LU81497A1 - Nouveaux derives acetyleniques de l'androst-4-ene,leur procede de preparation,leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

Description

. MEMOIRE DESCRIPTIF

déposé à l'appui d'une demande de Λ BREVET D 1 INVENTION au

GRAND DUCHE DE LUXEMBOURG

Inventeurs î

Jean Georges TEUTSCH Nouveaux dérivés acétyléniques de

Roger DERAEDT. 1'androst-4-ène, leur procédé de pré- --------------------- paration, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Société Anonyme dite : ROUSSEL—UCLAP

Conv, Int. Priorité d'une demande de brevet déposée on France le 13 juillet 1978 sous le n* 78-20971.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés 17a~ acétyléniques de 1'androst-4~ène, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

5 L'invention a pour objet les composés de formule I

(I) ^ CECR2 t % * ·

dans laquelle Y

R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, Ί0 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant ce 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d’hydrogène, un atome de fluor ou un ra-Ί5 dical méthyle, 2 * » les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que si Eyj représente un radical méthyle, si représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est 5 saturé, Y représente un radical méthyle.

représente de préférence un radical méthyle ou éthyle.

Lorsque R2 représente un radical alcoyle saturé/ il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-octvle ou 2 ,2-dimêthylhexyle.

Lorsque R2 représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou isobutényle ou encore du radical allyle ou 2-méthylallyle.

Lorsque R2 représente un radical aryle ou aralcoyle, il s'agit 15 de préférence du radical phényle ou du radical benzyle.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule I pour lesquels représente un radical méthyle.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer, 20 notamment, les composés de formule I pour lesquels le cycle A porte une insaturation éthylênique en 1(2) et ceux pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylênique en 6(7)* L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule I pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène et ceux 25 pour lesquels Y représente un radical méthyle.

Bien entendu, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et tout spécialement la 11 ß, 17ß-dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-trièn 20-yne 3-one.

30 “ Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment, une activité anti-inflammatoire, principalement par voie topique, remarquable.

Les composés de formule I peuvent être utilisés dans ! le traitement de la polyarthrite, de l'arthrose, des lombal- 55 gies; ils sont surtout intéressants pour le traitement des réactions inflammatoires locales comme par exemple, les oedèmes, t les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczema et les érythèmes solaires.

L'invention a donc pour objet les composés de formule ï, 40 à titre de médicaments, notamment à titre de médicaments des- ·_·_f M X 1 a 4-λυν4 mia 3 »

Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout ·* particulièrement les produits préférés indiqués ci-dessus.

Les médicaments de l’invention peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, parentérale ou de préférence ^ par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables, de pommades, de crèmes, de gels et Ί0 de préparations en aérosols.

L'invention a donc également pour objet les compositions - pharmaceutiques,notamment destinées à l'administration par voie topique, renfermant comme principe actif au moins un médicament défini ci-dessus.

Ί5 Les compositions pharmaceutiques sont préparées se lon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végé-r 20 taie, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs.

La posologie utile varie,notamment,en fonction du - sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise,par exemple, entre 1 et 4 applications par jour d'une 25 pommade renfermant de 0,1% à 5% de produit de l'exemple 2 ·

Par voie orale, elle peut être comprise entre 10 mg et lg du produit de l'exemple 2.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, tels que définis pré-30 cêdemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II : HV/xlL_-ÿ«o («) ^ « t -i dans laquelle , Y et les traits pointillés conservent la î i

V

4 même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule : hg=ce2 dans laquelle Eg conserve la même signification que précédemment, 5 en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un composé de formule I : HO _ \^v/ (I)

S

% * « 4

Y

l'invention a plus spécialement pour objet, le procédé de préparation décrit ci-dessus, dans lequel le produit de départ 10 utilisé répond à la formule 11^ : H\/\^_ A (IIA) dans laquelle Hj conserve la même signification que précédemment.

