BE552152A

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Publication number: BE552152A
Authority: BE

Description


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 EMI1.1 
 

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   La présente invention a pour objet la préparation d'une classe nouvelle de stéroïdes qui présentant une activité ana- bolique élevée en même temps qu'une faible activité androgène. 



     Les   composés qui font l'objet de la présente invention sont préparés par une variante du procédé du brevet principal, 
 EMI2.1 
 dans lequel on fait réagir des 4,5époxy3-céto-stéro2des re- présentés par la formule structurale: 
 EMI2.2 
   dans laquelle R = (È)OH, =0 , (CH3)OH    
 EMI2.3 
 RI = Ho , (H)OH , '=0, sur un acide minéral, dans un solvant organique. les composés obtenus suivant le procédé perfectionné de la présente invention répondent à la formule générale: 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 dans laquelle R = (H)OH, (H)ORIV , =0 , (CH3)OH, RI = H2 , (H)OH , =0, R" = (H)OH , (H)ORIV , =0 =non, =NNHOSNH2) Roll = Cl , F, OH , 0RIY , RIV = acyle, acyloxy. 

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   Dans   lo   brevet principal, on a exposé la préparation de stéroides dans lesquels R représente Cl ou F, en par- tant seulement de la forme bêta des époxydes-4,5. 



   La demanderesse a trouvé maintenant que l'on pouvait ob- tenir aussi ces stéroïdes à partir de la forme alpha des époxydes-4,5, en traitant ceux-ci par des acides halo- génhydriques en solution dans le chloroforme, ou en solution dans du chloroforme contenant 10% d'éthanol absolu ; quand R est 01, il suffit do chauffer les époxydes avec une solu- tion de chlorure de pyridinium dans le   chloroformât   
Suivant la présente invention, il est donc possible de préparer los 4-chlorostéroiees et los 4-fluorostéroides directement à partir du mélange d'époxydes 4,5bêta et 4,5 alpha quo l'on obtient en traitant les 3-céto-   64 -stéroïdes   par l'eau oxygénée alcaline, de sorte que l'on obtient une augmentation remarquable de rendement en même temps qu'une simplification des opérations.

     les   composés qui font l'objet do la présente invention présentent une forte activité anabolique sur les protéines tout en ne présentant pas une activité androgèno équivalente. 



   Ces activités étaient antérieurement présentes avec la môme intensité dans les stéroïdes utilisés en thérapeutique, et sont maintenant séparées dans les composés suivant la pré- sente invention. 



   Il est donc possible de profiter do l'activité anaboli- que sans stimuler l'activité sexuelle, et cotte propriété est particulièrement utile pour le traitement du dépérissement, de   l'ostéoporose,   de la maigreur, des convalescences, des nou- veaux nés prématurés, du retard do croissance, do'la sénilité. les nouveaux produits qui font l'objet de la présente invention présentant aussi les autres propriétés des substan- 

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 cos anaboliques utilisées antérieurement, car ils sont utiles. dans le traitement du cancer mammaire de certains troubles' ovariens, etc... 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans on limiter la portée. 



    EXEMPLE   1   4-Chlorotestostérone.   
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 



  On prend 15 g d'un mélange de 3-céto-4bôta,5époxy.-l7bôta- hydroxy-étiocholane et de 3-céto-4alpha,5-époxy-l7béta hydroxy-androstane, dissous dans 375cm3 de chloroforme, et on traite par un courant de HCl gazeux à la température ambiante pondant 2 heures onviron. 



   On neutralise la solution dans le chloroforme par une solution de bicarbonate de sodium, on lave à l'eau et on sèche. 



   On cristallise le résidu par le benzène ou le méthanol aqueux, et on obtient 9 g de cristaux en aiguilles, point de fusion 186-188 ; on concentre la liqueur-mère et on récupère 3,2 g d'un produit ayant un point de fusion de 180-184 c \max 256 m    @   = 13 160 EXEMPLE   2   
 EMI4.3 
 4-ohlorotostost6rono 
On opère comme dans l'exemple 1, sauf que l'on remplace le chloroforme par le chlorure de méthylène contenant   3%   de méthanol. 

