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La présente invention concerne, de manière générale, de nouveaux composes stéroïdes et des procédas pour leur préparation. Plus particule ' fument, elle est relative à de nouveaux composes de 21-désoxy-rétrocorti- ne et à des procédés pour leur préparation.
On a consta- té que ces composés de 21-désoxy-rétrocortine possèdent une activité analogue à celle de la cortisone, mais dif- fèrent de la cortisone en ce sens qu'ils sont sensible- ment exempts d'effets secondaires indésirables, étant donné qu'ils ne possèdent pas d'action appréciable de rétention de sodium ou d'eau. Ces composés de 21-déso- xy-rétrocortine conviennent spécialement pour le traite- ment de l'arthrite et des maladies connexes, étant donné qu'ils peuvent être administrés pour leuraction analo- gue à celle de la cortisone, sans production de l'effet métabolique indésirable d'oedème, qui est provoqué par l'action de rétention d'eau et de sodium de la cortisone.
Les nouveaux composés de 21-désoxy-rétrocor- tine, qui font l'objet de la présente invention, peuvent être représentés chimiquement comme suit :
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Dans cette formule, R est un groupe céto ou hydroxy et Y désigne de l'hydrogène ou un halogène.
Ces nouveaux composés de 21-désoxy-rétrocorti- ne peuvent être préparés par réaction d'un composé de
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rétrocortine contenant un groupement alcool libre en
21 avec un composé dthalogénure de sulfonyle organique, de manière à former les composés de 21-sulfonate organi- que de rétrocortinb, et par réaction de ces derniers composés avec un iodure, de manière à former le dérivé
21-iodé correspondant Ce dernier composé est mis en réaction avec un aent réducteur, de manière à produire le composé de 21-aesoxy-rétrocortine correspondant.
Parmi les composés de rétrocortine ayant un groupement alcool libre en 21, qui sont utilisés ordinai- rement comme matières de départ dans le procédé mention- né plus haut, on peut citer la rétrocortine, l'hydro- rétrocortine, les 9-halo-rétrocortines, telles que 9- - fluoro-rétrocortine, -chloro-rétrocortine, les 9-halo- hydro-rétrocortines, telles que 9-chloro-hydro-rétrocor- tine, 9-fluoro-hydro-rétrocortine, et analogues. La ré- action entre les composés de rétrocortine ayant un grou- pement alcool libre en 22 et le chlorure de sulfonyle organique est ordinairement exécutée dans un solvant constitué par un: amine tertiaire, telle que la pyridi- ne.
Le chlorure de sulfonyle organique-est ordinaire- ment un chlorure de sulfonyle d'hydrocarbure inférieur, de préférence un chlorure de sulfonyle alcoylique infé- rier, tel que chlorure de sufonyle de méthane, chloru- re de sulfonyle Méthane et analogues. La réaction est ordinairement terminée au bout d'environ 'une à trois heures, lorsque la température est maintenue à 0 C. Le composé de 21-sufonate organique de rétrocortine ainsi
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obt ezu est avan âeusement récupéré du mélange réaction- nel par dilution à l'eau et par récupération de la matiè- re cristalline qui précipite.
Parmi les composés de 21- sulfonate organique de rétrocortine obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé précédent, on peut citer le
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21-méthane sulfonate de rétrocortine, le 21-méthane sulfonate d'hydro-rétrocortine, le 21-méthane sulfonate de 9-fluoro-rétrocortine, le 21-n'éthane sulfonate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine et analogues.
Le composé de 21-sulfonate. organique de ré- trocortine est converti en composé 21-iodé correspondant par traitement avec un iodure. La réaction est avanta- geusement exécutée en mettant les réactifs en présence dans un solvant, tel qu'un alcool, une cétone, un éther et analogues. Comme exemples typiques de tels solvants, on peut citer le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'é- ther méthyl-butylique, l'éther éthylique, l'acétone et la méthyléthylcétone. La réaction est, de préférence, . exécutée à une température comprise entre 25 et 100 C et est ordinairement 'terminée en 1/2 à 2 heures.
Le, produit est avantageusement séparé du mélange réaction- nel par addition d'un non-solvant, tel que l'eau, de ma- nière à précipiter le composé 21-iodé de rétrocortine, tel que 21-iodo-rétrocortine, 21-iodo-hydro-rétrocorti- ne, 9-fluoro-21-iodo-rétrocortine, 9-fluoro-21-iodo-hy- dro-rétrocortine et analogues.
