CA1072540A - Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl steroides - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl steroidesInfo
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux 2,2-diméthyl stéroides de formule I : (I) dans laquelle R1 représents un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical acyloxy -OCOR2, R2 représentant un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -SCOR3 de confuguration .alpha., R3 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et dans laquelle le trait pointillé dans le cycle B représente une double liaison éventuelle en 6 (7). L'invention concerne également un procédé de préparation de ces 2,2-diméthyl stéroides. Les composés obtenus sont des antagonistes de l'aldostérone.
Description
zs~o La présente invention a pour objet.de nouveaux 2,2-diméthyl stéroides de formule I :
H3 ~ 2 1 H c - ~J
Z .
.
dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical acyloxy -0C0R2, R2 représentant un radi-cal hydrocarboné renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -SCOR3 de configuration ~, R3 représentant un radical :
alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et dans laquelle : :
le trait pointillé dans le cycle B représente une double liaison éventuelle en 6 ~7)~
Lorsque Rl représente un radical -0C0R2, il s'agit, :
~: ~ de préEérence, du reste acyloxy dérivé d'un acide aliphatique .
20- ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment du reste :d'un acide alcanoique; tel que l'acide acétique, propionique, butyrique, isobutyrique ou undécylique, d'un acide cyclo-.
~ ~ alcoylcarboxylique ou cycloalcanoique, tel que, par exemple, . ..
. ..
l'acide cyclopropyl-. R3 représente, de préférence, un radical .
: ~ méthyle ou éthyle.~
:~ ~ L'invention a notamment pour objet.les composes : répondant à la formule I, telle que définie précedelnment, dans ;~ ~ laqoeIle Z représente an atome d'hydrogène, de ceux pour les~
quels le cycle B ne porte pas d'insaturation éthylénique, et :.~.:.::
.~ :: .
de ceux pour lesquels le cycle B porte une double liaison - en 6 (7). . .
, ' , ; :, ~ 5~
Parmi les composés de formule I, on peut citer tout particulièrement ceux décrits dans les exemples ci-après.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes `
propriétés pharmacologiques; ils sont en particulier des antago-nistes de l'aldostérone et augmentent la diur~se hydrosodée avec conservation du potassium organique. Ils peuvent donc être utilisés pour lutter contre l'hypertension artérielle et les in-suffisances cardiaques.
Ainsi, les composés de formule I peuvent etre employés 1~ comme médicaments, et notamment ceux qui répondent à la formule I, tell~ que définie précédemment, dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels le cycle B ne porte pas d'insaturation éthylénique et ceux pour lesquels le cycle B porte une double liaison en 6 ~7).
Parmi les composés de ~ormule I, on peut citer, à titre de médicaments9 en particulier le 2,2--diméthyl 3~20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-ène.
La posologie utile varie en fonction de l'affection ; traiter et de la voie d'administration; elle peut aller par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les composés de ~ormule I sont utilisés par voie buccale~ rectale~ transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés9 de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops 9 de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.
Les composés de ~ormule I peuvent ~tre employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, ~ titre de principe actif, l'un au moins desdits composés.
Le ou les principes actifs peuvent ~tre incorporés ~ des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose~
l'amidon, le stéarate de magnésium~ le beurre de cacao7 les ~ 2 -:.~V~2s~
véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végé-table, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
L'invention a également pour objet un procédé de prepara-tion des composés de formule I, tels que définis précedemment, Z représentant un atome d'hydrogane, est caractérisé en ce que l'on soume-t le 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule II:
~<o=7 ' '" ' . lO I ~ (II) O,/~
~ l'action d'un halogène de méthyle, en présence d'un agent basique ~ basse température, obtient ainsi les 2,2-diméthyl 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule III
r~ r~<o~1 ~
H3C ~ ~ J (III) . : .
~: ~
que 1'on soumet à l'act~on d'un agent de décétalisation pour ~ ~ :
: :obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn 4-ane de formule IA
O
H3C ~ 3 (I ) H3C ~ ~
puis, le cas écheant, .
. . ~ .
- ou bien, soumet ce composé de formule IA ~ l'action du tétra-cetate de plomb, pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20 dioxo 21-30 acétoxy pregn 4-~ne de formule IB .
. ,~
- 3 ~ :
~,, , ,~ . ,, - , ~ , .
~725 1l ~ C-CH~ OCOCH3 H~O~
que 1'on soumet, le cas échéant, ~ 1'action d'un agent de saponifi-cation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-ène de formule IC
~ C-cH2oH
H3C ~ ~ J J (IC) ::
H3C~
O /~
que l'on soumet, le cas éch~ant, ~ 1'action d'un acide de formule R2 C2 H ou d'un dérivé fonctionnel de cet aclde1 R2 repr~sen~ant : un atome d'hydrog~ne ou un radical hydrocarbone ren~ermant de 1 4 atomes de carbone~ pour obtenir le composé de formule ID
O
~ C-CH20COR2 O :
ou ~ien, soumet ce compos~ de formule IA ~ l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le 2,2-diméthy1 3j20-dioxo pregna 4,6-diène de formule I
E
C-~H3 H3C ~ / ~ J (IE) ~ O
:
.
