CA1096857A - PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES 17- SPIROSULTINES ET DES.gamma.-HYDROXY ACIDES - Google Patents
PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES 17- SPIROSULTINES ET DES.gamma.-HYDROXY ACIDESInfo
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Abstract
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés 17spirosultines et des ?-hydroxy acides correspondants, de formule : I dans laquelle A et B forment ensemble un pont méthylènique en 6.alpha., 7.alpha. ou 6.beta.,7.beta. ou bien A est un hydrogène et B un radicalalcoyl de 1 à 4 atomes de carbone en 7.alpha. ou 7.beta., et X et Y forment un groupe : ou X est un radical OH et Y un radical , dans lequel M est un hydrogène, un alcalin ou NH4. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Les dits derivés sont des antagonistes de l'aldosterone et augmentent la d?urèse hydrosodés avec conservation du potassium organique.
Description
`` 10~68~7 La pr~sente invention a pour objet de nouveaux 17-spirosultines et des ~-hydroxy acides correspondants de formule I
~\~/x ~B
., , dans laquelle :
-ou bien A et B forment ensem~le un pont méthylénique en position 6~,7~ ou en poAitlon 6~,7~, -ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente UQ
radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7~ ou en position 7~, et -ou bien X et Y représentent un groupement : ~.
S
,. \ CH J~ ;
-ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement :
-CH2-CH2-~-OM dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.
Ces composés existent sous forme de deux diastéréoiso-mères au niveau de l'atome de soufre, éventuellement séparables l'un de l'autre et dénommés isomère A et isom~re B par convention, l'i~omère A étant l'isomere dont le point de fusion est le plus ~levé.
Lor~que le substituant B représente un radical alcoyle, il ~'agit de préf~rence du radical m~thyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
Lorsque M représente un atome de métal alcalin, il s'agit de pr~f~rence d'un atome de lithium, de sodium . ~ :
-" 10"6857 ou de potassium.
L'invention a également pour objet un proc~dé de préparation de~ composés de formule I telle que définie pr~cé-demment pour lesquels X et Y repr~sentent un groupement :
~' \~
`CH C 2 ainsi que de ceux pour lesquel~ X repr~ente un groupement 0 et Y un groupement :
-CH2-CH2-~-OM, dans lequel M repr~sente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.
Parmi ces composés, on peut citer ceux pour le3quels A et B forment en~emble un pont méthylénique en position 6a,7a ou en position 6~,7~, et ceux pour lesquel3 A représente un atome d'hydrogène et B un radical alcoyle renfexmant de 1 à 4 atomes de carbone en pocition 7~, et en.particulier ceux pour lesquels B représente un radical méthyle en position 7~.
Parmi les composés de formule I, on peut citer plu9 particulièrement, les composés diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre de formule I (dénommés isomère A et isomère B) décrits dans les exemples.
Les composés de formule I pr~entent d'intéres~antes pro-priétés pharmacologiques, il8 sont en particulier des antagonistes de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydro~od~e avec conser-vation du pota~sium organique.
Par ailleur~, iIs ont l'avantage de ne présenter,~ la différence d'Autres médicaments ~ activit~ antialdostérone, qu'une affinité relative négli~eable ou nulle pour les récepteurs androgène~, ce qui permet de prévoir pour ce3 produit~ une absence d'effetc secondaires o~ ce~ r~cepteurs ~ont impliqu~,
~\~/x ~B
., , dans laquelle :
-ou bien A et B forment ensem~le un pont méthylénique en position 6~,7~ ou en poAitlon 6~,7~, -ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente UQ
radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7~ ou en position 7~, et -ou bien X et Y représentent un groupement : ~.
S
,. \ CH J~ ;
-ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement :
-CH2-CH2-~-OM dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.
Ces composés existent sous forme de deux diastéréoiso-mères au niveau de l'atome de soufre, éventuellement séparables l'un de l'autre et dénommés isomère A et isom~re B par convention, l'i~omère A étant l'isomere dont le point de fusion est le plus ~levé.
Lor~que le substituant B représente un radical alcoyle, il ~'agit de préf~rence du radical m~thyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
Lorsque M représente un atome de métal alcalin, il s'agit de pr~f~rence d'un atome de lithium, de sodium . ~ :
-" 10"6857 ou de potassium.
L'invention a également pour objet un proc~dé de préparation de~ composés de formule I telle que définie pr~cé-demment pour lesquels X et Y repr~sentent un groupement :
~' \~
`CH C 2 ainsi que de ceux pour lesquel~ X repr~ente un groupement 0 et Y un groupement :
-CH2-CH2-~-OM, dans lequel M repr~sente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.
Parmi ces composés, on peut citer ceux pour le3quels A et B forment en~emble un pont méthylénique en position 6a,7a ou en position 6~,7~, et ceux pour lesquel3 A représente un atome d'hydrogène et B un radical alcoyle renfexmant de 1 à 4 atomes de carbone en pocition 7~, et en.particulier ceux pour lesquels B représente un radical méthyle en position 7~.
Parmi les composés de formule I, on peut citer plu9 particulièrement, les composés diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre de formule I (dénommés isomère A et isomère B) décrits dans les exemples.
Les composés de formule I pr~entent d'intéres~antes pro-priétés pharmacologiques, il8 sont en particulier des antagonistes de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydro~od~e avec conser-vation du pota~sium organique.
Par ailleur~, iIs ont l'avantage de ne présenter,~ la différence d'Autres médicaments ~ activit~ antialdostérone, qu'une affinité relative négli~eable ou nulle pour les récepteurs androgène~, ce qui permet de prévoir pour ce3 produit~ une absence d'effetc secondaires o~ ce~ r~cepteurs ~ont impliqu~,
- 2 -- ,, ~ .;,, : , ~
Q~6857 c'est-à-dire d'effets secondaires du type androgène ou anti-androgène.
Le~ produit~ de formule I peuvent ~tre utilisés pour lutter notamment contre l'hypertenQion art~rielle et les insuf-fiQance~ cardiaques.
Ain~i, les composés de formuie I trouvent leur emploi comme médicament~.
Le~ compos~s de formule I peuvent être employé~ pour la préparation de compositions pharmaceutique~ renfermant, titre de principe actif, l'un au moins de~dit~ compos~s.
Le ou le~ principes actifs peuvent être utilis~s avec des excipient~ habituellement employé~ dans ce~ composition~
pharmaceutique~, tel~ que le talc, la gomme arabique, le lactose, -l'amidon, le ~téarate de magnésium, le beurre de cacao, le~ ;
véhicule~ aqueux ou non, les corp~ gras d'origine animale ou vég~talej les dérivés paraffinique~, le3 glycols, les divers ~gents mouillants, disper~ants ou ~mul~ifiants, les conQervateur~.
Ce~ compositions sont utili~ée~ par voie buccale, rectale, tran~cutanée ou intraveineuse. Elles peuvent se pr~enter 80U~ forme de comprimé~, de comprimés enrobés, de cachets, de cap~ule~, de granulé~, d'émul~ions, de ~irop~, de suppositoires, de solutés et de su~pen~iona injectables.
La posologie utile varie en fonction de l'affection a traiter et de la voie d'administration : elle peut varier par exemple de 100 mg ~ 1 g de principe actif par jour chez l'adulte par voie orale.
Le procédé de préparation des com~o~ de formule I, telle que d~finie préc~demment, dan~ laquelle X et Y représentent un groupement :
~ 0 ~ ~ 0 H2C.. CH2
Q~6857 c'est-à-dire d'effets secondaires du type androgène ou anti-androgène.
Le~ produit~ de formule I peuvent ~tre utilisés pour lutter notamment contre l'hypertenQion art~rielle et les insuf-fiQance~ cardiaques.
Ain~i, les composés de formuie I trouvent leur emploi comme médicament~.
Le~ compos~s de formule I peuvent être employé~ pour la préparation de compositions pharmaceutique~ renfermant, titre de principe actif, l'un au moins de~dit~ compos~s.
Le ou le~ principes actifs peuvent être utilis~s avec des excipient~ habituellement employé~ dans ce~ composition~
pharmaceutique~, tel~ que le talc, la gomme arabique, le lactose, -l'amidon, le ~téarate de magnésium, le beurre de cacao, le~ ;
véhicule~ aqueux ou non, les corp~ gras d'origine animale ou vég~talej les dérivés paraffinique~, le3 glycols, les divers ~gents mouillants, disper~ants ou ~mul~ifiants, les conQervateur~.
Ce~ compositions sont utili~ée~ par voie buccale, rectale, tran~cutanée ou intraveineuse. Elles peuvent se pr~enter 80U~ forme de comprimé~, de comprimés enrobés, de cachets, de cap~ule~, de granulé~, d'émul~ions, de ~irop~, de suppositoires, de solutés et de su~pen~iona injectables.
La posologie utile varie en fonction de l'affection a traiter et de la voie d'administration : elle peut varier par exemple de 100 mg ~ 1 g de principe actif par jour chez l'adulte par voie orale.
Le procédé de préparation des com~o~ de formule I, telle que d~finie préc~demment, dan~ laquelle X et Y représentent un groupement :
~ 0 ~ ~ 0 H2C.. CH2
- 3 -1~"6857 est caractéri~ en ce que l'on ~oumet un composé de formule II :
~ `C~2 II
., .
;, . Alc10 - dan~ l~quelle alcl repré~ente un radical alcoyle renfermant de 1~ 4 atome3 de carbone ~ l'action du m~thylterbutyl sulfoxyde en pr~sence de n-butyllithium pour o~tenir un composé de fsrmule III
. 10 pH .
" C~ CH IIC(CN ) III
~1C1O/[ ~ ~
80Uo forme d'un mélange de diastéréoi~omère~ A et B au niveau de l'atome de Joufre, s~pare, le cas éch~ant, le~ diastéréoi~omere~, -puis soumet soit le mélange de diastér~oisomeres ~oit chacun d'eux s~par~ment ~ l'action d'un agent de de~hydrogénation pour obtenir le compo~é de formule IV :
~ 11 T 3 ~ ~ J CH2 2 I C 3 IV
0~
80US forme d'un m~lange de di~st~r~oisom~rea A ~t B ou d'un diast~r~oisomère, sépare éventuellement chacun de~ diast~réoiso-mères ainsi obtenus que l'on soumet :
-ou bien ~ l'action d'un r~actif choisi dans le groupe conJtitu~
par l'iodure de trim~thyl sulfonium et l'iodure de triméthyl-` sulfoxonium en pr~ence d'une base forte, pour obtenir le compos~
.
x ~ " , q, de formule :
\~ CN2CH2 9 I C33 0~ ' ~:
80U~ forme d'un m~lange d'isomère~ 6~ " ~ et 6~ et 4~pare, ;~:
le ca~ ~chéant, le~ i~om~res ainsi obtenu~, -ou bien a l'action d'un dialcoylcuprolithien de formule -~alc2)2CuLi dans laquelle alc2 repr~sente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbon~ pour obtenir le compos~
de formule :
` cll2--cH2s-c--c~3 Vl :
alc -80U8 forme d'un m~lange d'i~omere~ 7 et 7~, et ~épare, le cas échéant, les i~om~req ain~i obtenu~ pui~ soumet le~ produit~
de formule V ou VI à l'action d'un réactif choi~i dan~ le groupe constitué par le N-chloro~uccinimide et le N-bromosuccinimide : ;
pour obtenir un compo~é de formule IA :
O--S~
O ~
A
correspondant, dans laquelle A et 8 conservent la m8me ~ignifi-cation que pr~c~demment.