Les composés 21-iodés de rétrocortine sont
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convertis en composé de 21-désoxy-rétrocortine corres- pondants par réaction avec un agent réducteur, tel que, par exemple, de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que platine, nickel, palladium et oxydes de ces métaux, chlorure chromeux et analogues.
Lorsqu'on utilise de l'hydrogène comme agent réducteur, la réaction d'hydrogénation est ordinairement conduite dans un solvant, tel qu'un alcool comme l'éthanol, le méthanol ou le propanol. La réaction est exécutée à une température comprise entre 0 C et 100 C, de préférence à température ambiante, jusqu'à absorption de deux mole
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d'hydrogène. Le produit d'hydrogénation est récupéré par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, par filtration et par extraction à l'aide d'un solvant pour éliminer les impuretés, et par évaporation de la solution aqueuse jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient le com-
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posé de 21-gdo-rétrocortine désiré.
Ou bien, le com- posé de 21-iodo-rétrocortine est mis en réaction, dans un solvant organique, tel que l'acétone, avec du chloru- re chromeux aqueux. La réaction est, de préférence, conduite dans une atmosphère d'anhydride carbonique, tout en maintenant le mélange réactionnel sensiblement à température ambiante. Le produit est avantageusement récupéré par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, par'extraction du produit du mélange aqueux à l'aide de chloroforme.
Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau et à l'aide de bicarbonate de sodium en solution aqueuse et séchés, après quoi le chlorofor- me est évaporé de manière à donner le composé de 21-déso- xy-rétrocortine, tel que 21-désoxy-rétrocortine, 21-
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déSoxy-hydro-rétrocortiner21-déSOxy-9-halo-rétrocortine 21-déSo.9-fiuoro,rêtrocortinej21¯désoxy>¯g¯haioydroJ rétrocortine, 21-déso-9-fluoro-hydro-rétrocortine et analogues.
Les exemples suivants illustrent des procédés pour la mise en oeuvre de l'invention, mais il est en- tendu que ces exemples sont donnés 4 .titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1 Un mélange de 3,5 parties de rétrocortine dans 24 parties de pyridine est refoidi à 0 C Au mélange refroidi on ajoute 14 parties de chlorure de méthane sulfonyle et le mélange résultant est maintenu à 0 C pendant 3 heures, Le mélange réactionnel est alors versé
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dans de l'eau glacée, après quole produit se sépare sous forme d'un solide, qui cati récupéré par filtration, séché et recristallisé dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient du 21-méthane sulfonate de rétrocortine sensi- blement pur.
EXEMPLE 2
Un mélange de 1,5 parties de 21-méthane sulfo- nate de rétrocortine, de 1,1 parties d'iodure de sodium et de 140 parties d'éthanol est chaui'fé sous reflux pen- dant environ 30 minutes. Tout le mélange de réaction est filtré et la solution filtrée est évaporée sous vi- de jusquà environ 100 parties. A cette solution con- centrée, on ajoute 100 partiel'eau et le mélange aqueux ainsi obtenu est évaporé jusqu'à obtention d'environ
150 parties d'une suspension aqueuse. Cette suspension est filtrée et la matière solide est lavée à l'eau et séchée, en sorte qu'on obtient de la 21-iodo-rétrocor- tine.
EXEMPLE 3
Une solution de 0,5 partie de 21-iodo-rétro- cortine dans 100 parties d'éthanol est hydrogénée à 25 C sous pression atmosphérique, en présence d'environ
0,5 partie de catalyseur à l'oxyde de palladium pré-ré- duit. Lorsque l'hydrogénation est complète, ce qui est déterminé par la quantité d'hydrogène (2 mols) absorbée, le mélange réactionnel est filtré de manière à enlever le catalyseur et le filtrat, qui contient la 21-iodo- rébrocorbine, est évapor-é sous vide. La matière rési- duelle est cgrinatigraoguée sur de l'alumine activée et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, en sorbe qu'on obtient de la 21-desoxy-rétro- cortine sensiblement pure.
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La rétrocortine utilisée comme matière de dé- part dans l'exemple précédent peut être préparée comme suit : une solution contenant 39,6 gr de brome dans 300 ce d'acide acétique est ajoutée à une solution con- tenant 100 gr e 3,11,20-tricéto-17 Ó- hydroxy-21-acé- toxy-prégnane, dissous dans 1500 ce d'acide acétique.