.~ . ~' .
., . . , ~, ~ , , , ~Q~5~
que 1'on soumet, le cas échéant, à l'action du tétracétate de plomb, pour obtenir le 2~2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétoxy pregna 4,6-diène de formule IF
H3C ~ J (IF) que l'on soumet, le cas échéant, ~ l'action d'un agent de saponifi-cation pour obtenir le ~ diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregna 4,6-diène de formule IG
O
O
que.l'on soumet, le cas échéantg ~ l'action d'un acide de formule R2 CO~ H ou d'un dérivé ~onctionnel de cet acide pour obtenir le composé de formule IH
H C ~ ~ T l!-CH2OCOR2 ~ :
3 ~ ~ ~ : (IH) ~ ~J .~
L'invention a également pour ob~et un procédé de prépara- ~-tion tel que défini précédemment9 caractéris~ en ce qu'en outre on : fait réagir sur chacun des composés de formule IE~ IF- IG et IH
un acide thioalcanoique de formule R3 ~SH, R3 repré~entant un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone pour obtenir les composés, portant en position 7 o~un radical SCOR3, corres~
pondant.s ~ :.
. ~, .
~ r ~ , , ~. ~ .... .. .
s~ :
Dans un mode préférentiel de réali~ation du procéde, on opère comme suit :
- L'halogénure de méthyle est l'iodure de méthyle et l'agent basique est un alcoolate alcalin comme le terbutylate de potas-sium; la réaction étant avantageusement mise en oeuvre dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofuran.
- L'agent de décétalisation utilisé est de préférence un agent acide, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique ou paratoluènesulfonique. Cette décétalisation peut 8tre effectuée au sein d'un ou plusieurs solvants tels qu'un alcool comme le méthanol 9 1 ~ éthanol ou 1'isopropanol, une cétone comme 1'acétone.
- La réaction avec le tétracétate de plomb a lieu en présence d'éthérate de trifluorure de bore~
- L'agent de saponification est de préférence une base alcaline comme la soude9 la potasse, le carbonate de potassium ou carbonate acide de potassium et la réaction de saponification est réalisée de préférence au sein d'un alcool ~nférieur comme le méthanol ou 1'éthanol.
Le dérivé fonctionnel d'acide utilisé est de préférence un halogénure d'acide par exemple le bromurs ou le chlorure ou bien un anhydride d'acide.
-~'agent de déshydrogénation est de préférence un dérivé de la p~benxo~ulnone comme la 2 7 3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquino~e ou ;
le chloranile.
L'acide thioalcanoique de ~o~mule R3 COSH est de préférence un acide dans lequel le radical R3 est un radical méthyle~ éthyle, n propyle ou n-butyle et la réaction des composés portant une insaturation éthylenique en 6 (7) avec l'acide thioalcanoi~ue a lieu de préference ~ chaud dans le méthanol.
Le 3-oxo 20,20-éthyl~nedioxy pregn 4-ène utilisé comme produit de départ~ est un produit connu; il peut ~tre notamment . .
~ 4~
préparé selon le procédé indiqué par J~J. BROWN et Coll F~po 18 309 (1962).
Il va 8tre do~né maintenant ~ titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EMPLE 1 : 2 Q 2-diméthyl 3~20-dioxo pregn 4-ène.
Stade A : 2,2 diméthyl 3-oxo 20,20-éthyl~nedlo~y pre~n 4-ène.
On dissout 8 g de 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène (préparé selon la méthode indiquée par J.J. BROWN et Coll. Exp.
18 30g (1962)) dans un melange de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 25 cm3 d'iodure de méthyle.
;. .
- On refroidit la solution ainsi obtenue à -60C sous ;~ ~
atmosphère d'azote en la maintenant sous agitation. On ajoute ~' alors une solution de 12 g de t-butylate de potassium dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation pendant 45 ' -' minutes ~ -60 C et verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée.
On extrait avec de l'acétate d'~thyle et obtient ainsi quantita-tivement le 2,2-diméthyl 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ane fondant à 182~18~ C (apr~s recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
20 Stade B : 2,_-diméth~1_3 20-dioxo pr_ge 4-_ne.
On introduit 3 g du produit préparé au stade A dans 50 cm3 du mélange suivant : acide'acetique 135 cm3, eau distillée ~;
20 cm3 acide chlorhydrique concentré 5 ~m3. On chauffe le mélange ainsi obtenu 1 heure ~ 40c'puis distille la solution à petlt volume et dilue à 1'eau. On extrait le précipit~ huileux avec 'I du chlorure de méthylène, lave ~ l'eau, s~che et distille. '' ' On obtient, après purification par chromatographie sur ' ' silice et cristallisation, 2,13 g de 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn 4-ène fondant ~ 160C.