-~"68S7 Selon une variante du proc~dé ci-de~sus, on soumet le composé de formule IV, tel que défini ci-des~us, ~ous forme d'un mélange de dia~téréoi~omères A et B ou 80U8 forme de chacun des diastéréoiJomères, à l'action d'un halogénure d'alcoyl magné~ium de ~ormule ~alc2) MgX dans laquelle alc2 ~ la ~ignifica-tion précitée et X repré~ente un atome d'halogène, en pré~ence d'un ~el cuivreux, pour obtenir le composé de formule VI, tel que défini c~-des3us, ~ous forme d'un mélange d'i~omères 7a et 7~.
Dans un mode de r~alisation préféré du procédé :
-alcl représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, -l'agent de deshydrogénation est le chloranile, mais on peut également utiliser d'autres dérivés de la p-benzoquinone comme la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone, -la ba~e utilisée pour former l'ylide corre~pondant ~ l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthyl sulfoxonium est ~-l'hydrure de ~od~um ou 1~ terbutylate de potassium, -le dialcoylcuprolithien est le dim~thylcuprolithien, -l'agent de cycliaation en sultine et le N-chlorosuccinimide, -l'halogénure d'alcoyl magnésium peut atre un chlorure, un iodure, un bromure. On peut citer par exemple le bromure de n-propyl magn~ium. Le sel cuivreux peut être par exemple le chlorure cuivreux, le bromure cuivreux, l'iodure cuivreux.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'alcoyl mdgnésium, on réalise de préférence le blocage préalable du radical 17-hydroxy du produit de formule I~. Le blocage est r~alis~ de façon usuelle comme par exemple à l'aide du dihydropyran.
Pour séparer les diastéréoiaomères, on utilise les méthode~ cla~siques de chromatographie ou de cristallisation.
Le proc~d~ de pr~paration des compos~ de formul~ I
dans laquelle X représente un groupement OH et Y un groupement :
, - , : . :. . : ... .
1~6857 -CH-CH2-S-OM dan~ lequel M repréaente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, est caractérisé
en ce qu'en outre on ~oumet le~ compo~és IA obtenus à 1'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir le composé
cherché dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, soumet, le caa ~chéant, le compo~ ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir le compos~
cherché dan~ lequel M représente un atome d'hydrogène et enfin :
soumet, le cas échéant, le composé ainsi obtenu à l'action d'une base alcaline pour obtenir le compo~é cherch~ dans lequel M
représente un atome de m~tal alcalin.
Selon une variante de ce procéd~ de préparation des compos~s de ormule I dans laquelle B représente un radical alcoyle renermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, on ~oumet un composé de formule VII :
o ~ ~ VII
~ ~ ~
Alc10 `alc2 dans laquelle alcl et alc2 conservent la m~me signification que précédemment à l'action d'un r~actif choisi dans le groupe consti-tué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthyl-sulfoxonium, en présence d'une base forte pour obtenir le composé
de formule VIII :
~ VIII
alc10 "alc2 .. ..... .. ., . .~ , 1~"68~;7 que l'on soumet ~ l'action du méthyltervutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium pui~ ~ l'action d'un acide pour obtenir le composé de formule VIA :
`` C1~2CH2S-C~C~3)3 ~"~ \,~
sous forme d^un mélange de diasteréoisomeres au niveau de l'atome ~:
de soufre, s~pare, le cas ~chéant, les diastér~oi~omères, pui~
aoumet soit le m~lange des diast~réoisomère~, soit chacun des diasteréoi~omères à l'action d'un réactif choisi dans le groupe ~constitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure de thionyle pour obtenir le composé cherché de formule :
~ ~ ~
` 0 `alc sous forme d'un diastéréoisom~re ou d'un m~lange de diastéréoiso-mères pui~, le cas échéant, s~pare chacun des diaqtéréoisomères.
La base forte utilisée est de préférence la soude, la potasse ou le terbutylate de potassium.
1'acide util-isé e3t de pr~f~rence l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique ou l'acide paratoluène-sulfonique.
Le procédé de l'~nvention--permet dlobtenir à titre de produits industriel~ nouveaux, les produits de formules III, IV, V, VI et VIII, utiles pour la pr~paration de~ compos~s de -- ~3 --~ Q~
formule I.
Les compoqéq de formule II utili~é~ comme produit~ de départ sont en g~néral connus :
Ils peuvent 8tre préparés selon le proc~dé décrit dan~
le brevet belge N 810.644, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en pr~sènce d'un agent basique, un produit de formule :
T
,l~,,,l~,J
dans laquelle T2 repr~sente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et T3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone avec un halogénure de trime'thyl~ulfonium de formule :
(CH3)3 dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de foxmule :
T 0' dans laquelle T2 et T3 ont la signification précitée~ era donné dans la partie expérimentale un exemple de pr~paration de compos~3 de formule II.
Les composé-~ de foxmule VII utilisés comme produit~ de départ de 1~ variante du procédé ~ont en g~n~ral connus et peuvent être pr~paxé~ ~elon le procéd~ indiqué dans le brevet américain 3.383.282.
_ 9 _ ~ 6i857 Il va atre donné maintenant, ~ titre non limitatif de~
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
PréParation 1 : 3-éthoxv sPiro-17B-oxiranyl 3.5-antrostadiène - On met en ~u~pension 4S,2 g d'hydrure de aodium dans 1 500 cm3 de dim~thylsulfoxyde. On chauffe ~ 60C pendant deux heurea et on laisse en contact à temp~rature ambiante pendant une nuit. On ajoute alors ~ la qolution noire obtenue 1 200 cm3 de tétrahydrofuran, refroidit ~ -5C et ajoute 384 g d'iodure de triméthylsulfonium en ~uspen~ion dan~ 1 350 cm3 de dim~thyl-~ulfoxyde. On introduit dans le mélange pr~c~dent, refroidi à
-5C, 150 g de 3-éthoxy 3,5-androstadiène 17-one (préparée ~
partir de la 4-androstène 3,17-dione selon A.SERINI et H.KOSTER, Ber., 1938, 71, 1766) disaous dan~ 1 200 cm3 de tétrahydrofuran.
On laisse revenir à temPérature ambiante et agite pendant dix-sept heures. On verse alors le m~lange réactionnel dans 15 L
d'eau glacée et agite pendant une heure. On es~ore le pr~cipit~
formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par recri~tallisation dan~ l'acétone, ce qui donne 139,7 g de 3-~thoxy spiro 17~-oxiranyl 3,5-andro~tadiène sou~ forme de cristaux incolore~. P.F. = 105~C. //20 = -161 (c - 1 %, éthanol a 1 p. cent de pyridine).
AnalY3e : (C22H32O2) Calcul~ : C X 80,44 H X 9,82 Trouvé : 80,5 10,0 Exemple 1 : (17R) 6~.7B-méthYlène 2'-oxvdo sDiro landrost-4-ène 17.5'-/1'.2~/oxathiolane)3-one (i30m. ère B) et (17R) 6a.7a-méthvlène 2'-oxydo a~iro (androst-4-~ne 17~5'-/1'.2'/oxathiolane 3-one (isomère B).
Stade A : 3-~thoxy 17-hydroxy 21-terbutyl 3ulfinyl (17a) ~regna 3 5-diène (i~om~re A et i~omère B), _L________________________________ A un m~lange de 34,8 g de terbutylm~thyl ~ulfoxyde et 500 cm3 de tétrahydrofuran refroidi ~ ~5C SOU8 courant d'azote, s . . ,, . ., . . ~ . ~: .
`` "` 1(3 96~357 on introduit en 45 mn 145 cm3 de solution 2M de n-butyllithium dan~ le cy_lohexane. On ajoute en~uite 38 g de 3-~thoxyspiro 17~-oxiranyl androsta 3,5-diène, Apras 15 heures de réaction la temp~rature ordinaire, on dilue ~ l'eau et extrait avec de l'acét~te d'~thyle. On s~ch~ la pha~e organique et ~limine le solvant par distillation ~ou~ vide. On obtient ain~i 52,3 g d'extrait sec qui sont chromatographi~s sous haute pres~ion sur une colonne de 1,6 ~g de Kieqelgel H. L'élution ave~ le mélange benzène-acétone (8:2), fournit ainsi 18,05 g de 3-~thoxy 17- ;
hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17~) pregna 3,5-di~ne (isomère A) fondant a 200-205C.
AnalYse : C27H4403S 448,714 Calculé : C % 72,27 H % 9,88 S % 7,14 Trouvé : 72,2 9,9 7,1 La poursuite de l'elution avec le m~lange benzène-acétone (5:5) fournit 20,35 g d'isomère B pré~entant un double point de ~usion à 140C pui3 180C.
Analyse :
Trouvé : C ~ 71,9 H % 9,7 S % 7,0 Stade B : 17-hydro~y 21-terbutyl -~ulfinyl (17a) ~regna 4,6-dièn 3-one (isomère A).
_________________ On introduit 8,2 g du produit prépar~ au stade A fondant ~ 200-205C dan~ 320 cm3 d'une solution d'ac~tone à 10 % d'eau.
On ajoute ensulte 5,3 g de chloranile a la solution ain~i obtenue.
On agite la suspen~ion ainsi obtenue pendant 4 heures 30 à la température ambiante. On ver~e la -Rolution obtenue danA 1'eau, extrait à 1'acétate d'~thyle. On lave, ~èche la phase organique et la distille à sec. On obtient 3,1 g d'un r~sidu. On r~unit les eaux mères et eaux de lavage, a~oute du chlorure de sodium et extrait au chloroforme. On récupère ainsi à nouveau 4,3 g de ré~idu. On chromatographie les 7,4 g de r~idu ainsi obtenu~
sur silice (éluant benz~ne-acétone 6,4). On isole ainqi 6,7 g ~ mar~ue de commerce ~ .