, Dans un mode de réalisation préférée du procédé de 1 l'invention, on utilise comme alcoolate tertiaire un terbuty-15 late ou un teramylate de métal alcalin, comme par exemple, le terbutylate ou le teramylate de sodium, de potassium ou de lithium.

L'invention a également pour objet, une variante du procédé de préparation des composés de formule I, défini '20 ci-dessus, caractérisé^en ce que l'on soumet un composé de formule III .

5 y^—f° CI 3 il3:i)

• I

Y

dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule : OH R, y 5 dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R^^ et Y conservant dans les formules III et IV la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule V : tc=cr2 00 10 dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule VI :

OH R

^0H

(VI) » » . ' Y ‘ pu. un composé de formule VII ; 6 v f * ~ t .. - or 1 ÎVII) %

''*'C"CR

puis soumet le composé de formule VI ou de formule VII: - soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir 5 le composé de formule ; OH fl rm <. (Ia) c %X:=cr2

Y

- soit E l'action d'un agent capable de libérer la fonction i cétone et de créer le système de doubles liaisons Δ 4, 6 pour obtenir le composé de formule I-g :

OH R

\ΧΧ1___^Η CH3 \ (½) 10

Y

- soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons Δ 1, 4, 6 pour obtenir le composé de formule χ ;

C

OH R

V^r—z0“ [ j\ (IC) ^scr2 c

Y

7

Dans la variante du procédé décrite, lorsque K représente

'S

un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4· atomes de carbone et, notamment, 1'éthylènecétal ou le propylènecétal, ou "bien un dialkyl-5 cétal, par exemple, le diméthyl ou le diéthylcétal.

Lorsque K représente une fonction cétone bloquée sous forme d'oxime, il s'agit de préférence d'un groupement ÏÏOH ou HOale, aie représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4- atomes de carbone.

10 L représente de préférence un radical métîiyle, éthyle ou n-propyle.

ïïal représente de préférence un atome de brome.

L'agent d'hydrolyse acide est de préférence l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique ou paratoluène sulfoni-15 que.

L'agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons Δ4-,6 est de préférence un dérivé de la p-benzoquinone comme la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquin-one ou le chloranile, la réaction ayant lieu au sein d'une solu-20 tion aqueuse d'acétone.

Mais on peut, également, pour créer le système de liaison Δ 4-,6, utiliser la voie biochimique, au moyen de la bactérie "Arthrobacter Simplex", par exemple.

Pour libérer la fonction cétone et créer le système de doubles 25 liaisons Δ 1,4-,6, on utilise, de préférence, un dérivé de la p-benzoquinone comme le chloranile ou la 2,3-dichloro 5,6-dicyano-benzoquinone, la réaction ayant lieu au sein du benzène.

Les composés de formule II, III et IV utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention, sont des produits 30 connus d’une façon générale. Ils peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets français 1 359 611, 1 222 4-24- ou dans les brevets américains USP. 3 010 957 et 3 072 684.

La 3-éthoxy 11ß-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dien 17-one 35 est un produit nouveau dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et l'invention a donc, également, pour objet ce produit à titre de produit chimique nouveau.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

8 / Exemple 1 : 113» 17ß-dih:ydroxy 21-métIiyl pregna 4-,6-dièn 20-yne 3-one

Stade A î 3-éfrhoxy 113, 17ß-dih:ydroxy 21-méthvl pregna -3.3-diène 20-yne 5 On refroidit à 0°C, ?0 cm3 d'une solution 0,75 M de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On fait barboter du propyne pendant deux heures et laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 3,45 g de 3-éthoxy 11ß-hydroxy androsta 3,5-diène 17-one (décrit dans le brevet belge n° 864· 170) et 10 14- cm3 de tétrahydrofuranne sec. On maintient la solution réactionnelle à 20°G, 25°C. pendant 4-5 minutes. On verse dans une solution froide de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant sous 15 pression réduite et obtient le produit recherché, utilisé tel quel dans le stade suivant.