30 EXENPLE 2 : ~
On introduit 1,65 cm3 d7éthérate de trifluorure de bore puis 435 m~ de tétracétate de plomb impregn~ d'environ 10 %
~ 5~
d'acide acétique dans une solution ren~ermant 300 mg de 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn 4-ane, 19 cm3 de benz~ne et 1 cm3 de méthanol.
Qn agite le mélange ainsi obtenu pendant 4 heures à la température ordinaire, a30ute 110 mg de tétracétate de plomb et poursuit encore 1 heure l'agitation. On verse dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium9 sache et distille à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 170 mg de 2,2-diméthyl 3,20-d~oxo 21-acétoxy pregn 4-ane fondant à 144C apr~s recristallisation dans 1'isopropanol.
EXEMPLE 3 : 2~2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydrox~ pregn 4-ene.
On porte à l'ébullition sous barbo-tage d'azote 2 g de
H3 ~ 2 1 H c - ~J
Z .
.
dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical acyloxy -0C0R2, R2 représentant un radi-cal hydrocarboné renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -SCOR3 de configuration ~, R3 représentant un radical :
alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et dans laquelle : :
le trait pointillé dans le cycle B représente une double liaison éventuelle en 6 ~7)~
Lorsque Rl représente un radical -0C0R2, il s'agit, :
~: ~ de préEérence, du reste acyloxy dérivé d'un acide aliphatique .
20- ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment du reste :d'un acide alcanoique; tel que l'acide acétique, propionique, butyrique, isobutyrique ou undécylique, d'un acide cyclo-.
~ ~ alcoylcarboxylique ou cycloalcanoique, tel que, par exemple, . ..
. ..
l'acide cyclopropyl-. R3 représente, de préférence, un radical .
: ~ méthyle ou éthyle.~
:~ ~ L'invention a notamment pour objet.les composes : répondant à la formule I, telle que définie précedelnment, dans ;~ ~ laqoeIle Z représente an atome d'hydrogène, de ceux pour les~
quels le cycle B ne porte pas d'insaturation éthylénique, et :.~.:.::
.~ :: .
de ceux pour lesquels le cycle B porte une double liaison - en 6 (7). . .
, ' , ; :, ~ 5~
Parmi les composés de formule I, on peut citer tout particulièrement ceux décrits dans les exemples ci-après.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes `
propriétés pharmacologiques; ils sont en particulier des antago-nistes de l'aldostérone et augmentent la diur~se hydrosodée avec conservation du potassium organique. Ils peuvent donc être utilisés pour lutter contre l'hypertension artérielle et les in-suffisances cardiaques.
Ainsi, les composés de formule I peuvent etre employés 1~ comme médicaments, et notamment ceux qui répondent à la formule I, tell~ que définie précédemment, dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels le cycle B ne porte pas d'insaturation éthylénique et ceux pour lesquels le cycle B porte une double liaison en 6 ~7).
Parmi les composés de ~ormule I, on peut citer, à titre de médicaments9 en particulier le 2,2--diméthyl 3~20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-ène.
La posologie utile varie en fonction de l'affection ; traiter et de la voie d'administration; elle peut aller par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les composés de ~ormule I sont utilisés par voie buccale~ rectale~ transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés9 de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops 9 de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.
Les composés de ~ormule I peuvent ~tre employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, ~ titre de principe actif, l'un au moins desdits composés.
Le ou les principes actifs peuvent ~tre incorporés ~ des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose~
l'amidon, le stéarate de magnésium~ le beurre de cacao7 les ~ 2 -:.~V~2s~
véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végé-table, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
L'invention a également pour objet un procédé de prepara-tion des composés de formule I, tels que définis précedemment, Z représentant un atome d'hydrogane, est caractérisé en ce que l'on soume-t le 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule II:
~<o=7 ' '" ' . lO I ~ (II) O,/~
~ l'action d'un halogène de méthyle, en présence d'un agent basique ~ basse température, obtient ainsi les 2,2-diméthyl 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule III
r~ r~<o~1 ~
H3C ~ ~ J (III) . : .
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que 1'on soumet à l'act~on d'un agent de décétalisation pour ~ ~ :
: :obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn 4-ane de formule IA
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puis, le cas écheant, .
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- ou bien, soumet ce composé de formule IA ~ l'action du tétra-cetate de plomb, pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20 dioxo 21-30 acétoxy pregn 4-~ne de formule IB .