Lorsque la réaction est sensiblement complète, la solu- tion est immédiatement versée.dans de l'eau et-la sus- pension résultante est extraite au chloroforme. L'ex- trait chloroformique est lavé à l'eau, évaporé jusque siccité et la matière résiduelle est cristallisée dans
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un mélange 'd'acétone- et d'éther, en sorte qu'on obtient du'4-bromo-3,11,20-tricéto-17 o( -hydroxy-21-acétoxy- - prégnane sensiblement pur.
La liqueur-mère de cette cristallisation est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide et le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme. L'éluat est .évaporé jusqu'à siccité et la matière cristalline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle en sorte qu'on obtient du 2-bromo-3,11,20-tricéto-
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17 q -hydroxy..21-acétoxy-pregnane. Une solution de
300 mgr de ce dernier composé dans 5 ce de collidine est chauffée pendant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide. La matière résiduelle est dis- soute dans le chloroforme .*. extrait chloroforme est lavé successivement à l'aide décide chlorhydrique aqueux dilué et à l'aide d'eau, puis séché et évaporé sous vide jusqu'à siccité.
La matière résiduelle est' recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte
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qu'on obtient du l-3,ll,20-tricéto-17 -hydroxY-21- acétoxy-prégnène; P.F. 244-246" 0.
400 mgr-de 1-311,20..tricéto-17 oE -hydroxy..
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21-acétoxy-prégnène sont dissous dans 50 ce d'acide acétique glacial contenant 3 gouttes d'acide bromhydri- que à 30% dans de l'acide acétique glacial. A la so- lution agitée, on ajoute une solution contenant 0,6l cc de brome (190 mgr) dans 5 cc d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes. Cinq minutes après l'addi- tion de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 cc d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à 3 reprises avec du chloroforme. Les extraits chlorofor- miques sont combinés, lavés successivement au bicarbonate de sodium en solution aqueuse et à l'aide d'eau, puis séchés et évaporés sous vide jusqu'à siccité, en sorte
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qu'on obtient du 1 -bromo-3,11,20 tricéto 17 -hydro- xy21 acétoxyprégnène.
560 mgr de 1-4-bromo-3,11,20-tricéto-17-q - hydroxy-21-acétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 ce de collidine pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi et traité, en agitant, avec 35 ce d'une solution 2 N. d'acide sulfurique. Le mélange aqueux est extrait à trois reprises avec du chloroforme et les extraits chloroformiques combinés sont séchés, après quoi.le chloroforme en est chassé'par évaporation sous' vide. La matière résiduelle est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur 15 gr. d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combinés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristalline rési- duelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétrocortine
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(1'-3,ll,20-tricéto-l7 -hydroxy-21-acétoxy¯prégna diène); P.F. 226-288 C.
100 mgr. de 21-acétate de rétrocortine sont dissous dans un mélange de l,0 cc de benzène et 1,0 cc
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d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 M ,u,. tion est laissée au repos à température ambiante pendant .environ 10 minutes. La solution est alors acidifée avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle.est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de la rétro- .
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cortine sensiblement pure (,1'-31120tri.cétowl7 0( 21-dihydroxy-prégnadiène);
P.F. 207-214 C.,
EXEMPLE 4
On prépare de la 21-désoxy-hydro-rétrocortine par le procédé décrit dans les exemples 1 à 3, mais en
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utilisant de lthyàro-rétrocartine comme matière de dé- part, au lieu de la rétrocortine utilisée dans l'exem- ple 1.
L'hydro-rétrocortine utilisée dans cet exemple est préparée comme suit : Une solution contenant 39,6 gr. de brome dans 3BO ce d'acide'acétique est ajoutée
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à une solution contenant 100 gr. de 3,20-dicéto-11-17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane dissous dans 1500 ce d'acide acétique. Lorsque la réaction est sensiblement complète, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension résultante est'extraite à l'aide de chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à ' .
.l'eau et évaporé jusqu'à siccité, la matière résiduelle étant cristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther,
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en sorte qu'on obtient du i..bromo-.,20-dicéto-llrl7 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane.-
La liqueur-mère provenant de cette cristalli- . sation est dissoute.dans du benzène et chromatographiée sur de l'alumine lavé à l'acide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme.
L'éluat est évaporé jusqu'à siccité et la matière cris- talline résiduelle-est recristallisée dans de l'août.
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d'éthyle, en sorte qu'on obtient du Z-bramo3,2U--cJic<'sto- 11 <3,17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane. Une solution de 300 mgr de ce 2-brorno-3, 20-dicéto-11 17 c( -dihydro- xy-21-acétoxy-prégnane .dans 5 ce de collidine est chauf- fée pendant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans le chloroforme et l'extrait chloroformique est lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis avec de l'eau, après quoi il est séché et évaporé jusqu'à sicci- té sous vide.
La matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle en sorte qu'on obtient du
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,l-3'20-dicéto-11 17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnè-. ne qensiblement pur; P.F. 244-246 C.
400 mgr de 1-3'20-dicéto-11317 ci -dihydro- xy-21-acétoxy-prégnène sont dissous dans 50 ce d'acide acétique glacial contenant 3 gouttes d'acide bromhydri- que à 30 % dans de l'acide acétique glacial. A la solu- tion agitée, on ajoute une solution contenant 0,61 cc de brome (190 mgr) dans 5 cc d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes. Cinq minutes après la fin de l'addition du brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 cc d'eau glacée et le mélange. aqueux est ex- trait à trois reprises avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques sont combinés, lavés successivement à l'aide de bicarbonate de sodium en solution aqueuse et à l'aide d'eau, séchés et évaporés jusqu'à siccité sous
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vide, en sorte qu'on obtient du 1.-l-bromo-3,20-dicéto.- 11 A17 d -dihydroxy-21-acétoxy-prégnène.
500 mgr de Dl-4-bromo-3 ,20-dicéto-ll //)/17 c( dihydroxy-21-dxétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 cc de collidine pendant une heure ; mélange réactionnel est refroidi et est traité, en agitant, avec 35 cc d'une solution aqueuse 2 N d'acide sulfurique. Le
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mélange aqueux est extrait à 3 reprises avecdu chloro- forme et les extraits chloroformiques combinés sont sé- chés, après quoi le chloroforme en est chassé par éva- poration sous vide. La matière résiduelle est dissoute ' Bans du benzène et chromatographiée sur 15 gr. d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combi- nés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristalli- ne résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'é- thyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétrocor-
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tine sensiblement pur (Olf-3,20..dicéto-11 /j ,17 -di.. hydroxy-21 acétoxy-prégnadiène); P.F. 226-228 C. de 21-acétate/
100 mgr/d'hydro-rétrocortine sont dissous dans un mélange.de 1,0 ce de benzène et 1,0 ce d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 N. La solution est laissée au repos à température ambiante pendant environ 10 mi- nutes.
La'solution est alors acidifiée à l'aide d'acide acétique, le benzène est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de l'hydro-rétrocortine
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{g4 -? J 20-diCéto-lll! 117 'ci ":2l-trihYdrOxy-prégnadiène}. P.F. 207-214 C.
EXEMPLE 5
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On prépare de la 9fluoro-21¯désoxy..rétrocor tine en utilisant le procédé des exemples 1 à 3, mais en utilisant dela 9-fluoro-rétrocortine comme matière de départ à la place de la rétrocortine utilisée dans l'exemple 1.
EXEMPLE 6
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On prépare de la 9-fluoro-.21¯désox-hydro¯ré- trocortine en utilisant le procédé des exemples 3. à 3, mais en utilisant de la 9-fluoro-hydro-rétrocortine - comme matière de départ à la place de la rétrocortine utilisée dans l'exemple 1.
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La 9-fluoro-rétrocortine (#1,4-9-Ó -fluoro-
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3,11,20-tricéto-l? o( ,-21-dihydroxy-prégnadiène) et la 9-fluorohydro-rétrocortine (l'*-9- -fluoro- e 20- dicéto-11 -17 o( <'21-trihydroxy-prégnadiène)utilisées comme matières de départ dans les exemples5 et 6 peu- vent être préparées par les procédés décrits plus haut
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pour la préparation de rétrocortine et d'hydro-rétrocortine, mais en utilisant au lieu du 3,11,20-tricétal7 d -hydroxy-21-acétoxy-prégnène et du 3,20-dicéto-11ss17 Ó -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane utilisés dans ces exem-
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ples, du 9 o( -fluoro-3,11,20-tricéto-17 c( -hydroxy-21- , acétoxy-prégnane et du 9 0( -fluoro-3,20rdicéto-11,1'J n( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane respectivement.
REVENDICATIONS 1. Procédé dans lequel on fait réagir un composé de rétrocortine contenant un groupement alcool libre en 21 avec un composé organique d'halogénure de sulfonyle, de manière à former le composé de 21-sulfonate organique de rétrocortine, on fait réagir ce composé de 21-sulfo- nate organique de rétrocortine avec un iodure de manière à former le dérivé 21-iodé correspondant, et on fait réagir ce dernier composé avec un agent-réducteur, de manière à produire le composé de 21-désoxy-rétrocortine correspondant.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.