.
- an alkyl metal salt such as an alkyl magnesium halide, an alkyl zinc halide or a halide.
- the invention also relates to a process for obtaining the compounds of partial formula B which consists in subjecting an enolic ether of partial formula IV
- R 1 is an alkyl radical lower than the action of a quinone dehydrogenation agent in an inert solvent miscible with water to form, after destruction of the excess reagent, a hydroxy methyl derivative of partial formula VS
- the quinone dehydrogenating agent is preferably dibromodicyanobenzoquinone, choranil, dichloronaphthoquinone or dichlorodicyano benzoquinone.
- the reactive ester is preferably a methane sulfonate, a p.toluene ⁇ ulfonate or a trifluoromethyl ⁇ ulfonate.
- the alkali metal halide is preferably sodium or potassium fluoride, or sodium chloride in the presence of an alkali metal acetate.
- the polar solvent is pyridine, dimethylformamide or diethyl acetamide.
- the dihaloethyl derivatives are obtained by a process which consists in reacting the formyl derivative of partial formula III with a halide of dihalosulfonium such as DAST (diethylaminosulfur trifluoride).
- DAST diethylaminosulfur trifluoride
- the above product is introduced into a stirred suspension of 1.5 g of palladium-on-carbon at 5% palladium in 220 ml of methanol previously brought to reflux. After maintaining the reflux for 2 hours, it is cooled and filtered. The dry evaporation product is chromatographed on silica and eluted with a toluene 95 / ethyl acetate 5 mixture. 1.6 g of crude product are obtained which are recrystallized from isopropyl ether. 0.9 g of white crystals are separated. PF. ⁇ 161-162 °
- the product is chromatographed on silica and eluted with a toluene / ethyl acetate mixture (90/10). Recrystallized from 14 volumes of methanol and separated 1.5 g of acetoxy-17 ⁇ ethylidene-6 dioxo-3.20 nor-19 pregnene-4.
- reaction is followed by thin layer chromatography. The reaction is complete after 45 min. It is precipitated in 1 l of water. A precipitate is observed which is filtered. The mother liquors are extracted twice with 500 ml of dichloromethane.
- the purification is carried out on a silica column, a first product (A) 5.5 g and a second product (B) 1.2 g are separated in order.
- Product A is recrystallized from methanol and provides 3 g of acetoxy-17 ⁇ hydroxymethyl-6 dioxo-3.20 nor-19 pregnadiene-4.6.
- Mpk 202.4 ° C
- Product B is also crystallized from methanol and provides 0.3 g of hydroxy-17 ⁇ hydroxymethyl-6 dioxo-3.20 pregnadiene-4.6. Melting point (Profession): 251 ° C
- the solution is heated at 60 ° C for 4 h.
- the excess anhydride is broken down with water.
- the product is extracted with toluene and washed with water.
- the product is purified on a silica column. 0.25 g of a white product is obtained.
Abstract
L'invention se rapporte au domaine de la chimie organique et, plus précisément, à celui de la chimie thérapeutique. Elle a principalement pour objet, les 19-nor pregnanes substitués en position 6 choisis dans le groupe constitué par: les 3-céto Δ4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle (A) et les 3-céto 19-nor Δ4,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle (B) dans lesquelles les substituants R, R', R1 et R'1 ont les définitions fournies dans la description. L'invention concerne, également, les procédés utiles pour préparer ces composés, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant ces composés à titre de principes actifs.
Description
NOUVEAUX STEROIDES SUBSTITUES EN POSITION 6 LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique.
Elle a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés stéro'idiens, substitués en position 6 ainsi que leurs procédés d'obtention.