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    EXEMPLE   3 
 EMI5.1 
 4-chlorotestostoronQ . 



   On opère comme dans   l'exemple   1, sauf que l'on conduit la saturation par H01 gazeux à -8  pondant 2 heures. 



  EXEMPLE 4 
 EMI5.2 
 Acétate de 4-ehloro-testostorone. 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 On dissout 5 g d'acétate do 3-céto-4béta,5-époxy-lbéta-étio..' cholyle, point de fusion   156 0,dans'   125 cm3 de chloroforma anhydre et on traite par un courant de H01 gazeux à la tempé- rature ambiante. 



   La solution devient vert-jaune et ensuite foncée et trou- ble; 2 heures plus tard, on lavo la solution organique, d'abord avec une solution do bicarbonate do sodium, puis avec de l'eau; enfin, on la sèche et on termine le séchage sous vide. 



   On reprend le résidu par 400 cm3 de méthanol chaud, on refroidit la solution et on filtre; on obtient 3,3 g d'acétate 
 EMI5.5 
 de 4-chloro-testostérone, point do fusion 228-230'0, max 255 yv, g = 13 300, [0<] D = + 118   - 4  (chloroforme). 



   Du filtrat,, on récupéra par concentration 0,5 g d'un produit qui a un point de fusion de 215-220 c   EXEMPIE   5 
 EMI5.6 
 Acétate de 4-chlorotestostÓrone. 



  On soumet au reflux pendant 5 heures 4 g d'acétate de 

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 EMI6.1 
 3-céto-4b&ta,5-Ópoxy-17b3ta-ôtiocholy1e, point de fusion   156 C,   avo c 50 cm3 d'une solution 1,2 N de   chloiure   de pyri- dinium dans la chloroforma pendant 5 heures. On lava la solu tion organique avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec du bicarbonate de sodium, et avec de l'eau, et finalement on sèche. 



   Le résidu cristallin, point de fusion 220-228 0, est for- mé d'un acétate de   4-chlorotestostérone   déjà pur. Après une recristallisation, le produit fond à 228-230 0. 



  EXEMPLE 6 
 EMI6.2 
 Acétate de 4-chlorotostostérone. On prend 2 g d'acétate de 3-càto-4alpha,5-Ôpoxy-17bêta- androstyle, point de fusion 170-172 0, dissous dans 50 cm3 de chloroforme anhydre, et on traite par HCl anhydre pondant 2 heures à la température ambiante. La solution devient jaune pâle sans s'obscurcir   davantage.On   neutralise la solution par 
 EMI6.3 
 lavago et on concentre. On rocristallis6 le résidu par le méthanol et on obtient 1,5 g d'acétate de   4-ehlorotostosté-   rone point de fusion   226-228 C.   



  EXEMPLE 7 Acétate de   4-chlorotostostérone.   
 EMI6.4 
 



  On fait bouillir 1 g d'acétate de 3-céto-4alpha,5--poxy- 17bota-androstylo avec 15 cm3 d'une solution 1,2N de chlorure do pyridinium dans le chloroforme, pondant 8 heures. 



   On lave la solution résultante avec de l'acide chlorhy-   driquo   dilué avec un alcali dilué, avoc do   l'oau,   et finale- ment on sèche. On obtient un rendement voisin de 100;; d'acé tate do   4-chlorotestostérone.   
 EMI6.5 
 



  EXE,\,[>LE 8 Acétate do 4-chlorotostostérono . 