Stade B : 11ß, 17ß-dihvdroxy 21-méthyl pregna 4-,6-dièn 20-yne 3-one

On dissout 4 g de 3-éthoxy 118-17ß-dihydroxy 21-mé-20 thyl pregna 3,5-diëne 20-yne dans 100 cm3 d’acétone. On ajou- j te 5 cm3 d'eau distillée et ajoute 4,8 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone. On agite à la température ambiante pendant une heure. On verse dans une solution saturée de bicarbonate de soude et extrait au chlorure de méthylène. On lave 25 la phase organique avec une solution 0,5M de thiosulfate de sodium et sèche sur sulfate de sodium. On concentre à sec et obtient 3,8 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 50/50). On isole le produit de rf = 0,25 que l'on purifie par recristallisation 30 dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 200°C.

ANALYSE : C22H28°3 = 340,466

Calculé : C% 77,6 H% 8,29

Trouvé : 77,8 8,3 55 EXEMPLE 2 : llß, 170-dihydroxy 21-méthyl. pregna .1,4,6-tr.iên 20-yne 3-one.

On verse sous agitation et sous courant d'azote une solution renfermant 3,7 g de 3-êthoxy ll8-l7ß-dihydroxy 21-më-thyl pregna 3,5-diène 20-yne et 50 cm3 de benzène dans une v 9 , solution renfermant 6,8 g de 2-3-dichloro 5,6-dicyanobenzoqui- none. Après avoir agité pendant 25 minutes, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux, puis avec une solution 0,5M de thiosulfate de sodium, puis sèche la pha-5 se organique sur sulfate de soude. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,75 g d'un produit brut-que l’on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 50-50). On isole 1,2 g de produit de rf = 0,20 que l'on recristallise dans le mélange éther isopropvlique-acêtone 10 -chlorure de méthylène. On obtient ainsi 819 mg de produit recherché fondant à 216°C.

ANALYSE : C22H2603 =338,45

Calculé : C% 78,07 HS 7,74

Trouvé : 77,9 7,7 Ί5 EXEMPLE 3 : llß, l7ß-dihydroxy 21-phényl pregna 1,4-cLièn 20-yne 3-one.

On introduit, sous agitation et à la température ambiante, 2, 91 g de terbutylate de potassium et 2,75 cm3 de phényl . acétylène dans 100 cm3 de dioxanne . On maintient l’agitation 20 pendant une heure et introduit 3 g de llß-hydroxy androsta 1, 4-dien 3,17-dione (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet américain USP 3.0l0.957)et 30 cm3 de dioxanne . Après avoir agité la suspension ainsi obtenue pendant 2 heures, on ajoute une solution aqueuse d'acide acétique, dilue à l’eau ' 25 et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, la sèche sur sulfate de sodium. On obtient 4,25 g de produit brut que l’on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d’éthyle 6-4). On isole 1,265 g d’un produit de 30 rf = 0,20 que l’on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d’éther isopropvlique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 262°C.

/a/D =-21°± 2° (0,7%, CHC13) EXEMPLE 4 : llß, 17ß-dihydroxy 21-trifluorométhyl pregna 35 1,4-diën 20-yne 3-one.

On agite à -70°C. sous atmosphère d’azote, une solution renfermant 2,1 g de llß-hydroxy androsta 1,4-diëne 3,17-dione, 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 3,5 cm3 d’hexa- v 10 méthylphosphotriamide. On fait barboter un courant de trifluo-rométhylacëtylène. On ajoute, goutte à goutte, une solution renfermant 3,4 g de terbutylate de potassium à 96%, 70 cm3 de tétrahydrofuranne et 3,5 cm.3 d'hexaméthylphosphotriamide. On 5 verse le produit obtenu dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, sèche la phase organique et évapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 6-4).

On isole ainsi 2,7 g d'un produit que l'on recristallise dans 10 un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène.

- On obtient ainsi 2,248 g du produit recherché, fondant à 254- 255°C.