Elle a spécifiquement pour objet des 19-nor pregnanes substitués en position 6 choisis dans le groupe constitué par :
- les 3-céto Δ4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle A
dans laquelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un halogène ou un alcoyle inférieur
R' représente un hydrogène, un halogène ou bien R et R' forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée et
- les 3-céto 19-nor Δ4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B
Dans les deux formules partielles A et B, les autres cycles du noyau stéroidien ne sont pas figurés. Ils sont ceux d'un pregnane et peuvent porter une chaine latérale en llβ-dn type oxoalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou acyloxyalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone. La position 17α-peut comporter un hydrogène, un hydroxyle libre, estérifié ou alcoylé ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un halogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou non saturé.
La position 16 peut également porter un méthyle, un éthyle, un méthylène ou être engagée dans une double liaison carbone-carbone avec le carbone 17 ou le carbone 15.
La position 11 peut porter un hydroxyle, l'oxygène d'une fonction cétone ou un radical méthylène.
Parmi les composés de formule partielle A, on citera tout particulièrement les composés pour lesquels
__^R
CH
représentent un groupe formyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe acyloxy méthyle, un groupe dihalogénométhyle ou un groupe alcoxyméthyle.
Parmi les composés de formule partielle B, on citera ceux pour lesquels le groupe
^-R'l CH
"^"^ représente un hydroxy méthyle, un éthoxy méthyle, un halogénométhyle, un formyle, un alcoyle inférieur ou un dialcoxyméthyle.
On citera tout particulièrement parmi ces composés, les 19-nor pregna 4-ène 6-hydroxy méthylés qui sont les composés actuellement préférés répondant à la formule partielle C
dans laquelle le trait pointillé symbolise une double liaison éventuelle en 6-7.
En l'absence de double liaison, le groupe hydroxyméthyle peut être orienté α ou (3.
Ces pregnanes peuvent comporter un hydroxyle ou un alcoyle en 17α et une chaine oxoalcoyle ou hydroxyalcoyle, linéaire ou ramifiée, en position 17β.
L'invention comprend aussi les dérivés 6-méthyléniques de formule partielle D
qui ont été jusqu'ici décrits comme intermédiaires de synthèse pour des 19-nor pregnanes 6-méthylés (cf. brevet britannique 1.515.441)
L'invention se rapporte spécifiquement en tant que nouveaux composés aux dérivés suivants :
_ 4 _
- le 3,20-dioxo 6-formyl 17α-acetoxy 19-nor pregna 4-ène
- le 3,20-dioxo 6-difluorométhylé 17o6-acetoxy 19-nor pregna 4-ène
- le 3,20-dioxo 6-acetoxyméthyl 17α-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 6-méthoxyméthyl 17α-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17ot-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diene et son acétate en 17
- le 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17α-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 17o_-aceloxy 6-chlorométhyl 19-nor pregna 4,6-diene
- le 3,20-dioxo 6-tosyloxymethyl 17α-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20 dioxo 6-foππyl 17œ-actoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17α-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 6-éthyl 17α-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate
- le 3,20-dioxo 6-propyl 17α-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate
Les composés selon l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment des propriétés progestromimétiques puissantes. Ils trouvent de ce fait, un emploi comme médicament progestatif dans le traitement ou la prévention des syndromes liés à la ménopause tels que bouffées de chaleur, perturbations cutanées, troubles circulatoires.
A cette fin, ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, peππuqueuse ou percutanée. Ils seront donc présentés sous forme de solutés ou de suspensions injectables conditionnés en ampoules, seringues auto-injectables ou flacons multi-doses ; sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales ; de solutions ou de suspensions pour l'usage percutané dans un solvant polaire ; de crèmes, de gels ou de pommades ; et enfin, de suppositoires.
Pour l'usage thérapeutique, les composés selon l'invention sont administrés à une dose variant de 20 à 50 mg et de préférence de 5 à 25 mg par dose unitaire. La posologie journalière s'échelonne de 5 à 200 mg par jour en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration.