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que 1'on soumet, le cas échéant, ~ 1'action d'un agent de saponifi-cation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-ène de formule IC
~ C-cH2oH
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que l'on soumet, le cas éch~ant, ~ 1'action d'un acide de formule R2 C2 H ou d'un dérivé fonctionnel de cet aclde1 R2 repr~sen~ant : un atome d'hydrog~ne ou un radical hydrocarbone ren~ermant de 1 4 atomes de carbone~ pour obtenir le composé de formule ID
O
~ C-CH20COR2 O :
ou ~ien, soumet ce compos~ de formule IA ~ l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le 2,2-diméthy1 3j20-dioxo pregna 4,6-diène de formule I
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que 1'on soumet, le cas échéant, à l'action du tétracétate de plomb, pour obtenir le 2~2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétoxy pregna 4,6-diène de formule IF
H3C ~ J (IF) que l'on soumet, le cas échéant, ~ l'action d'un agent de saponifi-cation pour obtenir le ~ diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregna 4,6-diène de formule IG
O
O
que.l'on soumet, le cas échéantg ~ l'action d'un acide de formule R2 CO~ H ou d'un dérivé ~onctionnel de cet acide pour obtenir le composé de formule IH
H C ~ ~ T l!-CH2OCOR2 ~ :
3 ~ ~ ~ : (IH) ~ ~J .~
L'invention a également pour ob~et un procédé de prépara- ~-tion tel que défini précédemment9 caractéris~ en ce qu'en outre on : fait réagir sur chacun des composés de formule IE~ IF- IG et IH
un acide thioalcanoique de formule R3 ~SH, R3 repré~entant un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone pour obtenir les composés, portant en position 7 o~un radical SCOR3, corres~
pondant.s ~ :.
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s~ :
Dans un mode préférentiel de réali~ation du procéde, on opère comme suit :
- L'halogénure de méthyle est l'iodure de méthyle et l'agent basique est un alcoolate alcalin comme le terbutylate de potas-sium; la réaction étant avantageusement mise en oeuvre dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofuran.
- L'agent de décétalisation utilisé est de préférence un agent acide, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique ou paratoluènesulfonique. Cette décétalisation peut 8tre effectuée au sein d'un ou plusieurs solvants tels qu'un alcool comme le méthanol 9 1 ~ éthanol ou 1'isopropanol, une cétone comme 1'acétone.
- La réaction avec le tétracétate de plomb a lieu en présence d'éthérate de trifluorure de bore~
- L'agent de saponification est de préférence une base alcaline comme la soude9 la potasse, le carbonate de potassium ou carbonate acide de potassium et la réaction de saponification est réalisée de préférence au sein d'un alcool ~nférieur comme le méthanol ou 1'éthanol.
Le dérivé fonctionnel d'acide utilisé est de préférence un halogénure d'acide par exemple le bromurs ou le chlorure ou bien un anhydride d'acide.
-~'agent de déshydrogénation est de préférence un dérivé de la p~benxo~ulnone comme la 2 7 3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquino~e ou ;
le chloranile.
L'acide thioalcanoique de ~o~mule R3 COSH est de préférence un acide dans lequel le radical R3 est un radical méthyle~ éthyle, n propyle ou n-butyle et la réaction des composés portant une insaturation éthylenique en 6 (7) avec l'acide thioalcanoi~ue a lieu de préference ~ chaud dans le méthanol.
Le 3-oxo 20,20-éthyl~nedioxy pregn 4-ène utilisé comme produit de départ~ est un produit connu; il peut ~tre notamment . .
~ 4~
préparé selon le procédé indiqué par J~J. BROWN et Coll F~po 18 309 (1962).
Il va 8tre do~né maintenant ~ titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EMPLE 1 : 2 Q 2-diméthyl 3~20-dioxo pregn 4-ène.
Stade A : 2,2 diméthyl 3-oxo 20,20-éthyl~nedlo~y pre~n 4-ène.
On dissout 8 g de 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène (préparé selon la méthode indiquée par J.J. BROWN et Coll. Exp.
18 30g (1962)) dans un melange de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 25 cm3 d'iodure de méthyle.
;. .
- On refroidit la solution ainsi obtenue à -60C sous ;~ ~
atmosphère d'azote en la maintenant sous agitation. On ajoute ~' alors une solution de 12 g de t-butylate de potassium dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation pendant 45 ' -' minutes ~ -60 C et verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée.
On extrait avec de l'acétate d'~thyle et obtient ainsi quantita-tivement le 2,2-diméthyl 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ane fondant à 182~18~ C (apr~s recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
20 Stade B : 2,_-diméth~1_3 20-dioxo pr_ge 4-_ne.
On introduit 3 g du produit préparé au stade A dans 50 cm3 du mélange suivant : acide'acetique 135 cm3, eau distillée ~;
20 cm3 acide chlorhydrique concentré 5 ~m3. On chauffe le mélange ainsi obtenu 1 heure ~ 40c'puis distille la solution à petlt volume et dilue à 1'eau. On extrait le précipit~ huileux avec 'I du chlorure de méthylène, lave ~ l'eau, s~che et distille. '' ' On obtient, après purification par chromatographie sur ' ' silice et cristallisation, 2,13 g de 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn 4-ène fondant ~ 160C.