. . ... ., - . : . .~
` lQ~6~S7 de 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17~) pregna 4,6-dien 3-one (isom~re A). L'échantillon fond à 260C aprbs recristalli~ation dan~ l'isoprop~nol.
Stade C : (17R1 6~7~-méthylène 2'-oxydo3piro (andro3t-4-ène 17,5'-/1',/'/oxathiolane-3-one ~isomère B) et (17R) 6a,7a-méthy-lène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',~'/oxathiolane)-3-one (i~omère B).
On introduit 80U~ arrivée d'azote 1,2 g d'hydrure de sodium ~ 57 X dans l'huile dans 60 cm3 de t~trahydrofuran. A la ~u~pension ain~i obtenu, on ajoute 6,6 g d'iodure de triméthyl-~ulfoxomium. Au bout de 25 minutes, on a~oute 2,2 g du prodult prépaxé au Stade B. On porte le mélange r~actionnel ~ 55C
pendant 3 heure~, pUi8 agite pendant une nuit à la temp~rature ambiante. On ver~e la 901ution obtenue dans un mélange eau-glace, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et am~ne ~ ~ec.
On di~sout le résidu dan~ une ~olution renfermant 60 cm3 de tétrahydrofuran et 30 cm3 d'eau. On ajoute à la solution ain~i obtenue 780 mg de N-chlorosuccinimide, Apr~ 15 minutes de réaction, on évapore le t~trahydrofuran. Il se ~épare une gomme qui est extraite au chloroforme. On ~èche, distille ~ sec et chromatographie le résidu sur silice (~luant benz~ne-acétate d'~thyle 50-50). On recueille dans l'ordre 350 mg de (17R)6~,7a-m~thylène 2'-oxydo~piro (andro~t-4-ene 17,5'-/1',2'/oxathiolane) 3-one fondant à 200C après recristalli~ation dans un m~lange ac~tate d'éthyle-éther isopropylique /J20 + 37o ~ 2,5 (c = 0,5 %, chloroforme~, puis 800 mg de ~17R)6~,7~méthyl~ne 2'-oxydospiro (androst-4-~ne 17,5'-/1',2'/oxathiQlane)3-one fondan~ ~ 208C
aprè~ recri~talli~ation dans l'ac~tate d'~thyle.
/~/20 _ -247C ~ 35 (c = 1 X, chloroforme).
Exemple 2 : (17R) 7a-m~thyl 2'-oxYdosPiro (andro~t-4-~ne 17.5'-~1',2~-oxathiolane ? 3-one ~i~om~re B).
o 12 -~ ~ . , . ~, . . . , . i 10~i857 Stade A : 3-éthoxy 7-méthyl ~17R) ~eiro androsta 3 5-diène _______ _______ ________ __ _____ ______________L_______ 17 2'-oxirane __--__________ On introduit 80U8 courant d'azote 4 g de terbutylate de potassium dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde, On agite pendant 15 minutes à 60C. On amène ~ -5.C la solution ainsi obtenue et ajoute 20 cm3 de tétrahydrofuran et 6,4 q d'iodure de triméthyl-~ulfonium. On agite pendant 10 minuteq ~ -~C et ajoute une solution renfermant 5,5 g de 3-éthoxy ?~-m~thyl androsta 3,5-diène 17-one (préparé selon le procédé indiqu~ dans le brevet des Etat~-Unis d'Amérique 3.383.282) dans 35 cm3 de tétrahydrofuran.
On lai~se revenir ~ la température ambiante et après 30 minutes, ver~e le m~lange r~actionnel dan~ un mélange eau-glace. On m~in-tient le mélange réactionnel 90U9 agitation pendant 10 minutes, e~sore, lave à l'eau et sèche. On obtient ain~i 5,7 g de 3-éthoxy 7-méthyl ~17R) spiro androsta 3,5-diène 17,2^-oxir~ne fondant ~ 146C utilisé tel quel dan~ le stade suivant.
Stade ~ : (17K) 7~-méthyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17~) _______ ____________ ______ ____ __________ ________ _______ ~re~na 4-~ne 3-one (isomère A) :
__ __________________________ .
A une solution de 4,9 g de terbutylméthyl sulfoxyde dans 70 cm3 de tétrahydrofuran refroidie vers +5C, on ajoute en 15 minutes 20,5 cm3 de solution 2M de n-butyllithium d~ns l'hexane.
Après 10 minutes, on ajoute 5,6 g du produit préparé au ~tade A
en Rolution dsns 2~ cm3 de tétrahydrofuran. On lais~e revenir a la temp~rature ordinaire. On obtient une solution limpide que l'on agite une nuit. Le m~lange réactionnel e~t versé ensuite sur un mélange eau-glace. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, s~che sur sulfate de ~odium et am~ne ~ ~ec. On obt~ent ainsi 7,3 g d'un produit que l'on dissout dans une solution renfermant 70 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. r aprè~ 15 minutes, on dilue ~ l'eau et essore le précipité. On obtient un mélange d'isomère~ (6,3 g) que l'on chromatographie sur ~ilice ~luant = chloroforme-acétone 80-20). On recueille .,. , , , -. .. ., ~ , .
1 ~ 4 6 ~ ~
. I
dans l'ordre 2,5 g de (17R)7~-méthyl 17-hydroxy 21-terbutyl ~ulfinyl (17) pregn 4-~ne 3-one ~isomère A) fondant ~ 270C
après recristallisation dans un m~lange chlorure de méthylène-méthyl éthyl cétone : /a/20 = -15,S + 1,5 (c =0,75 %, chloro-forme), puis 2,5 g de ~17R) 7~-m~thyl 17-hydroxy 21-terbutyl sul~inyl (17~) preqn 4-~ne 3-one (isom~re B~ fondant ~ 248C
après recristallisation dans un mélange néthyl éthyl cétone-éther isopropylique ; /a/20 = ~ 1085 + 2 (c = 0,85 %, chloroforme).
Stade C ~17R) 7~-m~thyl 2-oxydo s~iro (androst 4-ène 17L5 ~~
_______ ____________ ______ ____ _____________________ ___ ~1' L2 ' ~oxathiolane)3-one (isomère B) :
__ __ _____________________________ .
On introduit 2,3 g de ~17R) 7~-méthyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl 17a pregn 4-~ne 3-one (isomère A) /a/20 ~
-15,5 + 1,5 (c = 0,75 %, chloroforme) dan~ un m~lange de 30 cm3 de tétrahydrofur~n et 15 Gm3 d'eau. On ajoute ~ la su~pension ainsi obtenue 680 mg de N-chlorosuccinimide. ~n obtient une solution qui est gardée 30 minutes à la température ordinaire .
On dilue à l'eau et ~vapore le tétrahydrofuran. On obtient de-~cristaux que l'on essore, lave et sèche. On obtient ainsi l,a g d'un produit que l'on dissout dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux. On filtre et concentre ~ 4 cm3, on ajoute 4 cm3 d'~ther isopropylique. On obtient de~ cristaux que l'on es~ore, lave et sèche. On obtient ainsi 1,33 g de (17R) 7~-m~thyl 2-oxy-dospiro androst 4-ène 17,5'-/1',2'/-oxathiolane) 3-one (isomère B) fondant ~ 180C /~/20 = + ~4o ~ 2 (c - O,S %, chloroforme).
Exemple 3 : (17R? 7a-méthvl 2'-oxYdosDiro (androst 4-~ne 17.5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B) et (l7R)7B-méthyl-2~-oxvd spiro (androst 4-ène 17 5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (iaomère B).
State A : 17-hydroxy 7a-méthyl 21-terbutyl sulfinyl (17a) ~re~n _______ ____ ____ ________ ___________ ________ ________ __ __
~ `C~2 II
., .
;, . Alc10 - dan~ l~quelle alcl repré~ente un radical alcoyle renfermant de 1~ 4 atome3 de carbone ~ l'action du m~thylterbutyl sulfoxyde en pr~sence de n-butyllithium pour o~tenir un composé de fsrmule III
. 10 pH .
" C~ CH IIC(CN ) III
~1C1O/[ ~ ~
80Uo forme d'un mélange de diastéréoi~omère~ A et B au niveau de l'atome de Joufre, s~pare, le cas éch~ant, le~ diastéréoi~omere~, -puis soumet soit le mélange de diastér~oisomeres ~oit chacun d'eux s~par~ment ~ l'action d'un agent de de~hydrogénation pour obtenir le compo~é de formule IV :
~ 11 T 3 ~ ~ J CH2 2 I C 3 IV
0~
80US forme d'un m~lange de di~st~r~oisom~rea A ~t B ou d'un diast~r~oisomère, sépare éventuellement chacun de~ diast~réoiso-mères ainsi obtenus que l'on soumet :
-ou bien ~ l'action d'un r~actif choisi dans le groupe conJtitu~
par l'iodure de trim~thyl sulfonium et l'iodure de triméthyl-` sulfoxonium en pr~ence d'une base forte, pour obtenir le compos~
.
x ~ " , q, de formule :
\~ CN2CH2 9 I C33 0~ ' ~:
80U~ forme d'un m~lange d'isomère~ 6~ " ~ et 6~ et 4~pare, ;~:
le ca~ ~chéant, le~ i~om~res ainsi obtenu~, -ou bien a l'action d'un dialcoylcuprolithien de formule -~alc2)2CuLi dans laquelle alc2 repr~sente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbon~ pour obtenir le compos~
de formule :
` cll2--cH2s-c--c~3 Vl :
alc -80U8 forme d'un m~lange d'i~omere~ 7 et 7~, et ~épare, le cas échéant, les i~om~req ain~i obtenu~ pui~ soumet le~ produit~
de formule V ou VI à l'action d'un réactif choi~i dan~ le groupe constitué par le N-chloro~uccinimide et le N-bromosuccinimide : ;
pour obtenir un compo~é de formule IA :
O--S~
O ~
A
correspondant, dans laquelle A et 8 conservent la m8me ~ignifi-cation que pr~c~demment.
-~"68S7 Selon une variante du proc~dé ci-de~sus, on soumet le composé de formule IV, tel que défini ci-des~us, ~ous forme d'un mélange de dia~téréoi~omères A et B ou 80U8 forme de chacun des diastéréoiJomères, à l'action d'un halogénure d'alcoyl magné~ium de ~ormule ~alc2) MgX dans laquelle alc2 ~ la ~ignifica-tion précitée et X repré~ente un atome d'halogène, en pré~ence d'un ~el cuivreux, pour obtenir le composé de formule VI, tel que défini c~-des3us, ~ous forme d'un mélange d'i~omères 7a et 7~.