L'invention concerne également un procédé pour produire les composés de formule A
dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un ether d'énol de formule générale
II
dans laquelle R~ est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de foππylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé 6-foππylé correspondant (III)
dans laquelle R2 a la signification antérieure que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin
pour former le dérivé hydroxyméthylé correspondant (IV)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V
dans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir le dérivé acyloxyméthyle de formule générale VI
ou a une déshydratation en milieu acide pour former un dérivé méthylidinique de formule VIII
Pour former les composés pour lesquels R' représente de l'hydrogène et R représente un radical alcoyle inférieur on fait réagir le dérivé formyle III avec un sel d'alcoylmétal comme un halogenure d'alcoyl magnésium, un halogenure d'alcoyl zinc ou un halogenure d'alcoyl cadmium pour former le carbinol correspondant que l'on traite en milieu aqueux acide pour obtenir le dérivé alcoylidénique correspondant puis isαmérise à l'aide d'un métal noble comme le palladium, en dérivé 6-alcoylé.
L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule partielle B qui consiste en ce que l'on soumet un éther énolique de formule partielle IV
que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé alcoyloxy méthyle ou estérifier par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique pour former un dérivé acyloxylé ou convertir en dérivé halogène par conversion en premier lieu en ester réactif du dérivé hydroxy méthyle puis transformation de cet ester en dérivé halogène par action d'un halogenure de métal alcalin dans un solvant polaire.
Dans le procédé selon l'invention, l'agent dêshydrogénant quinonique est de préférence la dibromodicyanobenzoquinone, le choranil, la dichloronaphtoquinone ou la dichlorodicyano benzoquinone.
L'ester reactif est de préférence un méthane sulfonate, un p.toluène εulfonate ou un trifluoromethylεulfonate. L'halogénure de métal alcalin est de préférence le fluorure de sodium ou de potassium, ou le chlorure de sodium en présence d'un acétate de métal alcalin. Le solvant polaire est la pyridine, le diméthylformamide ou le diéthyl acétamide.
Les dérivés dihalogéno éthylés sont obtenus par un procédé qui consiste à faire réagir le dérivé formyle de formule partielle III avec un halogenure de dihalogénosulfonium comme le DAST (diethylaminosulfur trifluoride).
Les exemple suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE I ACETOKY-17α DIOKD-3,20 PROPYLE-6 NOR-19 EREGNADIENE*-4,6
Dans un ballon on introduit sous azote 24 g (57,9 mM) d'acétoxy-17α éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 et 240 ml de tétrahydrofurane (THF). Sous agitation, on ajoute à température ambiante et lentement 48 ml d'une solution de chlorure d'ethylmagnesium dans le THF titré à 25% (soit 134,4 mM) . On agite encore une heure. On ajoute 48 ml d'HCl aqueux 5N en refroidissant. On coule ensuite dans un litre d'eau. Le produit précipité. On le reprend par du chlorure de méthylène et évapore à sec. On obtient 28 g de résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène 9,5/acétate d'éthyle 0,5. On recristallise dans le méthanol et obtient 2,3 g d'acétoxy-17α propylidène-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnène-4.
Le produit ci-dessus est introduit dans une suspension agitée de 1,5 g de charbon palladié à 5% de palladium dans 220 ml de méthanol préalablement porté au reflux. Après maintien du reflux pendant 2 heures, on refroidit et filtre. Le produit d'évaporation à sec est chromatographie sur silice et élue par le mélange toluène 95/acétate d'éthyle 5. On obtient 1,6 g de produit brut que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On sépare 0,9 g de cristaux blancs. PF. ≈ 161-162°
UV : (acétonitrile) λ max : 285 nm ε = 24.218 IR (KBr) carbonyle 1705, 1648 cm"1 acétate 1727 cm- C«=C 1614, 1574 cm"1 [••Ε] RMN (CDC13, 250 MHz) δ 0,70 (s, 3, CH3-18),
0,908 (t, 3, CH3-6-propyle)
2,07 (s, 3, CH3-acétate)
2,11 (s, 3, CH3-2)
6,01 (s, 2, H4 avec H?)