30 EXENPLE 2 : ~
On introduit 1,65 cm3 d7éthérate de trifluorure de bore puis 435 m~ de tétracétate de plomb impregn~ d'environ 10 %
~ 5~
d'acide acétique dans une solution ren~ermant 300 mg de 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn 4-ane, 19 cm3 de benz~ne et 1 cm3 de méthanol.
Qn agite le mélange ainsi obtenu pendant 4 heures à la température ordinaire, a30ute 110 mg de tétracétate de plomb et poursuit encore 1 heure l'agitation. On verse dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium9 sache et distille à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 170 mg de 2,2-diméthyl 3,20-d~oxo 21-acétoxy pregn 4-ane fondant à 144C apr~s recristallisation dans 1'isopropanol.
EXEMPLE 3 : 2~2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydrox~ pregn 4-ene.
On porte à l'ébullition sous barbo-tage d'azote 2 g de
2,2-diméthyl 3 9 20-dioxo 21-acétoxy pregn 4-ène dans 40 cm3 de méthanol, ajoute ~ la solution obtenue 0,5 g de carbonate acide de potassium et 5 cm3 d'eau~ On maintient la solution au reflux pendant 1 heure. Après dilution ~ l'eau et extraction avec du chlorure de m~thylène, on lave, sèche et distilIe la phase organi- -que. On obtient ainsi 1927 g de 2,2 diméthyl 3,20-dioxo 21-hydrox~ pregn 4-~ne ~ondant ~ 126C apr~s recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique.
EXEMPLE 4 : ~
On introduit 5,7 g d'acide paratoluènesuIfonique dans 200 cm3 de benzène, On distille 100 cm3 de benzène et ajoute 5,13 g du produit de l'exemple 19 pUiS 4,25 g de dichloro dicyano-benzoquinone en 3 fois au reflux. On main~ient sous agitation pendant une demi-heure au reflux.
On r0froidit, filtre le précipité obtenu et le rince au benzane. La phase organique est lavée à l'eau, ~ la soude N/10, ~ l~eau puis distillée. On obtient ainsi une huile rouge que 1'on chromatographie sur silice.
On obtient 4~7 g de produit que l'on recristallise dans . .
s~
le méthanol ce qui fournit 2,52 g de 2~2-diméthyl 3,20-dioxo pregna 4,6-diène fondant à 16sC.
EXEMPLE 5 : 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétox~ pregna 4,6-diane.
On introduit 2,67 g du produit de l'exemple 4 dans 150 cm3 de benzène puis on ajoute à la solution obtenue, 3,2 cm3 de méthanol, 999 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore et 4,83 g de tétracétate de plombO
On aglte 24 heures ~ la température ambiante, on verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium glacée, lave la phase organique à l'eau, sèche et distille.
On obtient un résidu que 1'on chromatographie. On isole après cristallisation 1,83 g de 2~2-diméthyl 3720~dioxo 21-acé-toxy pregna 4,6-diène ~ondant à 156C.
EXEMPLE 6 : 2~2-diméthyl 3~20-dioxo 21-hydroxy pre~na 4.6-diène~
On introduit 1,64 g du produit de l'exemple 5 dans 33 cm3 de méthanol, On porte au re~lux. On ajoute une solution de 450 mg de carbonate acide de potassium dans 4,5 cm3 d'eauO
On agite une heure au reflux et ajoute O,5 cm3 d'acide acétique, On distille le méthanolp dilue ~ l'eau et extrait au chlorure de methyl~ne. ` -Après chromatographie, sur silice du produit obtenu, on recueille 1,25 g de 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21~hydroxy pregna 4~6-dibne fondant ~ 139C.
EXEMPLE 7 : 2.2-d méthyl 3,2Q-diox_ 7~ -acétylthio 21-h~dro~y On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 4,2 g du produit obtenu ~ l'exemple 69 32 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'acide thioacétique, évapore à sec, reprend dans 10 cm3 de chlorure de méthylane9 ajoute 40 cm3 d'éther isopropylique, con-centre et refroidit. On essore les cristaux et recristallise dans 1'isopropanol. On obtient 29 25 g de produit attendu.
_ g _ .
F. - 1849 puis 205Co C~20 = -32 + 1,5 (c = 078% CHCL3).
Ana~l-r-s-e- : C2s H36 o4S `
Calculé : C% 6g,41 H% 8,39 S% 7,41 Trouvé : 69,5 8,7 7,4 EXEMPLE 8 : 212-diméthyl 3020-dioxo 21-propionyloxy pregn 4-~ne On dissout 1,5 g de 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-~ne, obtenu ~ 1'exemple 3, dans 6 cm3 de pyridine et ajoute en 5 minutes ~ 20C, 0~74 cm3 de chlorure de propionyle.