Dans un mode de r~alisation préféré du procédé :
-alcl représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, -l'agent de deshydrogénation est le chloranile, mais on peut également utiliser d'autres dérivés de la p-benzoquinone comme la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone, -la ba~e utilisée pour former l'ylide corre~pondant ~ l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthyl sulfoxonium est ~-l'hydrure de ~od~um ou 1~ terbutylate de potassium, -le dialcoylcuprolithien est le dim~thylcuprolithien, -l'agent de cycliaation en sultine et le N-chlorosuccinimide, -l'halogénure d'alcoyl magnésium peut atre un chlorure, un iodure, un bromure. On peut citer par exemple le bromure de n-propyl magn~ium. Le sel cuivreux peut être par exemple le chlorure cuivreux, le bromure cuivreux, l'iodure cuivreux.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'alcoyl mdgnésium, on réalise de préférence le blocage préalable du radical 17-hydroxy du produit de formule I~. Le blocage est r~alis~ de façon usuelle comme par exemple à l'aide du dihydropyran.
Pour séparer les diastéréoiaomères, on utilise les méthode~ cla~siques de chromatographie ou de cristallisation.
Le proc~d~ de pr~paration des compos~ de formul~ I
dans laquelle X représente un groupement OH et Y un groupement :
, - , : . :. . : ... .
1~6857 -CH-CH2-S-OM dan~ lequel M repréaente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, est caractérisé
en ce qu'en outre on ~oumet le~ compo~és IA obtenus à 1'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir le composé
cherché dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, soumet, le caa ~chéant, le compo~ ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir le compos~
cherché dan~ lequel M représente un atome d'hydrogène et enfin :
soumet, le cas échéant, le composé ainsi obtenu à l'action d'une base alcaline pour obtenir le compo~é cherch~ dans lequel M
représente un atome de m~tal alcalin.
Selon une variante de ce procéd~ de préparation des compos~s de ormule I dans laquelle B représente un radical alcoyle renermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, on ~oumet un composé de formule VII :
o ~ ~ VII
~ ~ ~
Alc10 `alc2 dans laquelle alcl et alc2 conservent la m~me signification que précédemment à l'action d'un r~actif choisi dans le groupe consti-tué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthyl-sulfoxonium, en présence d'une base forte pour obtenir le composé
de formule VIII :
~ VIII
alc10 "alc2 .. ..... .. ., . .~ , 1~"68~;7 que l'on soumet ~ l'action du méthyltervutylsulfoxyde en présence de n-butyllithium pui~ ~ l'action d'un acide pour obtenir le composé de formule VIA :
`` C1~2CH2S-C~C~3)3 ~"~ \,~
sous forme d^un mélange de diasteréoisomeres au niveau de l'atome ~:
de soufre, s~pare, le cas ~chéant, les diastér~oi~omères, pui~
aoumet soit le m~lange des diast~réoisomère~, soit chacun des diasteréoi~omères à l'action d'un réactif choisi dans le groupe ~constitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure de thionyle pour obtenir le composé cherché de formule :
~ ~ ~
` 0 `alc sous forme d'un diastéréoisom~re ou d'un m~lange de diastéréoiso-mères pui~, le cas échéant, s~pare chacun des diaqtéréoisomères.
La base forte utilisée est de préférence la soude, la potasse ou le terbutylate de potassium.
1'acide util-isé e3t de pr~f~rence l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique ou l'acide paratoluène-sulfonique.
Le procédé de l'~nvention--permet dlobtenir à titre de produits industriel~ nouveaux, les produits de formules III, IV, V, VI et VIII, utiles pour la pr~paration de~ compos~s de -- ~3 --~ Q~
formule I.
Les compoqéq de formule II utili~é~ comme produit~ de départ sont en g~néral connus :
Ils peuvent 8tre préparés selon le proc~dé décrit dan~
le brevet belge N 810.644, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en pr~sènce d'un agent basique, un produit de formule :
T
,l~,,,l~,J
dans laquelle T2 repr~sente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et T3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone avec un halogénure de trime'thyl~ulfonium de formule :
(CH3)3 dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de foxmule :
T 0' dans laquelle T2 et T3 ont la signification précitée~ era donné dans la partie expérimentale un exemple de pr~paration de compos~3 de formule II.
Les composé-~ de foxmule VII utilisés comme produit~ de départ de 1~ variante du procédé ~ont en g~n~ral connus et peuvent être pr~paxé~ ~elon le procéd~ indiqué dans le brevet américain 3.383.282.
_ 9 _ ~ 6i857 Il va atre donné maintenant, ~ titre non limitatif de~
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
PréParation 1 : 3-éthoxv sPiro-17B-oxiranyl 3.5-antrostadiène - On met en ~u~pension 4S,2 g d'hydrure de aodium dans 1 500 cm3 de dim~thylsulfoxyde. On chauffe ~ 60C pendant deux heurea et on laisse en contact à temp~rature ambiante pendant une nuit. On ajoute alors ~ la qolution noire obtenue 1 200 cm3 de tétrahydrofuran, refroidit ~ -5C et ajoute 384 g d'iodure de triméthylsulfonium en ~uspen~ion dan~ 1 350 cm3 de dim~thyl-~ulfoxyde. On introduit dans le mélange pr~c~dent, refroidi à
-5C, 150 g de 3-éthoxy 3,5-androstadiène 17-one (préparée ~
partir de la 4-androstène 3,17-dione selon A.SERINI et H.KOSTER, Ber., 1938, 71, 1766) disaous dan~ 1 200 cm3 de tétrahydrofuran.
On laisse revenir à temPérature ambiante et agite pendant dix-sept heures. On verse alors le m~lange réactionnel dans 15 L
d'eau glacée et agite pendant une heure. On es~ore le pr~cipit~
formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit par recri~tallisation dan~ l'acétone, ce qui donne 139,7 g de 3-~thoxy spiro 17~-oxiranyl 3,5-andro~tadiène sou~ forme de cristaux incolore~. P.F. = 105~C. //20 = -161 (c - 1 %, éthanol a 1 p. cent de pyridine).
AnalY3e : (C22H32O2) Calcul~ : C X 80,44 H X 9,82 Trouvé : 80,5 10,0 Exemple 1 : (17R) 6~.7B-méthYlène 2'-oxvdo sDiro landrost-4-ène 17.5'-/1'.2~/oxathiolane)3-one (i30m. ère B) et (17R) 6a.7a-méthvlène 2'-oxydo a~iro (androst-4-~ne 17~5'-/1'.2'/oxathiolane 3-one (isomère B).
Stade A : 3-~thoxy 17-hydroxy 21-terbutyl 3ulfinyl (17a) ~regna 3 5-diène (i~om~re A et i~omère B), _L________________________________ A un m~lange de 34,8 g de terbutylm~thyl ~ulfoxyde et 500 cm3 de tétrahydrofuran refroidi ~ ~5C SOU8 courant d'azote, s . . ,, . ., . . ~ . ~: .
`` "` 1(3 96~357 on introduit en 45 mn 145 cm3 de solution 2M de n-butyllithium dan~ le cy_lohexane. On ajoute en~uite 38 g de 3-~thoxyspiro 17~-oxiranyl androsta 3,5-diène, Apras 15 heures de réaction la temp~rature ordinaire, on dilue ~ l'eau et extrait avec de l'acét~te d'~thyle. On s~ch~ la pha~e organique et ~limine le solvant par distillation ~ou~ vide. On obtient ain~i 52,3 g d'extrait sec qui sont chromatographi~s sous haute pres~ion sur une colonne de 1,6 ~g de Kieqelgel H. L'élution ave~ le mélange benzène-acétone (8:2), fournit ainsi 18,05 g de 3-~thoxy 17- ;
hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17~) pregna 3,5-di~ne (isomère A) fondant a 200-205C.
AnalYse : C27H4403S 448,714 Calculé : C % 72,27 H % 9,88 S % 7,14 Trouvé : 72,2 9,9 7,1 La poursuite de l'elution avec le m~lange benzène-acétone (5:5) fournit 20,35 g d'isomère B pré~entant un double point de ~usion à 140C pui3 180C.
Analyse :
Trouvé : C ~ 71,9 H % 9,7 S % 7,0 Stade B : 17-hydro~y 21-terbutyl -~ulfinyl (17a) ~regna 4,6-dièn 3-one (isomère A).
_________________ On introduit 8,2 g du produit prépar~ au stade A fondant ~ 200-205C dan~ 320 cm3 d'une solution d'ac~tone à 10 % d'eau.
On ajoute ensulte 5,3 g de chloranile a la solution ain~i obtenue.
On agite la suspen~ion ainsi obtenue pendant 4 heures 30 à la température ambiante. On ver~e la -Rolution obtenue danA 1'eau, extrait à 1'acétate d'~thyle. On lave, ~èche la phase organique et la distille à sec. On obtient 3,1 g d'un r~sidu. On r~unit les eaux mères et eaux de lavage, a~oute du chlorure de sodium et extrait au chloroforme. On récupère ainsi à nouveau 4,3 g de ré~idu. On chromatographie les 7,4 g de r~idu ainsi obtenu~
sur silice (éluant benz~ne-acétone 6,4). On isole ainqi 6,7 g ~ mar~ue de commerce ~ .
. . ... ., - . : . .~
` lQ~6~S7 de 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17~) pregna 4,6-dien 3-one (isom~re A). L'échantillon fond à 260C aprbs recristalli~ation dan~ l'isoprop~nol.
Stade C : (17R1 6~7~-méthylène 2'-oxydo3piro (andro3t-4-ène 17,5'-/1',/'/oxathiolane-3-one ~isomère B) et (17R) 6a,7a-méthy-lène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',~'/oxathiolane)-3-one (i~omère B).
On introduit 80U~ arrivée d'azote 1,2 g d'hydrure de sodium ~ 57 X dans l'huile dans 60 cm3 de t~trahydrofuran. A la ~u~pension ain~i obtenu, on ajoute 6,6 g d'iodure de triméthyl-~ulfoxomium. Au bout de 25 minutes, on a~oute 2,2 g du prodult prépaxé au Stade B. On porte le mélange r~actionnel ~ 55C
pendant 3 heure~, pUi8 agite pendant une nuit à la temp~rature ambiante. On ver~e la 901ution obtenue dans un mélange eau-glace, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et am~ne ~ ~ec.