/a/D = -6,5° ± 1,5° (0,75% , CHC13) EXEMPLE 5 : llß, 178-dihydroxy 6a-21-dimé.thyl pregna l.,4-dièn 15 20-yne 3-one.

On fait barboter du propyne pendant lh.30 dans une solution renfermant 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 10,3 g de terbutylate de potassium à 96%. On agite pendant quelques heures après arrêt du barbotage et ajoute 20 cm3 d'hexaméthyl-20 phosphotriamide. Ôn amène à -15°C. et introduit à cette température, une solution renfermant 5,75 g de 118-h.ydroxy 6a-mé-thyl androsta 1,4-dien 3,17-dione dans 60 cm3 de têtrahydrofu-i ranne ^préparé selon le procédé indiqué dans le brevet français 1.359.61^. On maintient sous agitation à -15°C. pendant 4 heu-^25 res. On verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait à l'éther, lave à l'eau et sèche. On obtient 6,05 g d'un produit que l'on purifie par une chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8-2), puis par une seconde chromatographie sur silice (éluant : benzène -30 acétate d'éthyle 6-4). On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 1,105 g du produit recherché.

P.F. = 196°C.

= -14° ±2° (0,5%, CHC13) EXEMPLE 6 : 118, 178-dih.ydroxy 6-21-diméthyl pregna 4,6-dièn 35 20-yne 3-one.

On fait barboter à 0°C. sous agitation et sous courant d'azote, dans une solution de 1,15M de bromure d'éthyle magnésium dans le tétrahydrofuranne, un courant de propyne. On 11 > laisse revenir à la température ambiante et agite encore pen-’ dant une heure trente minutes. On ajoute 6,3 g de 3-éthoxy llß-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dièn 17-one (produit dont la préparation est donnée à la fin de la partie expérimentale). 5 On maintient à nouveau sous agitation pendant une heure trente minutes. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, glace et extrait à l'éther. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et la sèche. On évapore le solvant sous pression réduite. On isole 10 4,7 g d'un produit que l'on dissout dans une solution renfer mant 100 cm3 d’acétone et 5 cm3 d'eau. On ajoute 2,5 g de 2,3“dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone. On verse le mélange ré- . actionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de· soude, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique au 15 thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le produit obtenu sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle : 1-1) et obtient 2,95 g de produit recherché.

Spectre R.M.N. : (CDC13) 60 MHz 20 CH3 = 81,5 Hz , 71,5 Hz , 110 Hz H à 270 Hz H éthylènique à 352 Hz.

ANALYSE Î C23 H30 03 = 354,47

Calculé : C% 76,76 H% 8,57 25 Trouvé : 76,6 8,7 ..... .... .

EXEMPLE 7 : llß, 17ß-dihydroxy 21-phényl pregna 4-en 20-yne 3-one.

On ajoute, goutte à goutte,à 0°C.,7,2 cm3 de phényl-acétylène dans une solution renfermant 40cm3 d'une solution 50 1,3M de n-butyl lithium dans l'hexane et 40 cm3 de tëtrahydro- furanne anhydre. On ajoute ensuite 3 g de 3-éthoxy llß-hydroxy androsta 3,5-dièn 17-one et agite ä la température ambiante, pendant 17 heures. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On chromatogra-35 phie sur silice le produit obtenu (éluant: benzène-acétate d'éthyle :à 0,2% de triéthylamine). On isole le produit de rf = 0,35 que l'on traite pendant 30 minutes par une solution renfermant 125 cm3 d’alcool méthylique et 25 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On verse dans l'eau, extrait 12 % au chlorure de méthylène et sèche sur sulfate de sodium. On évapore les solvants et purifie le produit obtenu par chromatographie. On obtient ainsi 1,1 g de produit recherché.

ot|° = -4° + 2° ( c = 0,7% GHClj).