On agite 1 h 30 à 20C, dilue par un mélange eau-glace, extrait à l'acétate d'é-thyle, lave la phase organique à l'acide ch].or hydrique dilué, à l'eau et ~ l'eau salée, s~che et évapore à sec. :
On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène ~ acétate d'éthyle (9,1) et obtient 1,53 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans l'éther isopropylique.
F. = 114C ~2D = 136 ~ 2~5 (c = 1% CH C13).
X~ 26 38 4 Calculé : C% 75,32 H% 9,24 Trouvé : 75,4 9,1 Exe~~ J~_~u~e~itions pharmaceuti~ues On a préparé des comprimés ~ 50 mg de produ~t de I'exemple 3 comme principe actif, répondant à la for~ule :
- produit de l'exemple 3, 50 mg - excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé.
Etude pharmacolo~ique Etude de l'activité anti-aldostérone chez le rat du ~roduit ,, ~ , .
On surrénalectomise des rats m~les de souche SPRAGUE
DAWLEY pesant 180 g. A partir de ce moment, les rats reçoivent comme eau de boisson, du sérum physiologi~ueO Au bout de 4 jours : les animaux sont mis à jeun pendant 16 heures; ils reçoivent, comme eau de boisson, de l'eau glucosée à 5 ~o. . .
.. ... .
- 10 ~
'. .
~ 5~
Le produit est administré par voie orale au bout des 16 heures sous forme de suspension ou de solution dans le carboxy- --méthylcellulose ~ O,25 %. Une heure après 1'administration du produit, les animaux reçoivent d'une part une surcharge hydro-saline par voie intra-péritonéale à raison de 5 ml par 100 g de poids corporel de sérum physiologique à 9 % , et d'autre part 1 ug/Kg de mon~acétate d'aldostérone en solution alcoolique ~ 2,5 %
par voie sous-cutanée. Les animaux sont placés dans des cages à
diur~se sans nourriture ni boisson pendant 4 heuresO Au bout de ce temps, on réalise une miction ~orcée par pression sur la vessie.
On ramène le volume d'urine ainsi recueillie à 50 ml. On effectue le dosage du sodium et du potassium ~ur a~toanalyseur.
Les résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibi- .
tion de l'activité de 1 ug/Kg de monoacétate d'aldostérone .
injecté par voie sous-cu-tanée sur le rapport concentration en . .
sodium concentra~ion en potasslum du rat surrénalectomisé, sont les suivants :
.. .. _ ~ . - ._... . _ : Dose de produit Pourcentage administré par 2Q ~ . ~ _ ~ _ __ d'i~ibiti~ :
Produit de 2 mg/Kg 17 /O
l'exemple 3 5 mg/Kg 39 %
~ 1~ ~6/V~ 100 % . .
Ce~ re~ultats montrent que le produit de l'exemple
EXEMPLE 4 : ~
On introduit 5,7 g d'acide paratoluènesuIfonique dans 200 cm3 de benzène, On distille 100 cm3 de benzène et ajoute 5,13 g du produit de l'exemple 19 pUiS 4,25 g de dichloro dicyano-benzoquinone en 3 fois au reflux. On main~ient sous agitation pendant une demi-heure au reflux.
On r0froidit, filtre le précipité obtenu et le rince au benzane. La phase organique est lavée à l'eau, ~ la soude N/10, ~ l~eau puis distillée. On obtient ainsi une huile rouge que 1'on chromatographie sur silice.
On obtient 4~7 g de produit que l'on recristallise dans . .
s~
le méthanol ce qui fournit 2,52 g de 2~2-diméthyl 3,20-dioxo pregna 4,6-diène fondant à 16sC.
EXEMPLE 5 : 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétox~ pregna 4,6-diane.
On introduit 2,67 g du produit de l'exemple 4 dans 150 cm3 de benzène puis on ajoute à la solution obtenue, 3,2 cm3 de méthanol, 999 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore et 4,83 g de tétracétate de plombO
On aglte 24 heures ~ la température ambiante, on verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium glacée, lave la phase organique à l'eau, sèche et distille.
On obtient un résidu que 1'on chromatographie. On isole après cristallisation 1,83 g de 2~2-diméthyl 3720~dioxo 21-acé-toxy pregna 4,6-diène ~ondant à 156C.
EXEMPLE 6 : 2~2-diméthyl 3~20-dioxo 21-hydroxy pre~na 4.6-diène~
On introduit 1,64 g du produit de l'exemple 5 dans 33 cm3 de méthanol, On porte au re~lux. On ajoute une solution de 450 mg de carbonate acide de potassium dans 4,5 cm3 d'eauO
On agite une heure au reflux et ajoute O,5 cm3 d'acide acétique, On distille le méthanolp dilue ~ l'eau et extrait au chlorure de methyl~ne. ` -Après chromatographie, sur silice du produit obtenu, on recueille 1,25 g de 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21~hydroxy pregna 4~6-dibne fondant ~ 139C.