EXEMPLE II
ACETOXy-17α DIOK>-3,20 ETBYL-6 NOR-19 PREGNftDIENE-4,6
On introduit dans un ballon, sous azote, 5 g (12,07 mM) d'acétoxy-17α éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 et 50 ml de
tetrahydrofuran (THF). A la suspension on ajoute, sous agitation, à température ambiante, 5 ml d'une solution de chlorure de inéthylmagnésium dans le THF titrée à 3mM/ml de magnésien. Après une heure on ajoute 15 ml de HCl aqueux 5N en refroidissant, puis on coule le mélange dans 500 ml d'eau. Le produit précipite. On filtre et on lave à l'eau : 4,5 g, Rdt : 97%. Le produit est chromatographie sur silice et élue par un mélange toluène/acétate d'éthyle (90/10). On recristallise dans 14 volumes de méthanol et sépare 1,5 g d'acétoxy-17α éthylidène-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnène-4.
Le produit ci-dessus est ajouté à une suspension agitée de 1,2 g de charbon palladié à 5% de Pd dans 200 ml de méthanol préalablement porté au reflux. On maintient le reflux pendant 45 n, on refroidit à température ambiante, on filtre et évapore à sec. Le résidu est chromatographie sur silice et élue par un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (90/10). On obtient 1 g de produit que l'on recristallise dans le méthanol : 0,5 g, cristaux blanc-crème PF = 154-156° (Kofler)
U.V : (acétonitrile) λ ax : 284 nm ε = 22.337 I.R (KBr) : carbonyles à 1705-1715, 1670 cm-1 acétate 1739 αrT
C≈C 1614, 1580 cm"1
[ H] RMN (CDC13 250 MHZ) δ 0,71 (S, 3, CH3-18)
1,08 (t, 3 CH3-6-éthyle)
2,07 (S, 3 CH3-acétate)
2,10 (S, 3 Œ3-21)
6,01 (S, 2H, H4 avec EL,}
EXΘ1PLE III
ACETOX¥-17c_ FOHMYL-6 DICKD-3,20 NOR-19 PREGNRDIENE-4,6
On introduit sous azote et sous agitation, 2,8 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone dans une solution de 5 g d'acétoxy-17α éthoxy-3 foππtyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3 , 5 dans 135 ml d'acétone et 7,1 ml d'eau. La tempe rature s'élève de 19° à 21° et le milieu réactionnel se colore.
Après 45 minutes, on reprend par de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave par de la soude N puis à l'eau à neutralité. On amène à sec. Le résidu est chromatographie sur silice et élue à l'acétate d'éthyle. On recristallise dans l'éther éthylique par chaud et froid (-18°). Les cristaux sont lavés à l'éther. On obtient 500 mg de produit blanc-crème fondant vers 190-200°C.
U.V : (acétonitrile) λ max : 272 nm ε = 20.000 I.R (KBr) : carbonyles à 1711, 1688, 1653 cm-1 acétates 1733 cm"
[ H] RMN (CDCl,, 250 MHZ) δ 0,70 (S, 3, CH3-18)
2.00 (S, 3, CH3-acétate) 2,06 (S, 3, CH3-21)
7.01 (d, 1) (H4, H?) 7,12 (d, 1) (H4, H?) 9,59 (S, 1, aldéhyde)
EXEMPLE IV
PREPARATION DE L'ACET0KY-17α HYDRQXÏMETHYL-6 DIOXD-3,20 NOR-19 PREGNftDIENE-4,6 (A) ET DE L'HÏDRQXY-17α HÏDRα_0_METHYL-6 DIOXO-3,20 NOR-19 PREGNADIENE-4,6 (B)
Dans un tricol de 2 litres muni d'une agitation magnétique, on introduit sous azote, acétoxy-17α éthoxy-3 hydroxyméthyl-6 oxo-20 nσr-19 pregnadiène-3,5 20 g, acétone 200 ml (20 Vol), eau 40 ml (2 Vol), dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone 18,2 g (0,93 p).