On di~sout le résidu dan~ une ~olution renfermant 60 cm3 de tétrahydrofuran et 30 cm3 d'eau. On ajoute à la solution ain~i obtenue 780 mg de N-chlorosuccinimide, Apr~ 15 minutes de réaction, on évapore le t~trahydrofuran. Il se ~épare une gomme qui est extraite au chloroforme. On ~èche, distille ~ sec et chromatographie le résidu sur silice (~luant benz~ne-acétate d'~thyle 50-50). On recueille dans l'ordre 350 mg de (17R)6~,7a-m~thylène 2'-oxydo~piro (andro~t-4-ene 17,5'-/1',2'/oxathiolane) 3-one fondant à 200C après recristalli~ation dans un m~lange ac~tate d'éthyle-éther isopropylique /J20 + 37o ~ 2,5 (c = 0,5 %, chloroforme~, puis 800 mg de ~17R)6~,7~méthyl~ne 2'-oxydospiro (androst-4-~ne 17,5'-/1',2'/oxathiQlane)3-one fondan~ ~ 208C
aprè~ recri~talli~ation dans l'ac~tate d'~thyle.
/~/20 _ -247C ~ 35 (c = 1 X, chloroforme).
Exemple 2 : (17R) 7a-m~thyl 2'-oxYdosPiro (andro~t-4-~ne 17.5'-~1',2~-oxathiolane ? 3-one ~i~om~re B).
o 12 -~ ~ . , . ~, . . . , . i 10~i857 Stade A : 3-éthoxy 7-méthyl ~17R) ~eiro androsta 3 5-diène _______ _______ ________ __ _____ ______________L_______ 17 2'-oxirane __--__________ On introduit 80U8 courant d'azote 4 g de terbutylate de potassium dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde, On agite pendant 15 minutes à 60C. On amène ~ -5.C la solution ainsi obtenue et ajoute 20 cm3 de tétrahydrofuran et 6,4 q d'iodure de triméthyl-~ulfonium. On agite pendant 10 minuteq ~ -~C et ajoute une solution renfermant 5,5 g de 3-éthoxy ?~-m~thyl androsta 3,5-diène 17-one (préparé selon le procédé indiqu~ dans le brevet des Etat~-Unis d'Amérique 3.383.282) dans 35 cm3 de tétrahydrofuran.
On lai~se revenir ~ la température ambiante et après 30 minutes, ver~e le m~lange r~actionnel dan~ un mélange eau-glace. On m~in-tient le mélange réactionnel 90U9 agitation pendant 10 minutes, e~sore, lave à l'eau et sèche. On obtient ain~i 5,7 g de 3-éthoxy 7-méthyl ~17R) spiro androsta 3,5-diène 17,2^-oxir~ne fondant ~ 146C utilisé tel quel dan~ le stade suivant.
Stade ~ : (17K) 7~-méthyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17~) _______ ____________ ______ ____ __________ ________ _______ ~re~na 4-~ne 3-one (isomère A) :
__ __________________________ .
A une solution de 4,9 g de terbutylméthyl sulfoxyde dans 70 cm3 de tétrahydrofuran refroidie vers +5C, on ajoute en 15 minutes 20,5 cm3 de solution 2M de n-butyllithium d~ns l'hexane.
Après 10 minutes, on ajoute 5,6 g du produit préparé au ~tade A
en Rolution dsns 2~ cm3 de tétrahydrofuran. On lais~e revenir a la temp~rature ordinaire. On obtient une solution limpide que l'on agite une nuit. Le m~lange réactionnel e~t versé ensuite sur un mélange eau-glace. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, s~che sur sulfate de ~odium et am~ne ~ ~ec. On obt~ent ainsi 7,3 g d'un produit que l'on dissout dans une solution renfermant 70 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. r aprè~ 15 minutes, on dilue ~ l'eau et essore le précipité. On obtient un mélange d'isomère~ (6,3 g) que l'on chromatographie sur ~ilice ~luant = chloroforme-acétone 80-20). On recueille .,. , , , -. .. ., ~ , .
1 ~ 4 6 ~ ~
. I
dans l'ordre 2,5 g de (17R)7~-méthyl 17-hydroxy 21-terbutyl ~ulfinyl (17) pregn 4-~ne 3-one ~isomère A) fondant ~ 270C
après recristallisation dans un m~lange chlorure de méthylène-méthyl éthyl cétone : /a/20 = -15,S + 1,5 (c =0,75 %, chloro-forme), puis 2,5 g de ~17R) 7~-m~thyl 17-hydroxy 21-terbutyl sul~inyl (17~) preqn 4-~ne 3-one (isom~re B~ fondant ~ 248C
après recristallisation dans un mélange néthyl éthyl cétone-éther isopropylique ; /a/20 = ~ 1085 + 2 (c = 0,85 %, chloroforme).
Stade C ~17R) 7~-m~thyl 2-oxydo s~iro (androst 4-ène 17L5 ~~
_______ ____________ ______ ____ _____________________ ___ ~1' L2 ' ~oxathiolane)3-one (isomère B) :
__ __ _____________________________ .
On introduit 2,3 g de ~17R) 7~-méthyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl 17a pregn 4-~ne 3-one (isomère A) /a/20 ~
-15,5 + 1,5 (c = 0,75 %, chloroforme) dan~ un m~lange de 30 cm3 de tétrahydrofur~n et 15 Gm3 d'eau. On ajoute ~ la su~pension ainsi obtenue 680 mg de N-chlorosuccinimide. ~n obtient une solution qui est gardée 30 minutes à la température ordinaire .
On dilue à l'eau et ~vapore le tétrahydrofuran. On obtient de-~cristaux que l'on essore, lave et sèche. On obtient ainsi l,a g d'un produit que l'on dissout dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux. On filtre et concentre ~ 4 cm3, on ajoute 4 cm3 d'~ther isopropylique. On obtient de~ cristaux que l'on es~ore, lave et sèche. On obtient ainsi 1,33 g de (17R) 7~-m~thyl 2-oxy-dospiro androst 4-ène 17,5'-/1',2'/-oxathiolane) 3-one (isomère B) fondant ~ 180C /~/20 = + ~4o ~ 2 (c - O,S %, chloroforme).
Exemple 3 : (17R? 7a-méthvl 2'-oxYdosDiro (androst 4-~ne 17.5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B) et (l7R)7B-méthyl-2~-oxvd spiro (androst 4-ène 17 5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (iaomère B).
State A : 17-hydroxy 7a-méthyl 21-terbutyl sulfinyl (17a) ~re~n _______ ____ ____ ________ ___________ ________ ________ __ __
4-èn 3-one (isom~re A) et 17-hydroxy 7~-méthyl 21-terbutyl sulfi-______________________________ ____ __ _____ ___________ ________ :
nyl 17a ~re~n 4-èn 3-one (isom~re A).
_____ __ _________________________ On introduit 90U9 courant d'azote 2, 2 g d'iodure cuivreux dan 40 cm3 d'~ther anhydre. On ajoute ensuite à 0C 15 cm3 ':~. ., ' . : :.:, .:: ~: ':-,' ' ' . ' . . :, .. .: - .
I ` ~
d'une ~olution 1,5 N de méthyl lithium dans l'éther. On ajoute ensuite à -10C une ~olution renfermant 420 mg de 17-hydroxy 21-terbutyl ~ulfinyl ~17a) pregna 4,6-dièn 3-one (isomère A), préparé
~uivant le ~tade B de l'exemple 1 dans 25 cm3 de tétrahydrofuran anhydre. On maintient la solution o~tenue à lO~C pendant 30 minutes et ver~e qur 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On filtre le précipité obtenu. On ajoute au filtrat 20 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 5 N et agite pendant une heure. On sature la phase aque~e au 3ulfate d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodiwm et am~ne à sec.
On obtient 600 mg d'un produit que l'on chromatographie sur ~ilice:
éluant chloroforme-ac~tone &70-303 pour obtenir 240 mg d'un mélange de 17-hydroxy 7a-m~thyl 21-terbutyl méthyl sulfinyl 17a pregn 4-~ne 3-one (isomère A) et de 17-hydroxy 7~-méthyl 21-terbutyl méthyl sulfinyl 17a pregn 4-èn ~-one (isomère A).
Stade B : ~17R) 7a-méthyl 2'-oxydoa~iro (androst 4-~ne 17,5'-_______ ____________ _______ ___ ____ ________________ ___ ~ -oxathiolane 3-one_(isomè e B) et (l-iR) /~-methyl 2'-oxydos~iro ~androst 4-ene 17 5'-~1' 2'~oxathiolane 3-one __ ___ _____________________L___ __L__ _________________ ~isomère B).
On introduit 190 mg du mélange obtenu au -qtade A dans une solution renfermant 2,5 cm3 d'eau et 3,5 cm3 de tétrahydro-furan. On ajoute ~ la suspen~ion ainsi obtenu 60 mg de N-chloro-succinimide~ On maintient la solution ainsi obtenue sous agita-tion pendaot 30 minutes, évapore le tétrahydrofuran, extrait ~
l'acétate d'~thyle, sèche sur sulfate de sodium et am~ne ~ sec.
On obtlent ain~i 162 mg d'un mélange de (17R)7a-méthyl 2'-oxydospiro ~-ndrost 4-ene 17,5'-/1',2'/oxathiolane 3-one (i~omère B) et de (l7R)7~-méthyl 2'-oxydospiro (androst 4-ene 17,5'-/1',2'/
oxathiolane 3-one (isomère B) que l'on sépare par chromatographie.
On isole ainsi le dérivé 7a-m~thyle.
2 = 1 14~ (c - 0,5 %, chloroforme).
Exem~le 4 : (17R~ 7a-n-Pro~vl 2'-oxvdo-~iro (androst-4-~ne 17 5'-l~g~8~7 /1'.2'/oxathiolane)3-one (i~om~re B).
Stade A : 17-t~trahydroeyrannyloxy 21-terbutyl -qulfinyl ~17 _______ _________ __ ____ ___ __________ ________ __ ___ ~regna 4L6-dien-3-one ~isomère A) __ ____ _______________________ On mélange 5 g du 17-hydroxy 21-terbutyl _ulfinyl (17a) pregna 4,6-dien-3-one (isomère A) prépar~ suivant le atade B de l'exemple 1, 150 ml de t~trahydrofuranne, 50 ml de 3,4-dihydro (2H) pyranne, pui~ ajoute 0,25 g d'acide paratoluène -Qulfonique monohydrat~ et agite 16 heure~ ~ la température ambiante, lave à l'aide d'une solu~ion saturée de bi~arbonate de sodium, ~ache la phase organi~ue, et am~ne à ~ec. On purifie le produit obtenu par chromatographie 8ur gel de silice en ~luant au m~lange chloroforme-acétate d'~thyle ~4-1) et obtient
nyl 17a ~re~n 4-èn 3-one (isom~re A).