EXEMPLE 7 : 2.2-d méthyl 3,2Q-diox_ 7~ -acétylthio 21-h~dro~y On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 4,2 g du produit obtenu ~ l'exemple 69 32 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'acide thioacétique, évapore à sec, reprend dans 10 cm3 de chlorure de méthylane9 ajoute 40 cm3 d'éther isopropylique, con-centre et refroidit. On essore les cristaux et recristallise dans 1'isopropanol. On obtient 29 25 g de produit attendu.
_ g _ .
F. - 1849 puis 205Co C~20 = -32 + 1,5 (c = 078% CHCL3).
Ana~l-r-s-e- : C2s H36 o4S `
Calculé : C% 6g,41 H% 8,39 S% 7,41 Trouvé : 69,5 8,7 7,4 EXEMPLE 8 : 212-diméthyl 3020-dioxo 21-propionyloxy pregn 4-~ne On dissout 1,5 g de 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-~ne, obtenu ~ 1'exemple 3, dans 6 cm3 de pyridine et ajoute en 5 minutes ~ 20C, 0~74 cm3 de chlorure de propionyle.
On agite 1 h 30 à 20C, dilue par un mélange eau-glace, extrait à l'acétate d'é-thyle, lave la phase organique à l'acide ch].or hydrique dilué, à l'eau et ~ l'eau salée, s~che et évapore à sec. :
On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène ~ acétate d'éthyle (9,1) et obtient 1,53 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans l'éther isopropylique.
F. = 114C ~2D = 136 ~ 2~5 (c = 1% CH C13).
X~ 26 38 4 Calculé : C% 75,32 H% 9,24 Trouvé : 75,4 9,1 Exe~~ J~_~u~e~itions pharmaceuti~ues On a préparé des comprimés ~ 50 mg de produ~t de I'exemple 3 comme principe actif, répondant à la for~ule :
- produit de l'exemple 3, 50 mg - excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé.
Etude pharmacolo~ique Etude de l'activité anti-aldostérone chez le rat du ~roduit ,, ~ , .
On surrénalectomise des rats m~les de souche SPRAGUE
DAWLEY pesant 180 g. A partir de ce moment, les rats reçoivent comme eau de boisson, du sérum physiologi~ueO Au bout de 4 jours : les animaux sont mis à jeun pendant 16 heures; ils reçoivent, comme eau de boisson, de l'eau glucosée à 5 ~o. . .
.. ... .
- 10 ~
'. .
~ 5~
Le produit est administré par voie orale au bout des 16 heures sous forme de suspension ou de solution dans le carboxy- --méthylcellulose ~ O,25 %. Une heure après 1'administration du produit, les animaux reçoivent d'une part une surcharge hydro-saline par voie intra-péritonéale à raison de 5 ml par 100 g de poids corporel de sérum physiologique à 9 % , et d'autre part 1 ug/Kg de mon~acétate d'aldostérone en solution alcoolique ~ 2,5 %
par voie sous-cutanée. Les animaux sont placés dans des cages à
diur~se sans nourriture ni boisson pendant 4 heuresO Au bout de ce temps, on réalise une miction ~orcée par pression sur la vessie.
On ramène le volume d'urine ainsi recueillie à 50 ml. On effectue le dosage du sodium et du potassium ~ur a~toanalyseur.
Les résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibi- .
tion de l'activité de 1 ug/Kg de monoacétate d'aldostérone .
injecté par voie sous-cu-tanée sur le rapport concentration en . .
sodium concentra~ion en potasslum du rat surrénalectomisé, sont les suivants :
.. .. _ ~ . - ._... . _ : Dose de produit Pourcentage administré par 2Q ~ . ~ _ ~ _ __ d'i~ibiti~ :
Produit de 2 mg/Kg 17 /O
l'exemple 3 5 mg/Kg 39 %
~ 1~ ~6/V~ 100 % . .
Ce~ re~ultats montrent que le produit de l'exemple
3 pré~ente une intére~s~nte activit~ anti~ldo~t~rone par voie buccale.
: . ': '.
' '-
: . ': '.