  On acétylo 1 g do 4-chlorotostostérono avoc 1 cnl3 d'anhy- 

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   dride   acétique et 5 cm3 de pyridine, à la température ambian- te, pendant 16 heures. On dilue la solution avec dela glace, - on filtre le précipité et on   rocristallise   par un mélange 
 EMI7.1 
 chlorofÓrme-étbanol; on obtient 1 g d'acétate de 4-chloroses-   tostôrone,   point de fusion 228-230 c EXEMPIE 9 
 EMI7.2 
 Propionato de 4-chlorotestostérone. 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 



  On prend 3 g de propionato de 3.-céto-.béta-5-époxy-17bta. étiocholyle, point de fusion 158-160'0, dissous dans 120 cm3 de chloroforme, et on traita par H01 anhydre pendant 10 minu- tes. Après les traitements ci-dessus, on cristallise le rési- du par le méthanol; on obtient 2 g de propionate de chloro- testostérone, point de fusion 164-165 c EXEMPLE 10 
 EMI7.5 
 Hômisuecinate de 4-chlorotestostélro no. 
 EMI7.6 
 

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 EMI8.1 
 On traite 0,7 g do 1-chlorotestost6rone, point de fusion 188 0, par 7 cm3 do pyridine, et 1,2 g d'anhydride succinique à 70 C, pondant 5 heures. On verso la solution dans de l'eau glacée, on extrait par le benzène ot on traite l'extrait par l'acide chlorhydrique dilué, on lave à l'eau et on sèche par évaporation. On cristallise le résidu par le   méthanol   aqueux. 



  On obtient   0,4 g   do cristaux, point de fusion 203-204 c 
 EMI8.2 
 [D(J 2 = l160':t 4 . 



  EXEMPLE 11 Palmitate de 4-chlorotostostérono. 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 On prend 1 g do 4-chlorotestost6rone dissous dans 10 cm3 do benzène et 3 cm3 do   pyridine,   et on traite par 1,3 g de chlorure de palmityle à 10 c puis on laisse reposer à la tom- pérature ambiante pondant 12 heures. On dilue alors la solu- tion avec du benzène, on lave avec H01 dilué, avec NaOH dilué et avec de l'eau. On évapore le benzène et on   recristalliso   la résidu par le méthanol. On obtient 0,8 g do palmitate de 4- 
 EMI8.5 
 chlorotestostérono, point do fusion 56 C. 



  EXErl1PIlEJ 12 4-chloro-17alpha-môthyltestostérono. 
 EMI8.6 
 

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 EMI9.1 
 



  On prend 3 g de 3-céto-4alpha,5-epoxy-17bata-hydroxy- 17-méthyl-androstano, point do fusion E30-02 G, !" c 1 -r) = +   12    4 , dissous dans 90 cm3 de chloroforme ot   9 cm3   d'éthanol, et on traite par H01 anhydre   jus qu t à   ce que la solution soit saturée. Après 15 minutes de repos, on lave la solution à   l'eau   et on sèche, en chassant le solvant* On fractionne le résidu par chromatographie sur 90 gde   "Flori-   sil et on recristallise les fractions éluées à l'éther. On 
 EMI9.2 
 obtient 2,2 g de 4-ohloro-17alpha-.méthyltostosterone, point de fusion 148-150 C, max 256 ' E.. ::: 14 000. 



  EXEMPLE 13 4-ohloro- °=androstène.-3,17.-dione . 
 EMI9.3 
 
 EMI9.4 
 



  On prend 2 g de 4-chlorotostost6rone dissous dans 20 cm3 de pyridine, et on traite par une suspension de 1 g de CrO3 dans 20 cm3 de pyridine, à la température ambiante. Au bout de 24 heures, on dilue le mélange réactionnel avec du ben- 
 EMI9.5 
 zène, on lave à l'acide chlorh,y0.rique dilué, puis avec NAOS dilué, puis à   l'eau,   et finalement on sèche. 