_____ __ _________________________ On introduit 90U9 courant d'azote 2, 2 g d'iodure cuivreux dan 40 cm3 d'~ther anhydre. On ajoute ensuite à 0C 15 cm3 ':~. ., ' . : :.:, .:: ~: ':-,' ' ' . ' . . :, .. .: - .
I ` ~
d'une ~olution 1,5 N de méthyl lithium dans l'éther. On ajoute ensuite à -10C une ~olution renfermant 420 mg de 17-hydroxy 21-terbutyl ~ulfinyl ~17a) pregna 4,6-dièn 3-one (isomère A), préparé
~uivant le ~tade B de l'exemple 1 dans 25 cm3 de tétrahydrofuran anhydre. On maintient la solution o~tenue à lO~C pendant 30 minutes et ver~e qur 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On filtre le précipité obtenu. On ajoute au filtrat 20 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 5 N et agite pendant une heure. On sature la phase aque~e au 3ulfate d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodiwm et am~ne à sec.
On obtient 600 mg d'un produit que l'on chromatographie sur ~ilice:
éluant chloroforme-ac~tone &70-303 pour obtenir 240 mg d'un mélange de 17-hydroxy 7a-m~thyl 21-terbutyl méthyl sulfinyl 17a pregn 4-~ne 3-one (isomère A) et de 17-hydroxy 7~-méthyl 21-terbutyl méthyl sulfinyl 17a pregn 4-èn ~-one (isomère A).
Stade B : ~17R) 7a-méthyl 2'-oxydoa~iro (androst 4-~ne 17,5'-_______ ____________ _______ ___ ____ ________________ ___ ~ -oxathiolane 3-one_(isomè e B) et (l-iR) /~-methyl 2'-oxydos~iro ~androst 4-ene 17 5'-~1' 2'~oxathiolane 3-one __ ___ _____________________L___ __L__ _________________ ~isomère B).
On introduit 190 mg du mélange obtenu au -qtade A dans une solution renfermant 2,5 cm3 d'eau et 3,5 cm3 de tétrahydro-furan. On ajoute ~ la suspen~ion ainsi obtenu 60 mg de N-chloro-succinimide~ On maintient la solution ainsi obtenue sous agita-tion pendaot 30 minutes, évapore le tétrahydrofuran, extrait ~
l'acétate d'~thyle, sèche sur sulfate de sodium et am~ne ~ sec.
On obtlent ain~i 162 mg d'un mélange de (17R)7a-méthyl 2'-oxydospiro ~-ndrost 4-ene 17,5'-/1',2'/oxathiolane 3-one (i~omère B) et de (l7R)7~-méthyl 2'-oxydospiro (androst 4-ene 17,5'-/1',2'/
oxathiolane 3-one (isomère B) que l'on sépare par chromatographie.
On isole ainsi le dérivé 7a-m~thyle.
2 = 1 14~ (c - 0,5 %, chloroforme).
Exem~le 4 : (17R~ 7a-n-Pro~vl 2'-oxvdo-~iro (androst-4-~ne 17 5'-l~g~8~7 /1'.2'/oxathiolane)3-one (i~om~re B).
Stade A : 17-t~trahydroeyrannyloxy 21-terbutyl -qulfinyl ~17 _______ _________ __ ____ ___ __________ ________ __ ___ ~regna 4L6-dien-3-one ~isomère A) __ ____ _______________________ On mélange 5 g du 17-hydroxy 21-terbutyl _ulfinyl (17a) pregna 4,6-dien-3-one (isomère A) prépar~ suivant le atade B de l'exemple 1, 150 ml de t~trahydrofuranne, 50 ml de 3,4-dihydro (2H) pyranne, pui~ ajoute 0,25 g d'acide paratoluène -Qulfonique monohydrat~ et agite 16 heure~ ~ la température ambiante, lave à l'aide d'une solu~ion saturée de bi~arbonate de sodium, ~ache la phase organi~ue, et am~ne à ~ec. On purifie le produit obtenu par chromatographie 8ur gel de silice en ~luant au m~lange chloroforme-acétate d'~thyle ~4-1) et obtient
5,13 g de produit attendu, 80U8 forme amorphe.
Stade B : 17-hydroxy 7a-n-~ro~yl 21-terbutyl ~ulfinyl (17a) _______ ____ ____ ______ __ ___________ ________ __ ___ ~reqn 4-~n 3-one ~isomère A) et 17-hydroxy 7~-n-~ro~yl 21-__ ________________________________ ____ __ ___ __ _____ terbutyl ~ulfinyl ~17a) ~re~n 4-en 3-one (isom~re A).
______ ________ _______ __ _________________________ , On m~lange 33,5 ml d'une ~olution de bromure de n-propyl magnésium, 0,92 M dans l'éther éthylique avec 33,5 ml d'éther ~thylique et 33,5 ml de tétrahydrofuranne, refroidit ju9qu~ -30C, ajoute 0,25 g de chlorure cuivreux, agite 30 minUteq, pUi9 ajoute en 30 minutes, une solution de 5,13 g du produit obtenu au Rtade préc~dent dan3 30 ml de tétrahydrofuranne, ajoute ensuite 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N
et agite le mélange r~ctionnel 30 minutes a température ambiante, s~pare la phase organique que l'on séche et amane à sec. On pu-rifie le produit obtenu par chromatographie ~ur gel de silice en ~luant au mélange chloroforme-acétone (4-1) et s~pare d'une part 1,01 g de 17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl ~ulfinyl (17) pregn 4-~n 3-one ~iqomère A). F = 240C, et d'autre part, 2,47 g de 17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl ~17a) pregn 4-èn 3-one (isom~re A). F - 232C.
Stade C : ~17R) 7-n-~ro~yl 2'-oxydo~eiro (androst-4-~ne 17~5'-~_______ ___________ _ _______ ___ _____________________ ___ " 10"685~
~1' 2'~oxathiolane)3-one ~isom~re B).
__L__ __________________ ___________ A partir du 17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl (17) pregn 4-en 3-one ~isomère A), en opérant comme indiqué
ci-de~sus au stade C de l'exemple 2, on obtient le produit attendu. F = 190C.
/~/20 = ~ 2,5 + 0S (c = 1 %, chloroforme).
ExemDle 5 : ~17R) 7~-n-DroDvl 2'-oxvdos~iro (androst-4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B).
A partir du 3-éthoxy 7a-n-propyl androsta 3,5-diène 17-one, en opérant comme indiqué à 1'exemple 2, on obtient le ~
produit attendu, indentique au produit obtenu à l'exemple 4. ---Le 3-~thoxy 7~-n-propyl androsta 3,5-di~ne 17-one ~
a ét~ préparé de la façon suivante : -On oxyde le 17~-hydroxy 7-n-propyl androst-4-~n 3-one /décrit dans Stéroids 27, p. 7S9 (1976)/ au moyen du r~ac~if d'Heilbron ~acide chromique 270 g, acide sulfurique 36 N, eau q.~. 1 litre).
On obtient le 7a-n-propyl androst-4-èn 3,17-dione ~F s 192C) que l'on traite par un mélange : orthoformiate d'éthyle, éthanol ab~olu, acide paratoluène ~ulfonique.
ExemDle 6 : Exemvle de com~osition Pharmaceutiaue.
On a pr~paré des comprimés à 50 mg de produit de l'exemple 1 (i~omère 6~,7~) comme principe actif, répondant à la formule :
- composé de l'exemple 1 ...................... 50 mg :
- excipient ~talc, amidon, stéarate de magnésium,: q.s.
pour un comprim~.
Etude Pharmacoloaiaue.
1) Etude de l'activité anti-aldo~t~rone chez l'animal :
3 On surrénalectomi~e des rats m~le-q de ~ouche SPRAGUE
DAWLEY pesant 180 g. A partir de ce moment, les rats reçoivent comme eau de bois~on du s~rum phy~iologique. Au bout de 31 `'` lQg6857 heures, les animaux sont mi~ à jeun. Il~ reçoivent alors comme eau de boisson de l'eau glucosée ~ 5 X. Au bout de 47 heures, les produits suivant~ R)6~,7~-méthylène 2'-oxydospiro (androst 4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B, produit I) et (17R) 6,7~-méthylène 2'-oxydospiro (androst 4-ane 17,5'-/1',2'/oxathiol~ne)3-one (isom~re B, produit II), (17R) ~-méthyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane) 3-one ~ i80-mère B, produit III), sont administrés par voie orale 80u8 forme de ~uspension ou de solution dans le carboxy-méthylcellulo~e à
0,25 %.
Au bout de 48 heures, aoit une heure après l'administra-tion des produits, les animaux reçoivent d'une part une surcharge hydro~aline par voie intra-p~ritonéale à rai~on de 5 ml par 100 g de poids corporel de s~rum physiologique ~ 9 %, et d'autre part 1 ~g~kg de monoacétate d'aldostérone en 801ution alcoolique à
2,5 % par voie sous-cutanée. Les animaux ~ont placé~ dans des ~ages à diurèse ~ans nourriture ni boisson pendant 4 heures. Au bout de ce temps~ on réalise une miction forcée par pression ~ur la vessie. On ramène le volume d'urine ain~i recueillie à 50 ml.
On effectue le dosage du sodium et du potas~ium sur autoanalyseur.
Les r~ultats obtenus exprim~s en pourcentage d'inhi- ;
bition de l'activité de 1 pg/kg de monoac~tate d'aldost~rone inject~ par voie 30us-cutanée sur le rapport concentration en sodium concentration en potassium du rat surrénalectomisé, sont le~ suivants :
, Do~e de produit Pourcentage administr~ par voie orale d'inhibition Produit I ........... 5 mg/kg 25 %
_ Produit II .......... S mg/kg 19 %
_ _ _ _ Produit III ... ~........ 5 mg~kg 22 X
`` 1~9~6857 2) Affinité Pour les réceDteurs androq~ne~.
L'affinité pour le~ récepteurs androg~nes des produits suivants :
(17R) 6~,7~-méthyl~ne 2'-oxydo~piro (andro~t-4-ène) 17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B, prod~it I) et (17R) 7~-méthyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5 !-/1 ~, 2'/oxathiolane 3-one (isomære B, produit III), a été étudiée par la m~thode des récepteura honmonaux d~crite par J.P. RAYNAUD et coll, dans "J. Ster. BIOCHEM" 1975 6 615-622.
~o La techniaue est la suivante :
La prostate prélevée ~ur des rats mâle~ castré~ 24 heure~ auparavant, e-~t homogénéi~ée dans un tampon trométhamine 10 millimoles, ~accharose 0,25 M, HCl pH 7,4.