' '-
Claims (10)
1. Procédé de préparation de nouveaux 2-2-diméthyl stéroides de formule I :
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical acyloxy -OCOR2, R2 représentant un radi-cal hydrocarboné renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -SCOR3 de configuration .alpha., R3 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et dans laquelle le trait pointillé dans le cycle B, représente une double liaison existant le cas échéant en position 6 (7), caractérisé en ce que, a) pour préparer des composés de formule Il telle que définie ci-dessus, Z représentant un atome d'hydrogène, l'on soumet le 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule II :
(II) à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, obtient ainsi le 2,2-diméthyl 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule III
(III) que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn 4-ène de formule IA
(IA) puis, le cas échéant, - ou bien, soumet ce composé de formule IA à l'action du tétra-cétate de plomb, pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétoxy pregn 4-ène de formule IB
(IB) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de saponifi-cation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-ène de formule Ic (Ic) que l'on soumet , le cas échéant, à l'action d'un acide de formule R2 CO2 H ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, R2 représen-tant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 4 atomes de carbone 9 pour obtenir le composé de formule ID
(ID) - ou bien, soumet ce composé de formule IA à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregna 4,6-diène de formule IE
(IE) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action du tétracétate de plomb, pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétoxy pregna 4-6-diène de formule IF
(IF) que l'on soumet, le cas échéant à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregna 4,6-diène de formule IG
(IG) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide de formule R2 CO2 H ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide pour obtenir le composé de formule IH
(IH) b) pour préparer des composés de formule I, telle que définie ci-dessus, Z représentant un radical -SCOR3 de configuration .alpha., et R3 ayant la signification précitée, l'on fait réagir sur chacun des composés de formule IE, IF, IG et IH, un acide thioalcanoique de formule R3 ?-SH, R3 ayant la signification précitée, pour obtenir les composés cherchés.
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical acyloxy -OCOR2, R2 représentant un radi-cal hydrocarboné renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical -SCOR3 de configuration .alpha., R3 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et dans laquelle le trait pointillé dans le cycle B, représente une double liaison existant le cas échéant en position 6 (7), caractérisé en ce que, a) pour préparer des composés de formule Il telle que définie ci-dessus, Z représentant un atome d'hydrogène, l'on soumet le 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule II :
(II) à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, obtient ainsi le 2,2-diméthyl 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule III
(III) que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn 4-ène de formule IA
(IA) puis, le cas échéant, - ou bien, soumet ce composé de formule IA à l'action du tétra-cétate de plomb, pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétoxy pregn 4-ène de formule IB
(IB) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de saponifi-cation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-ène de formule Ic (Ic) que l'on soumet , le cas échéant, à l'action d'un acide de formule R2 CO2 H ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, R2 représen-tant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 4 atomes de carbone 9 pour obtenir le composé de formule ID
(ID) - ou bien, soumet ce composé de formule IA à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregna 4,6-diène de formule IE
(IE) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action du tétracétate de plomb, pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétoxy pregna 4-6-diène de formule IF
(IF) que l'on soumet, le cas échéant à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregna 4,6-diène de formule IG
(IG) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide de formule R2 CO2 H ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide pour obtenir le composé de formule IH
(IH) b) pour préparer des composés de formule I, telle que définie ci-dessus, Z représentant un radical -SCOR3 de configuration .alpha., et R3 ayant la signification précitée, l'on fait réagir sur chacun des composés de formule IE, IF, IG et IH, un acide thioalcanoique de formule R3 ?-SH, R3 ayant la signification précitée, pour obtenir les composés cherchés.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce que l'on prépare des composés répondant à la formule I, tels que définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène.
3. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'on prépare des composés répondant à la formule I, tels que définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène et le cycle B ne porte pas d'insaturation éthylénique.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés répondant à la formule I, tels que définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène et le cycle B porte une double liaison en 6 (7).
5. Procédé selon la revendication 1 de préparation du 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-ène caractérisé en ce que l'on soumet le 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule II :
(II) à l'action d'un halogèn ure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température , obtient ainsi le 2,2-diméthyl 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule III
(III) que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn-4-ène de formule IA
(IA) puis, soumet ce composé de formule IA à l'action du tétracétate de plomb, pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétoxy pregn 4-ène de formule IB
(IB) que l'on soumet à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le produit désiré.
(II) à l'action d'un halogèn ure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température , obtient ainsi le 2,2-diméthyl 3-oxo 20,20-éthylènedioxy pregn 4-ène de formule III
(III) que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo pregn-4-ène de formule IA
(IA) puis, soumet ce composé de formule IA à l'action du tétracétate de plomb, pour obtenir le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-acétoxy pregn 4-ène de formule IB
(IB) que l'on soumet à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le produit désiré.
6. Les produits de formule I, telle que définie à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes,
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes,
7, Les produits de formule I, telle que définie à
la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un pro-cédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes,
la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un pro-cédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes,
8. Les produits de formule I, telle que définie à la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes,
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes,
9. Les produits de formule I, telle que définie à la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes,
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes,
10, Le 2,2-diméthyl 3,20-dioxo 21-hydroxy pregn 4-ène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR7526859A FR2322606A1 (fr) | 1975-09-02 | 1975-09-02 | Nouveaux 2,2-dimethyl steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1072540A true CA1072540A (fr) | 1980-02-26 |
Family
ID=9159543
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CA260,309A Expired CA1072540A (fr) | 1975-09-02 | 1976-09-01 | Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl steroides |
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| JP (1) | JPS5233663A (fr) |
| BE (1) | BE845740A (fr) |
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| DK (1) | DK140847B (fr) |
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