   On évapore le solvant et on cristallise le résidu par 
 EMI9.6 
 le méthanol aqueux; on obtient 0,7 g de 4-ahloro. . androstène¯3,17-dione, point do fusion 175 0, Le( 22 - +218  4  

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 EXEMPLE 14 
 EMI10.1 
 4-ohloroadrcnos'berone. 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 



  On prend 0,2 g d'un mélange do 4-bêta, 5¯époxy-6tiochola- na-5,11,17-trione et de 4 alpha,5-àpoxy-androstane-3911,17- trione (obtenu par   époxydation   do 0,2 g   d'adrénostérone   par H2O2et NaOH), ot on dissout dans 15 cm3 de chloroforme plus 
 EMI10.4 
 1,5 cm3 dt6thanol, puis on traite par HC1 anhydre pendant 30 minutes. On traite alors la solution de la façon usuelle et on recristallise le résidu par l'éther. On obtient 90 mg de   4-chloroadrénostérone,   point de fusion 175-177 C, max 255m  = 11 630. 



    EXEMPTE   15 
 EMI10.5 
 4-chloro-3béta-l7béta..dilydroxy.- 4-and.rostène. 
 EMI10.6 
 
 EMI10.7 
 On prend 2 g de 4-chlorotestostérone dissous dans 120 cm3 de méthanol pur, on refroidit à -5 C et on traita par 0,5 g de   NaBH4 à   5 c pendant 2 heures. Au bout de peu 

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 de temps, il sa tourne un abondant précipité cristallin dans la solution.   On   extrait ce précipité par le chlorure de mé-   thylène   et on lave à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. 



  On obtient 1,7 g de résidu, point de fusion environ 140 0. 



  Après recristallisation par le méthanol, le point de fusion
22 
 EMI11.1 
 du produit est de 2520ci rQ( l22 = +114  + 4 . Pas d'absorp- 
D tion d'ultra-violet entre 220 et 300 m  
Par acétylation avec un mélange d'anhydride acétique et 
 EMI11.2 
 de pyridine, on obtient le diacétate-3beta-17bota de 4-chloro - 4-andros'ténYlidène ,qui, recristallisé par le méthanol, fond à - 1 23 + 56  4 . fond à 16 L c{J D 56  4, . 



  EXEMPLE 16 Acétate de 4-fluorotestostÓrone. 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 



  On prend 1 g d'acétate de 3-.céta-.,5bâta-époxy-l7béta-   étiocholyle,   dissous dans 30 cm3 de chloroformo et 30   cm3   d'éthanol absolu, et on traite par HF anhydre pendant 1 heu-   re.   On ajoute alors une solution de NaOH   2N   jusqu'à ce quo la solution soit légèrement acide. On sépare la précipité, on lave avec H2O on sèche et on distille le solvant. En recristallisant par l'éther, on obtient 190   mg     d'aoôtato   do 
 EMI11.5 
 4-fluorotestostérono, point de fusion 178-180 0, . \ mas 241 m  = 11 670. 

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  EXEMPLE 17 
 EMI12.1 
 Propionate do 4-fluorotestostérone. 
 EMI12.2 
 



  On procéda comme dans   1'exemple   16, en partant du pro 
 EMI12.3 
 pionato de 3-céto-4bâta,5-époxy-l'bêta-étioeholylo, ot on obtient le propionate do 4-fluorotestostârone par recristal- lisation avec la pétrole, point de fusion 128..130 C \ max 243 m    =12 300.   



  EXEMPLE 18 
 EMI12.4 
 Oxime d'acétate de 4-ehlorotestostéronc. 
 EMI12.5 
 
 EMI12.6 
 On soumet au reflux 1 g d'acétate de 4-ehlorotosto- stérone avec 3 g de chlorhydrate   d'hydroxylamine,   250 cm3   d'êthanol   absolu, 1 cm3 de pyridine et 5 cm3 d'acide   acéti-   que, pendant 2 heures. On concentre alors la solution et on   rocristalliso   le précipitepar l'alcool éthylique. On obtient 
 EMI12.7 
 '0,7 g d'oxime, point de fusion 204-205 0 (décomposition). 

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 EXEMPLE 19 Thiosemicarbazone d'acétate de 4-chlorotestostérone 
 EMI13.1 
 
On soumet au reflux 1 g d'acétate de 4-chlorotetosté rone avec 0,6 g de thiosemicarbazide et 90 cm3 d'éthanol pen- dant 16 heures.