5 Exemple 8 : 11g, 173-dihydroxy 6.21-diméthyl pregna 1 «4.6-trièn-20-yne 5-one

On fait barboter à 0°C, sous agitation pendant 30 minutes et sous.courant de gaz inerte, du propyne dans une solution de bromure d’éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,15 M). On 10 laisse remonter la température en maintenant le barbotage pendant * 1 h. 30 minutes. On ajoute 4,5 g de 3-éthoxy 11ß-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dièn 17-one. On agite pendant 1 heure à 20°0, puis verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 0°0. On extrait à l'éther, lave la phase orga-15 nique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et sèche. On évapore le solvant et obtient 4,3 g de produit que l'on dissout dans 80 cm3 de benzène. On y ajoute une solution de 9 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyano benzoquinone dans 200 cm3 de benzène. On agite pendant 30 minutes à 20°C, verse le mélange réactionnel 20 dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution 0,5 H de thiosulfate de sodium, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 3,4 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène -25 acétate d'éthyle (3-7)· On obtient 2,95 g de produit attendu ' que l'on recristallise dans le méthanol. 3?. = 148°C.

Analyse : G 2^ 0^, MeOH

Calculé : C% 74,97 H# 8,39 Trouvé : 75,5 8,4 30 Spectre IR (CHCl^) R?ésence de OH, -G~ C-CE^ , C = 0 (1660 - 1653 cm"1) C = C (1608 cm"“1)

Spectre ΙΠΓ (EtOH)

Max. 228 m (£= 12 7Q0) 35 Infl. 250 nm (£= 8 600)

Max. 304 nm (fc = 10 700)

Préparation du 5-éthoxy 11ß-hydroxy 6-méthyl androsta 3.5-dièn 17-one. utilisé au départ de l'exemple 6 ou de l'exemple 8.

On met en suspension 1,80 g de 11ß-hydroxy 6oc-méthyl 40 androst-4-ène 3,'”l7-dione dans une solution renfermant 10 cm3 13 ï d'éthanol et 2 cm3 de triéthoxyméthane. On agite la suspension a à 50°C sous courant d'azote. On ajoute 0, 25 cm3 d'une solution renfermant 480 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 50 cm3 d'éthanol, après 5 minutes, on ajoute 0,4 cm.3 de tri-5 éthylamine, refroidit au bain de glace et ajoute de l'eau, goutte à goutte. On essore le précipité obtenu, le lave à l'aide d'un mélange éthanol-eau 7-3 et le sèche. On obtient ainsi .1,66 g de produit de rf = 0,55 (benzène-acétate d'éthyle 1-1). Exemple 9 : Etude pharmacologique des produits des exemples 2 10 et dénommés ci-après produits A et B.

Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux contenant 0,25% de carboxyméthyl cellulose et 0,20% de polysorbate 80.

1. Etude_de l'activité anti-inflammatoire par voie I ™7 15 orale.

L'activité anti-inflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome.

Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. MEIER et Coll. (Experientia, 1950, 6, 469), des rats 20 Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 S 110 g reçoivent une Implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure deux jours, à raison de deux administrations par jour; seize heures après la dernière in-25 gestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.

Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après séjour de dix-huit heures à 60°C. ; le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.

30 Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en do se provoquant une inhibition du granulome de 50%) , sont les suivants : DA 50

Produit A 10 mg/kg

Produit B 4 mg/kg 14- * %· Ä » , ' CONCLUSION : Les produits A et B présentent une assez bonne » ‘ activité lorsqu'ils sont administrés par voie orale.

2. Etude_de_12.acti.vitê_dermigue_des_groduits.

L'activité dermique a été recherchée selon le test 5 de 1'oedème au croton.

Test de l’oedème au croton :

La technique employée est inspirée de celle de TONELLI et Al. (Endocrinology 1965 77, p.625) : un oedème est provoqué chez la souris par application d'huile de croton sur 10 une oreille.

- Chez les souris du premier lot, on applique la solution d'huile de croton sur l'oreille droite.

- Chez les souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A

15 ou B .

- On n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris.

Au bout de six heures, on coupe les oreilles et on les pèse. La différence de poids entre l'oreille droite et i 20 l'oreille gauche donne le degré d'inflammation.