La réaction est suivie par chromatographie en couche mince. La réaction est totale au bout de 45 mn. On précipite dans 1 1 d'eau. On observe un précipité qui est filtré. Les eaux mères sont extraites deux fois par 500 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont lavées par de l'eau jusqu'à pH neutre. On obtient 7,8 g d'une huile marron Rt = 41,9 %
La purification est effectuée sur une colonne de silice, on sépare dans l'ordre un premier produit (A) 5.5 g et un second produit (B) 1.2 g.
Le produit A est recristallisé dans le méthanol et fournit 3 g d'acétoxy-17α hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnadiène-4,6. Pfk : 202.4°C
Le produit B est lui aussi cristallisé dans le méthanol et fourni 0,3 g d'hydroxy-17α hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 pregnadiène-4,6. Point de fusion (Métier) : 251°C
PREC2©DH_NE-4,6
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant on introduit successivement 1 g de produit A de l'exemple IV, 20 ml de pyridine (20 Vol), 2 ml d'anhydride acétique (2 Vol). La solution est chauffée à 60°C pendant 35 mn. On précipite dans un bain eau/glace. Le produit est filtré puis purifié sur colonne de silice. On obtient 0.7 g d'un produit blanc.
(proton du CH2)
(acétoxy-17α et 6)
EXEMPLE VI
PREPARATION DE L'ACET0XY-17α (HÏDRQXÏMETHYL, HEMISUCCINATE)-6
DIQXD-3,20 NOR-19 PREG ADIENE- ,6
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit successivement 1 g de produit (A) précédent, pyridine 20 ml (20 Vol) et anhydride succinique 0,6 g.
La solution est chauffée à 60°C durant 4 h. On décompose l'excès d'anhydride par de l'eau. On extrait le produit par du toluène et on lave par de l'eau. Le produit est purifié sur colonne de silice. On obtient 0.25 g d'un produit blanc.
RMN : H4 S 6.38 ppm 1 proton
H7 S 6.01 ppm 1 "
2 protons du méthylène en 6 S 4.75 ppm 2 "
4 protons hémissuccinate en 6 S 2.66 ppm 4 "
H C21 S 2.11 ppm 3
Me acétoxy-17α S 2.02 ppm 3 "
H C18 S 0.72 ppm 3
EXEMPLE VII
PREPARATION DE L'AŒTCKY-17β ETHYNYL-17α MET__r__LIDENE-6 OKD-3 ESTRENE-4
Dans un tricol de 50 ml on introduit sous agitation et azote, 2,8 g d'acétoxy-17β éthoxy-3 éthynyl-17α formyl-6 estradiène-3,5, éthanol (abs) 8,5 ml (3,03 V), diméthylformamide 7 ml (2,5 V), borohydrure de sodium 0,13 g (0,046 p). La réaction est terminée après 22 h d'agitation. Le milieu reactionnel est hydrolyse en introduisant en 10 mn une solution composée d'acide sulfurique 2N 2,8 ml (1 Vol), DMF 6 ml (2,1 Vol), éthanol (abs) 6 ml (2,1 Vol). On obtient 2,1 g (Rt = 84 %) d'un produit blanc-crème.
PFk : 157°C
Ce composé a déjà été décrit dans la demande de brevet française n° 89.06790 déposée le 24 Mai 1989 au nom de la demanderesse.
Claims
R E V E N D I C A T I O N S
L'invention a pour objet
1°- Les 19-nor pregnanes substitués en position 6 choisis dans le groupe constitué par :
- les 3-céto M- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle A
dans laquelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un halogène ou un alcoyle inférieur
R' représente un hydrogène, un halogène ou bien R et R' forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée
- les 3-ceto 19-nor M,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B
dans laquelle Rx représente un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy, un acyloxyméthyle
ou un alcoyle inférieur
R'j représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien x et R'x forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée avec la restriction que Rx et R'x ne sont pas, en même temps, de l'hydrogène ou un halogène
°- Un composé selon la revendication 1° de formule partielle A pour laquelle le groupe ^^* R
CH
^~"""-- R' représente un groupement formyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe acyloxy méthyle, un groupe dihalogénométhyle ou un groupe alcoxyméthyle.