L'homogénat e~t centrifug~ à 105 000 g pendant une heure. Le liquide ~urnageant ou ~cytosol~ est alors ajusté de f~çon à avoir une dilution 1/5 ~poid~/volume). ^
On incube à 0C pendant deux heures, le cytosol avec une concentration fixe dè 17~-hydroxy 17a-méthyl estra 4,9,11-triene 3-one tritié, désigné ci-apr~s par produit R triti~, en pr~ence ou non de concentration croissante de ce m8me produit froid, désign~ ci-après produit R froid, de testostérone ou des produits à tester.
On détermine au bout de deux heures la radioactivité
du produit triti~ au récepteur par la technique d'adsorption au charbondextran (1,25 % - O,625 X).
On trace en~uite :
- les cour~es représentant les pourcentages de produit R tritié lié en fonction du log de la concentration, du produit R froid, de la te~tostérone ou de~ produit3 ~ tester ajout~a.
3~ - Et la droite I5~ parall~le a l'axe de~ abcisses et d'ordonn~e T = B/T Max. I B/T Min.
.
` ` ~0"6857 ~/T Max. est le pourcentage de produit R triti~ quand aucun produit n'est ajouté.
B/T Min. est le pourcentage de produit R tritié lié quand la quantit~ maximale de produit R froid e~t ajoutée.
Les intersections de cette droite I50 et des courbes permettent de d~terminer les valeurs CT et CX.
CT : concentratlon de la testostérone froide qui inhibe de 50 ~ la fixation du produit R tritié.
CX : concentration du produit testé qui illhibe de 50 X
la fixation du produit R tritié.
~ 'affinit~ relative de chaque produit testé ou ARL est donnée par la formule :
ARL = 100 x CT
Les ré~ultat~ obtenus sont les suivants :
PRODUIT
:, Te-Rto~térone 100 .:
Produit I O
Produit III 3,6 Les produits I et III préaentent peu ou pas d~affinité
pour les récepteurs androg~nes.
' .
.: .~ , - .
Stade B : 17-hydroxy 7a-n-~ro~yl 21-terbutyl ~ulfinyl (17a) _______ ____ ____ ______ __ ___________ ________ __ ___ ~reqn 4-~n 3-one ~isomère A) et 17-hydroxy 7~-n-~ro~yl 21-__ ________________________________ ____ __ ___ __ _____ terbutyl ~ulfinyl ~17a) ~re~n 4-en 3-one (isom~re A).
______ ________ _______ __ _________________________ , On m~lange 33,5 ml d'une ~olution de bromure de n-propyl magnésium, 0,92 M dans l'éther éthylique avec 33,5 ml d'éther ~thylique et 33,5 ml de tétrahydrofuranne, refroidit ju9qu~ -30C, ajoute 0,25 g de chlorure cuivreux, agite 30 minUteq, pUi9 ajoute en 30 minutes, une solution de 5,13 g du produit obtenu au Rtade préc~dent dan3 30 ml de tétrahydrofuranne, ajoute ensuite 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N
et agite le mélange r~ctionnel 30 minutes a température ambiante, s~pare la phase organique que l'on séche et amane à sec. On pu-rifie le produit obtenu par chromatographie ~ur gel de silice en ~luant au mélange chloroforme-acétone (4-1) et s~pare d'une part 1,01 g de 17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl ~ulfinyl (17) pregn 4-~n 3-one ~iqomère A). F = 240C, et d'autre part, 2,47 g de 17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl ~17a) pregn 4-èn 3-one (isom~re A). F - 232C.
Stade C : ~17R) 7-n-~ro~yl 2'-oxydo~eiro (androst-4-~ne 17~5'-~_______ ___________ _ _______ ___ _____________________ ___ " 10"685~
~1' 2'~oxathiolane)3-one ~isom~re B).
__L__ __________________ ___________ A partir du 17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl (17) pregn 4-en 3-one ~isomère A), en opérant comme indiqué
ci-de~sus au stade C de l'exemple 2, on obtient le produit attendu. F = 190C.
/~/20 = ~ 2,5 + 0S (c = 1 %, chloroforme).
ExemDle 5 : ~17R) 7~-n-DroDvl 2'-oxvdos~iro (androst-4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B).
A partir du 3-éthoxy 7a-n-propyl androsta 3,5-diène 17-one, en opérant comme indiqué à 1'exemple 2, on obtient le ~
produit attendu, indentique au produit obtenu à l'exemple 4. ---Le 3-~thoxy 7~-n-propyl androsta 3,5-di~ne 17-one ~
a ét~ préparé de la façon suivante : -On oxyde le 17~-hydroxy 7-n-propyl androst-4-~n 3-one /décrit dans Stéroids 27, p. 7S9 (1976)/ au moyen du r~ac~if d'Heilbron ~acide chromique 270 g, acide sulfurique 36 N, eau q.~. 1 litre).
On obtient le 7a-n-propyl androst-4-èn 3,17-dione ~F s 192C) que l'on traite par un mélange : orthoformiate d'éthyle, éthanol ab~olu, acide paratoluène ~ulfonique.
ExemDle 6 : Exemvle de com~osition Pharmaceutiaue.
On a pr~paré des comprimés à 50 mg de produit de l'exemple 1 (i~omère 6~,7~) comme principe actif, répondant à la formule :
- composé de l'exemple 1 ...................... 50 mg :
- excipient ~talc, amidon, stéarate de magnésium,: q.s.
pour un comprim~.
Etude Pharmacoloaiaue.
1) Etude de l'activité anti-aldo~t~rone chez l'animal :
3 On surrénalectomi~e des rats m~le-q de ~ouche SPRAGUE
DAWLEY pesant 180 g. A partir de ce moment, les rats reçoivent comme eau de bois~on du s~rum phy~iologique. Au bout de 31 `'` lQg6857 heures, les animaux sont mi~ à jeun. Il~ reçoivent alors comme eau de boisson de l'eau glucosée ~ 5 X. Au bout de 47 heures, les produits suivant~ R)6~,7~-méthylène 2'-oxydospiro (androst 4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B, produit I) et (17R) 6,7~-méthylène 2'-oxydospiro (androst 4-ane 17,5'-/1',2'/oxathiol~ne)3-one (isom~re B, produit II), (17R) ~-méthyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane) 3-one ~ i80-mère B, produit III), sont administrés par voie orale 80u8 forme de ~uspension ou de solution dans le carboxy-méthylcellulo~e à
0,25 %.
Au bout de 48 heures, aoit une heure après l'administra-tion des produits, les animaux reçoivent d'une part une surcharge hydro~aline par voie intra-p~ritonéale à rai~on de 5 ml par 100 g de poids corporel de s~rum physiologique ~ 9 %, et d'autre part 1 ~g~kg de monoacétate d'aldostérone en 801ution alcoolique à
2,5 % par voie sous-cutanée. Les animaux ~ont placé~ dans des ~ages à diurèse ~ans nourriture ni boisson pendant 4 heures. Au bout de ce temps~ on réalise une miction forcée par pression ~ur la vessie. On ramène le volume d'urine ain~i recueillie à 50 ml.
On effectue le dosage du sodium et du potas~ium sur autoanalyseur.
Les r~ultats obtenus exprim~s en pourcentage d'inhi- ;
bition de l'activité de 1 pg/kg de monoac~tate d'aldost~rone inject~ par voie 30us-cutanée sur le rapport concentration en sodium concentration en potassium du rat surrénalectomisé, sont le~ suivants :
, Do~e de produit Pourcentage administr~ par voie orale d'inhibition Produit I ........... 5 mg/kg 25 %
_ Produit II .......... S mg/kg 19 %
_ _ _ _ Produit III ... ~........ 5 mg~kg 22 X
`` 1~9~6857 2) Affinité Pour les réceDteurs androq~ne~.
L'affinité pour le~ récepteurs androg~nes des produits suivants :
(17R) 6~,7~-méthyl~ne 2'-oxydo~piro (andro~t-4-ène) 17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B, prod~it I) et (17R) 7~-méthyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5 !-/1 ~, 2'/oxathiolane 3-one (isomære B, produit III), a été étudiée par la m~thode des récepteura honmonaux d~crite par J.P. RAYNAUD et coll, dans "J. Ster. BIOCHEM" 1975 6 615-622.
~o La techniaue est la suivante :
La prostate prélevée ~ur des rats mâle~ castré~ 24 heure~ auparavant, e-~t homogénéi~ée dans un tampon trométhamine 10 millimoles, ~accharose 0,25 M, HCl pH 7,4.
L'homogénat e~t centrifug~ à 105 000 g pendant une heure. Le liquide ~urnageant ou ~cytosol~ est alors ajusté de f~çon à avoir une dilution 1/5 ~poid~/volume). ^
On incube à 0C pendant deux heures, le cytosol avec une concentration fixe dè 17~-hydroxy 17a-méthyl estra 4,9,11-triene 3-one tritié, désigné ci-apr~s par produit R triti~, en pr~ence ou non de concentration croissante de ce m8me produit froid, désign~ ci-après produit R froid, de testostérone ou des produits à tester.
On détermine au bout de deux heures la radioactivité
du produit triti~ au récepteur par la technique d'adsorption au charbondextran (1,25 % - O,625 X).
On trace en~uite :
- les cour~es représentant les pourcentages de produit R tritié lié en fonction du log de la concentration, du produit R froid, de la te~tostérone ou de~ produit3 ~ tester ajout~a.
3~ - Et la droite I5~ parall~le a l'axe de~ abcisses et d'ordonn~e T = B/T Max. I B/T Min.
.
` ` ~0"6857 ~/T Max. est le pourcentage de produit R triti~ quand aucun produit n'est ajouté.
B/T Min. est le pourcentage de produit R tritié lié quand la quantit~ maximale de produit R froid e~t ajoutée.
Les intersections de cette droite I50 et des courbes permettent de d~terminer les valeurs CT et CX.
CT : concentratlon de la testostérone froide qui inhibe de 50 ~ la fixation du produit R tritié.
CX : concentration du produit testé qui illhibe de 50 X
la fixation du produit R tritié.
~ 'affinit~ relative de chaque produit testé ou ARL est donnée par la formule :
ARL = 100 x CT
Les ré~ultat~ obtenus sont les suivants :
PRODUIT
:, Te-Rto~térone 100 .:
Produit I O
Produit III 3,6 Les produits I et III préaentent peu ou pas d~affinité
pour les récepteurs androg~nes.
' .
.: .~ , - .