Les résultats sont exprimés en CA 50 ou concentration active qui diminue de moitié l'oedème provoqué par l'huile de croton chez les témoins.

CA 50

Produit A 0,07 mg/kg

ProduitB 0,3 mg/kg 25 CONCLUSION : Les produits A et B présentent une activité par voie locale remarquable.

EXEMPLE 10 : EXEMPLE DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES.

On a préparé une pommade pour application topique répondant à la formule suivante : 30 - Produit A.......................... 1,5 6 - Excipient q.s.p...................100 g détail de l'excipient î lanoline et vaseline.

Claims (15)

1. Les composés de formule I : OH R, (I) vN_/h 9 \ * '''CCR < dans laquelle: Y R^ représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes 5 de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturë renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluoromëthyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, 10. représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle, r les traits pointillés représentent, dans les cycles A et B, une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2 ) et 6(7), à la condition que si représente un radical méthyle, si re“ 1 15 présente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, X représente un radical méthyle.

2. Les composés définis à la revendication 1, pour lesquels représente un radical méthyle.

3. Les composés définis à la revendication 1 ou 2, pour lesquels 20 le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).

4. Les composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).

5. Les composés définis à l'une quelconque des revendications 1 - 25 à 4· pour lesquels T représente un atome d'hydrogène.

6. Les composés définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour lesquels Y représente un radical méthyle.

7. La 11 ß, 17ß-äihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-trièn 20-yne 3-one. • *

8. A titre de médicament, les composés définis à l'une quel- *· • conque des revendications 1 à 6.

9. A titre de médicament tel que défini à la revendication 8, la 11 ß, 17ß-dihydro:xy 21-méthyl pregna 1,4,6-trièn 20-yne 3-one» 5 10) Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament tel que défini à la revendication 8 ou 9.

11. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie topique, renfermant, comme principe actif, au moins 10 un médicament tel que défini à la revendication 8 ou 9·

12. Procédé de préparation des composés de formule I, tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7» caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II : ïï°Y^xlL_^o (II) \ f 15 dans laquelle Y et les traits pointillés conservent la 5 même signification que dans la revendication 1, à l’action d'un composé de formule : ·« HG- CR2 dans laquelle Eg conservé la même signification que dans la 20 revendication 1, en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un composé de formule I : HO ?! v^N——^0H ® v % 4' « Y

13. Procédé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce que le produit de départ utilisé répond à la for- 25 mule II* ? HO R. . Ν/νΓ_j> <πα> - Y ^ dans laquelle R/j conserve la mime signification que dans la revendication 1.

14. Variante du procédé de préparation des composés de formule I, 5 tel que défini à la revendication 12, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule III : Ci3 ÎIXI) i i Y dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime ou un composé de formule IV : > OH R. γχχμ_f (IV) Y dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, et Y conservant dans les formules III et IV, la même signification que dans la revendication 1, à l’action d'un composé de formule V :

15 TC=CR2 (V) dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour ob-; tenir un composé de formule VI : (VI) s1 °H R. ;. ' y^L_____^0H C5CR2 * I Y ; ou -un composé de formule VII : 0VnÎ_/0h <vii) * % * '''c CR puis soumet le composé de formule VI ou de formule VII: 5. soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule : °y^4-_r^°H (ia> 't:HCR2 / , 0 x Y - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cëtone et de créer le système de doubles liaisons Δ 4, 6 pour 10 obtenir le composé de formule I-g : OH R. Y^xîL—^oh CH3 Λ - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons Δ 1, 4, 6 pour obtenir le composé de formule Iç : * ψ s1 ' μ OH R y^xj /\Cll3X JT J \ Cic) ^Χν/ΧγΧΧ^ ^HCR2 0 Y

15. A titre de produit industriel nouveau, la 5~éthoxy 11ß-kydro:xy 6-méthyl androsta 555-dien 17-one. 1 Λ