°- Un composé selon la revendication 1° de formule partielle B pour laquelle le groupe
CH
R' représente un hydroxyméthyle, un méthoxyméthyle, un mono halogénométhyle, un formyle, un alcoyle inférieur ou un dialcoxyméthyle.
°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule partielle C
°- Un composé selon l'une des revendications 1 à 4 choisi dans le groupe constitué par :
- le 3,20-dioxo 6-formyl 17α-acetoxy 19-nor pregna 4-ène
- le 3,20-dioxo 6-difluorométhylé 17α-acétoxy 19-nor pregna 4-ène le 3,20-dioxo 6-acétoxyméthyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène le 3,20-dioxo 6-méthoxyméthyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17α-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate en 17 le 3,20 dioxo 6-difluorométhyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 17α-acétoxy 6-chlorométhyl 19-nor pregna 4,6-diène le 3,20-dioxo 6-tosyloxyméthyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 6-formyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17α-raéthyl 19-nor pregna 4,6-diène
- le 3,20-dioxo 6-éthyl 17α-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate
- le 3,20-dioxo 6-propyl 17α-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate et le 3,20-dioxo 6-pivaloyloxyméthyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène
Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un dérivé pregnanique choisi dans le groupe constitué par :
- les 3-céto M- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle A
- les 3-céto 19-nor Δ4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B
dans laquelle Rλ représente un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy, un acyloxyméthyle ou un alcoyle inférieur
R'x représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien j et R'x forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée avec la restriction que Rx et R'x ne sont pas en même temps de l'hydrogène ou un atome d'halogène en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable.
7°- Une composition pharmaceutique renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule partielle D
et le reste de la molécule est une structure pregnanique
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6° ou la revendication 7° dans laquelle la teneur en principe actif varie de 1 à 50 mg par prise unitaire.
°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 8° dans laquelle la teneur en principe actif varie de 5 à 25 mg par prise unitaire.
°- Un procédé pour la préparation des composés de formule A
dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de formylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé 6-formulé correspondant (III)
dans laquelle R2 a la signification antérieure que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former le dérivé hydroxyméthyle correspondant (IV)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V
dans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué
ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide, pour obtenir le dérivé acyloxy méthyle de formule générale VI
ou à une acylation par un dérivé fonctionnel d'un acide facilement labile, puis soumet celui-ci à une mono ou dihalogénation par action d'un fluorure de métal alcalin pour former un dérivé halogène de structure
dans laquelle X est de l'hydrogène ou un atome d'halogène
ou à une déshydratation en milieu acide pour former un dérivé méthylidénique de formule VIII
à l'action d'un sel d'alcoylmétal de formule R, M et X dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, M est un atome de Magnésium, de zinc ou de cadmium et X est un atome d'halogène autre que le fluor pour former un carbinol de formule partielle
dans laquelle R2 et R sont définis comme précédemment soumet celui-ci à une déshydratation et hydrolyse, en milieu acide pour obtenir un composé alcoylidénique de formule partielle
dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur
Un procédé d'obtention des composés de formule partielle (B) selon la revendication 1° qui consiste en ce que l'on soumet un éther énolique de formule partielle IV
que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé alcoyloxy éthylé
ou esterifier par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique, pour former un dérivé acyloxylé ou convertir en dérivé halogène par conversion en premier lieu en ester réactif du dérivé hydroxyméthyle puis transformation de cet ester en dérivé halogène par action d'un halogenure de métal alcalin dans un solvant polaire.
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