Claims (10)
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés 17-spirosultines et des ?-hydroxy acides correspondants de formule I :
I
dans laquelle :
- ou bien A et B forment ensemble un pont méthylénique en posi-tion 6.alpha.,7.alpha. ou en position 6.beta.,7.beta., - ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7.alpha. ou en position 7.beta. et, - ou bien X et Y représentent un groupement :
- ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II :
II
dans laquelle alc1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir un composé de formule III
III
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères A et B au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoiso-mères, puis soumet soit le mélange des diastéréoisomères, soit chacun d'eux séparément à l'action d'un agent de deshydrogénation pour obtenir le composé de formule IV :
IV
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères A et B ou d'un diastéréoisomère, sépare éventuellement chacun des diastéréoiso-mères ainsi obtenus que l'on soumet :
- ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué
par l'iodure de triméthyl sulfonium et l'iodure de triméthyl sulfoxonium en présence d'une base forte, pour obtenir le composé
de formule V :
V
sous forme d'un mélange d'isomères 6.alpha.,7.alpha. et 6.beta.,7.beta. et sépare, le cas échéant, les isomères ainsi obtenus, - ou bien à l'action d'un dialcoylcuprolithien de formule (alc2)2CuLi dans laquelle Alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule VI :
VI
sous forme d'un mélange d'isomères 7.alpha. et 7.beta., et sépare, le cas échéant, les isomères ainsi obtenues, - ou bien à l'action d'un halogénure d'alcoyle magnésium de formule (alc2)MgX, dans laquelle alc2 est défini comme précédem-ment et X représente un atome d'halogène, en présence d'un sel cuivreux pour obtenir le composé de formule VI précédemment définie, et sépare, le cas échéant, les isomères ainsi obtenus, puis soumet les produits de formule V ou VI à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par le N-chlorosuccinimide et le N-bromosuccinimide pour obtenir un composé de formule IA:
IA
correspondant dans laquelle A et B sont définis comme précédemment composé IA que l'on soumet le cas échéant, à l'action d'un hydro-xyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir un composé de formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement OH et Y un groupement :
dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, soumet, le cas échéant, le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir le composé cherché
dans lequel M représente un atome d'hydrogène et enfin soumet, le cas échéant, le composé ainsi obtenu à l'action d'une base alcaline pour obtenir le composé cherché dans lequel M représente un atome de métal alcalin.
I
dans laquelle :
- ou bien A et B forment ensemble un pont méthylénique en posi-tion 6.alpha.,7.alpha. ou en position 6.beta.,7.beta., - ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7.alpha. ou en position 7.beta. et, - ou bien X et Y représentent un groupement :
- ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II :
II
dans laquelle alc1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir un composé de formule III
III
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères A et B au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoiso-mères, puis soumet soit le mélange des diastéréoisomères, soit chacun d'eux séparément à l'action d'un agent de deshydrogénation pour obtenir le composé de formule IV :
IV
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères A et B ou d'un diastéréoisomère, sépare éventuellement chacun des diastéréoiso-mères ainsi obtenus que l'on soumet :
- ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué
par l'iodure de triméthyl sulfonium et l'iodure de triméthyl sulfoxonium en présence d'une base forte, pour obtenir le composé
de formule V :
V
sous forme d'un mélange d'isomères 6.alpha.,7.alpha. et 6.beta.,7.beta. et sépare, le cas échéant, les isomères ainsi obtenus, - ou bien à l'action d'un dialcoylcuprolithien de formule (alc2)2CuLi dans laquelle Alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule VI :
VI
sous forme d'un mélange d'isomères 7.alpha. et 7.beta., et sépare, le cas échéant, les isomères ainsi obtenues, - ou bien à l'action d'un halogénure d'alcoyle magnésium de formule (alc2)MgX, dans laquelle alc2 est défini comme précédem-ment et X représente un atome d'halogène, en présence d'un sel cuivreux pour obtenir le composé de formule VI précédemment définie, et sépare, le cas échéant, les isomères ainsi obtenus, puis soumet les produits de formule V ou VI à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par le N-chlorosuccinimide et le N-bromosuccinimide pour obtenir un composé de formule IA:
IA
correspondant dans laquelle A et B sont définis comme précédemment composé IA que l'on soumet le cas échéant, à l'action d'un hydro-xyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir un composé de formule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement OH et Y un groupement :
dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, soumet, le cas échéant, le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir le composé cherché
dans lequel M représente un atome d'hydrogène et enfin soumet, le cas échéant, le composé ainsi obtenu à l'action d'une base alcaline pour obtenir le composé cherché dans lequel M représente un atome de métal alcalin.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule VII :
VII
dans laquelle alc1 et alc2 conservent la même signification que dans la revendication 1 à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxomium, en présence d'une base forte pour obtenir le composé de formule VIII :
VIII
que l'on soumet à l'action du méthylterbutyl sulfoxyde en présence de n-butyllithium puis à l'action d'un acide pour obtenir le composé de formule VIA :
VIA
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange des diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure de thionyle pour obtenir le composé correspondant de formule :
sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères puis, le cas échéant, sépare chacun des diasteréoisomères.
VII
dans laquelle alc1 et alc2 conservent la même signification que dans la revendication 1 à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxomium, en présence d'une base forte pour obtenir le composé de formule VIII :
VIII
que l'on soumet à l'action du méthylterbutyl sulfoxyde en présence de n-butyllithium puis à l'action d'un acide pour obtenir le composé de formule VIA :
VIA
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit le mélange des diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure de thionyle pour obtenir le composé correspondant de formule :
sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoi-somères puis, le cas échéant, sépare chacun des diasteréoisomères.
3. Procédé selon la revendication 1, caracterisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels A et B
forment ensemble un pont méthylènique en position 6.alpha.,7.alpha. ou en position 6.beta.,7.beta..
forment ensemble un pont méthylènique en position 6.alpha.,7.alpha. ou en position 6.beta.,7.beta..
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels A
représente un atome d'hydrogène et B un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7.alpha..
représente un atome d'hydrogène et B un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone en position 7.alpha..
5. Procédé selon la revendication 1 de préparation du (17R) 7.alpha.-n-propyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',2'/
oxathiolane/3-one (isomère B), caractérisé en ce que l'on soumet le 3-éthoxyspiro 17.beta.-oxiranyl androsta 3,5-diène à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir le 3-éthoxy 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregna 3,5 diène sous forme d'un mélange de diastéréoisomères, sépare le diastéréoisomère A, puis le soumet à l'action d'un agent de deshy-drogénation, le chloranile, pour obtenir le 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregna 4,6-dièn 3-one (isomère A), soumet ce dernier composé à l'action du 3,4-dihydro (2H) pyranne en présence d'acide paratoluènesulfonique monolydraté pour obtenir le 17-tétrahydro-pyrannyloxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregna 4,6-dièn-3-one (isomère A), soumet ce dernier composé à l'action du bromure de n-propyl magnésium en présence du chlorure cuivreux pour obtenir les 17-hydroxy 7.alpha.-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregn 4-èn 3-one (isomère A) et 17-hydroxy 7.beta.-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregn 4-èn 3-one (isomère A), sépare le premier de ces deux derniers composés et le soumet enfin à l'action du N-chlorosuccini-mide pour obtenir le composé désiré.
oxathiolane/3-one (isomère B), caractérisé en ce que l'on soumet le 3-éthoxyspiro 17.beta.-oxiranyl androsta 3,5-diène à l'action du méthyl terbutyl sulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir le 3-éthoxy 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregna 3,5 diène sous forme d'un mélange de diastéréoisomères, sépare le diastéréoisomère A, puis le soumet à l'action d'un agent de deshy-drogénation, le chloranile, pour obtenir le 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregna 4,6-dièn 3-one (isomère A), soumet ce dernier composé à l'action du 3,4-dihydro (2H) pyranne en présence d'acide paratoluènesulfonique monolydraté pour obtenir le 17-tétrahydro-pyrannyloxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregna 4,6-dièn-3-one (isomère A), soumet ce dernier composé à l'action du bromure de n-propyl magnésium en présence du chlorure cuivreux pour obtenir les 17-hydroxy 7.alpha.-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregn 4-èn 3-one (isomère A) et 17-hydroxy 7.beta.-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregn 4-èn 3-one (isomère A), sépare le premier de ces deux derniers composés et le soumet enfin à l'action du N-chlorosuccini-mide pour obtenir le composé désiré.
6. Procédé selon la revendication 2 de préparation du (17R) 7.alpha.-n-propyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',2'/
oxathiolane)3-one (isomère B), caractérisé en ce que l'on soumet le 3-éthoxy 7.alpha.-n-propyl andostra 3,5-diène 17-one à l'action de l'iodure de triméthylsulfonium en présence de terbutylate de potassium pour obtenir le 3-éthoxy 7.alpha.-n-propyl (17R) spiro androsta 3,5-diène 17,2' oxirane que l'on soumet à l'action du méthyl-terbutyl sulfoxyde en présence n-butyllithium puis à l'action de l'acide chlorhydrique pour obtenir les (17R) 7.alpha.-n-propyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregn 4-ène 3-one (isomère A) et (17R) 7.beta.-n-propyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregn 4-ène 3-one (isomère B) sépare la premier de ces deux derniers com-posés et le soumet enfin à l'action du N-chlorosuccinimide pour obtenir le composé désiré.
oxathiolane)3-one (isomère B), caractérisé en ce que l'on soumet le 3-éthoxy 7.alpha.-n-propyl andostra 3,5-diène 17-one à l'action de l'iodure de triméthylsulfonium en présence de terbutylate de potassium pour obtenir le 3-éthoxy 7.alpha.-n-propyl (17R) spiro androsta 3,5-diène 17,2' oxirane que l'on soumet à l'action du méthyl-terbutyl sulfoxyde en présence n-butyllithium puis à l'action de l'acide chlorhydrique pour obtenir les (17R) 7.alpha.-n-propyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregn 4-ène 3-one (isomère A) et (17R) 7.beta.-n-propyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17.alpha.) pregn 4-ène 3-one (isomère B) sépare la premier de ces deux derniers com-posés et le soumet enfin à l'action du N-chlorosuccinimide pour obtenir le composé désiré.
7. Les composés de formule I telle que définie à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1 ou 1a revendication 2 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 1 ou 1a revendication 2 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
8. Les composés de formule I telle que définie à la revendication 1, pour lesquels A et B forment ensemble un pont méthylénique en position 6.alpha.,7.alpha. ou en position 6.beta.,7.beta., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Les composés de formule I telle que définie à la revendication 1, pour lesquels A représente un atome d'hydrogène et B un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position .alpha., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. Le 17(R) 7.alpha.-n-propyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B), chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 5 ou la revendication 6, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
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