   On concentre la solution et on filtre le précipité que l'on recristalise par l'éthanol On obtient 0,6 g de   thiosemicarbazono,   point do fusion   197-204  C   (décom- position) . 



    EXEMPLE 20    Triméthylaétate de 4-chlorotestotérone, 
 EMI13.2 
 
On dissout 2 g de 4-chlorotestostérone clans 50cm3 da chlorure de méthylène anhydre plus 2 cm3 de pyridine,et on traite par 1,5 g do chlorure de triméthylacétyle dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylènependant 1 heure à   ..20 0   et pendant 15 heures à la température ambiante.On lavo la solution à   l'eau   glacée à l'acide chlornydriue 

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 dilué, puis avec une solution diluée de NaOH etavec de l'eau jusqu'à neutralité. On évapore alors le solvant et   on -   reprend le résidu cristallin par le méthanol.

   On obtient 1,2 g d'ester, point de fusion 200-202 c EXEMPLE 21 Phénylpropionate do 4-chlorotestostérone 
 EMI14.1 
 
On estérifie 2 g de 4-chlortestositérone par 2 g de chlorure de phénylpropionyle comme indiqué à l'exemple 20 On obtient 1,7 g de phénylpropionate point de fusion 145 c EXEMPTE 22 Enanthate de 4-chlorotestostérone. 
 EMI14.2 
 



   On prend 1 g de 4-chlorotestostérone dissous dans 5 cm3 de pyridine, et on chauffe à 50 c avec 2 g d'anhydride enan- thique pendant 5 heures. On dilue lasolution à   l'eau   ot on extrait par le benzène. On lave l'extrait benzénique avec do l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution diluée 

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 EMI15.1 
 de NaOH, et avec de l'eau jusqu'à neutialité  , On évapora le solvant et on purifie le résidu huileux par chroinatographie sur gel de silice.La fraction éluée par un mélange de ben- 
 EMI15.2 
 zène et â'éther donne 1, 1 g diénanthate, point de fusion 59 c EXEMPLE 23 Activité pharmacologique de l'acétate de 
 EMI15.3 
 44chlorotss'ostérona .

   L'acétate de 4 chlorotestostérone, injecté à des rats impubères   castrés   suivant la méthode de   Hershberger   et   aloi   (Troc. Soc. Exp   Biol.   and   lied.,     83 ,  175 (1953)), présente une activité   anaboliquo   remarquable et une faible activité androgène. 



   En fait, une dose journalière de 500  g de ce composé porte de 5 à 42 mg le poids du muscle   "levator   ani", tandis que 500  g de propionate de testostérone portent le poids du muscle à 28,5   mg.   Dans les   mémos   conditions, l'acétate de 4-ohlorotestostérone porte le poids de la prostate de 6,7 à 48 mg, tandis que le propionate de testostérone porte ce poids à 90 mg. Le poids des vésicules séminales passe de 
 EMI15.4 
 4,1 mg à 36,5 mg sous l'action de l'acétate de 4¯chlorotosto* stérone, et à 96 mg sous l'action du propionata de tastosté- rone. 
 EMI15.5 
 



  Par suite, le rapport entre l'activité an'...11<;).u6 et l'activité androgène, calculé suivant Horshberger at al.& est de 0,88 pour l'acétate de 4-chlorotostostoxons et de 0,28 pour le propionate de testostérone. 



  L'acétate de 4-chlorotestostérone est enegre actif à des doses de 250 et de 100 Ag par jour. 



  La toxicité de l'acétate de 4-chlorotestestêrcne est faible: une dose de 1,5   g/kg   administrée par une inisetion 

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   sous..cutanée   de la solution aqueuse, est facilement tolérée par les rats . 



   Les doses de 50 mg/kg/jour pendant 10 jours sont bien tolérées aussi par les rats, tandis qu'une dose 10 fois plus forte peut   .êtra   considérée anime la dose maximum tolérée pour l'administration chronique. 



  EXEMPLE 24 Activité pharmacologique d'autres dérivés. 



   Le propionate de 4-chlorotestostérone porte de 5 à 27 mg le poids du muscle   "levator   ani"; l'acétate-17 de 4-hydroxy- testostérone le porte de 5 à 20,5 mg ; le   4-chlorotestostérono   de 5 à 19 mg; le 4-chloro-17alpha-méthyltestostérone, de 9,8 à 24,5 mg ; le propionate do 4-fluorotestostérone de 7,9 à 20 mg. le propionate de 4-chlortestostérone porte le poids de la prostate de 6,7 à 43 mg (rapport entre l'activité   anaboli-.   que et l'activité androgène : 0,61);   l'acétate-17   de   4-hydroxy.:   testostérone de 6,7 à 32 mg (rapport tel que ci-dessus: 0,61); le   chlorotestostérone   de 6,7 à 31,5 mg (rapport tel que ci- dessus :

     0,57) ;   le 4-chloro-17alpha-métjyltestostérone de 4,2 à   48,7   mg (rapport tel que ci-dessus: 0,35); le propionate de 4-fluorotestostérone de 5,2 à 39,2 mg (rap-' port talque   ci-dessus:     0,35).

Claims

R E S U M E EMI17.1 ,... ¯.. ..,..,...

! 'invention vise : 1) Un procédé de préparation de composés doués d'une forte activité anabolique ot d'une faible activité androgène, EMI17.2 qui consista à faire réagir un 4F5-épo.xy-3 cétost6roÏde re- présenté par les formules générales suivantes: EMI17.3 dans lesquelles R = (H)OH, =0 , CH3OH RI = H2 , (H) OH, =0, sur un acide minéral dans un solvant organique.

2) Un procédé comme ci-dessus dans lequel, on prend un EMI17.4 4-alpha,5-époxy--cÉtostc;zaïda, ou un 4b8ta,5-Ópoxy-3-côtosté- roïde, ou un mélange dos deux époxydes obtenu directement par oxydation d'un 3-c6to- 64¯stéroïde par l'eau oxygénée alca- line, on dissout dans le chloroforme pur ou dans du chlorofor- me contenant 10% d'éthanol, et on Traite par un courant do H01 gazeux à une température de -10 0 à + 25 c pendant un temps compris entre le temps nécessaire pour saturer la solu- tion et le double de co temps.

3) Un procédé selon 1, dans lequel on fait bouillir le stéroïde ou mélange de stéroïdes initial indiqué en 2 avec une solution de chlorure de pyridinium dans le chloroforma pendant 1 à 10 heures. <Desc/Clms Page number 18>

4) les stéroïdes obtenus suivant 1,2 et 3et répondant, à la formule! EMI18.1 dans lamelle R = (H)OH, (H)ORIV ' =0 (CH3)OH , R' = H2 (H)OH, =0 , EMI18.2 R" = (H) OH, (H)ORIV , =0 , =NOH, =Nl:rHOSN1I2 R 01, F, OH, ORIV RIV acyle, acyloxy.

5) A -titre de produits nouveaux, les stéroïdes suivants : EMI18.3 a) 4-chloxotestostéiro no, b) acétato de 4-chlorotestostéronee c) propionate de 4-chlorotestostérone, d) hémisuccinata de 4-chlorotestostérone, a) palmitate de 4-chlorotestostôionej f) énanthate de 4-ehlorotestostérone, g) triméthylacétate de 4-chloxro tstostézro nea h) phénylpropionato do 4-chlorotestostérono, i) 4-chloxo-7.7alpha.éthyltstost:xono, j) 4-ohloro- 6 -androstène-3,17-dione, k) 4-chloro-adrénostérone, 1) 4ehloro4-androstène3bta,l7béta.dial et le diacétato correspondant, m) acétate de 4-fluorotostostéxrone, <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 n) propionate d 4*fluoro'tQï;ta,gt-ïono, o) oxime d*pxé-otu de 4...chlcJ:,)t'erlostÓwno. p) thiosomioarbazone d'aoétate de 4-chloro'bes'tostô- EMI19.2 rone.