CH666277A5

CH666277A5 - Derives steroides substitues en 11beta.

Info

Publication number: CH666277A5
Application number: CH2772/85A
Authority: CH
Inventors: Vesperto Torelli; Jean Georges Teutsch; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1984-06-29
Filing date: 1985-06-28
Publication date: 1988-07-15
Also published as: GB2160873A; FR2566779A2; DE3523297A1; FR2566779B2; IT1184285B; GB8516387D0; IT8548298A0; NL8501868A; JPS6118798A; GB2160873B

Description

DESCRIPTION

Dans sa demande de brevet européen déposée le 8 janvier 1982 sous le N° 82400025.1 et publiée sous le N° 57115, la titulaire a décrit de nouveaux 19-nor stéroïdes ou 19-nor D-homostéroïdes substitués en position 11 ß de formule I :

dans laquelle R! représente un radical organique renfermant de 1 à

18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C = A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement

/" Z1

\ \ c\

nHO OalCj O—CO—alc2

un groupement C = NOH, un groupement C=NO—alc3, ou un groupement CH2, alcj, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule I.

La titulaire a également décrit un procédé de préparation de ces produits ainsi que leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques renfermant ces médicaments.

Parmi les produits de formule I, la titulaire a décrit, à l'exemple 4 de la demande ci-dessus, le produit 11 p-(4-diméthylaminophényl) 17ß-hydroxy 17a-(l-propynyl)estra 4,9-dién 3-one de formule:

0H

Le présent brevet a pour objet les nouveaux composés suivants:

— la l^-[4-(diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(3-hydr-oxyprop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one,

— la 11 ß-(4-aminopl^nyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one,

— la 11 ß-[4-(nMthylamino)phänyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one,

— leN-[4-[17ß-hydroxy 3-oxo 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-diên 1 ^-yl]phényl]acétamide, et

— l'acide 11 ß-[4-(dimethylamino)phenyl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-diên 20-yne 21-carboxylique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

Ces produits sont susceptibles de constituer des métabolites de la 1 lß-[4-(dimethylamino)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(l-propynyl)estra 4,9-dién 3-one décrite dans la demande citée précédemment.

Les produits objets du présent brevet ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologi-que; ils possèdent en particulier une remarquable activité antigluco-corticoïde.

L'étude des produits a également permis de mettre en évidence une remarquable activité antiprogestomimétique. Les produits objets du présent brevet ainsi que leurs sels d'addition avec les acides

5

K)

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

666277

pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie.

Les produits objets du présent brevet ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques, peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux; ils peuvent également être utilisés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormonodépen-dants.

Les produits objets du présent brevet ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des disménorrhées et des insuffisances lutéales.

L'invention a donc pour objet à titre de médicaments les composés mentionnés précédemment pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g et prêférentiellement de 100 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.

Les nouveaux composés objets du présent brevet et leurs sels, tels que définis ci-dessus, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés.

Les composés objets du présent brevet et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.

Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.

L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé objet du présent brevet ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Comme sels d'addition des produits de l'invention avec les acides, on peut citer notamment les chlorhydrates et les méthane-sulfonates.

Les produits objets du présent brevet peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande européenne N° 57115.

Les produits de formule A:

H-N

R 11

dans laquelle Rt, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle peuvent également être préparés comme suit:

On soumet, en présence de chlorure cuivreux, un produit de formule Illa:

30

(Illa)

dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé, à l'action d'un magnésien de formule: io R ' 11

N

R" 11

dans lequel R'jx et R"!t sont tels que soit ils représentent tous les i5 deux un radical allyle, soit l'un représente un radical allyle et l'autre un radical méthyle, et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule:

R'11.

R" 11

dans laquelle R'j lt R"x % et K ont la signification précédente, que l'on traite par un réactif de désallylation pour obtenir un produit de formule:

H-N

/ OH 11 ^.CzC-CHj

(C)

K

OH

dans laquelle Rn et K ont la signification précédente, produit que l'on traite par un réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir les produits de formule A précitée.

40 Le groupe cétonique représenté par K peut être de préférence un radical diméthoxy ou éthylènedioxy.

X représente de préférence un atome de chlore ou de brome.

Le réactif de désallylation est de préférence le réactif de Wilkin-son en présence de diazabicyclooctane.

45 Le réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone est de préférence l'acide chlorhydrique dilué.

Le produit de formule Al :

HjC> HjC-

-•C=C-C02H

(Al)

peut également être préparé comme suit: on fait agir un produit de formule HC=C—C02T dans laquelle T représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, sur un produit de formule:

(D)

666 277

dans laquelle K a la signification précédente, pour obtenir un produit de formule:

que l'on traite par un agent de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir un produit de formule:

produit que l'on traite, lorsque T représente un radical alkyle, par un agent de saponification pour obtenir un produit de formule Al.

La base forte que l'on utilise de préférence est le butyllithium. Lorsque T représente un atome d'hydrogène, on utilise deux équivalents de la base.

L'agent de saponification est de préférence la soude en milieu alcoolique.

Le présent brevet a également pour objet, à titre de moyens pour la préparation des composés selon l'invention, les produits de formule:

dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé sous forme de cétal et R' ! j et R" n sont tels que :

— soit ils représentent tous les deux un radical alkyle,

— soit l'un représente un radical allyle et l'autre un radical méthyle.

ainsi que les produits de formule:

de carbone.

Les produits de formule Illa sont décrits dans la demande européenne N° 57115 ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles.

Exemple I :

llß-[4-( Diméthylaminojphènyl] 17ß-hydroxy 17a-(3-hydroxy-prop-1-ynylìestra 4,9-diên 3-one

A une solution 1,6M dans l'éther de méthyllithium, on introduit goutte à goutte sous argon, entre 10 et 15= C et sous agitation, 3,1 g d'éther tétrahydropyrannylique de l'alcool propargylique dans 6 cm3 d'éther.

On maintient la température au-dessous de 15e C, agite pendant 10 minutes, puis ajoute en 15 minutes une solution de 2 g de 3,3-5 (1,2-éthanediylbis(oxy) 11 p-[4-(dimêthylamino)phényl] 5a-hydroxy-estra 9-én 17-one (préparée à l'exemple 7 A de la demande européenne N° 57115) dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'introduction, on rajoute 15 cm3 de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante. On dilue le io milieu avec une solution de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de chlorure de sodium, sèche et distille à sec.

L'huile obtenue est dissoute dans 20 cm3 de mêthanol. On ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique au Zi (ou environ 5N) et laisse 2 heures 15 à température ambiante. On ajoute de la glace, 5 cm3 d'ammoniaque concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium, sèche, distille à sec, cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On ajoute de l'éther isopropylique puis filtre, lave et sèche vers 50° C. On obtient 1,42 g de produit recherché 20 que l'on purifie comme suit: on dissout le produit dans le chloroforme, filtre la solution et concentre à sec. On ajoute 3 cm3 de chloroforme au résidu, le dissout à chaud et ajoute 3 cm3 d'éther isopropylique. On amorce la cristallisation et laisse refroidir lentement. On ajoute 6 cm3 d'éther isopropylique, laisse deux heures à 25 température ambiante puis essore. On lave avec un mélange chloro-forme/éther isopropylique (1:3) et sèche vers 50° C.

On obtient 1,36 g de produit que l'on redissout dans 4 cm3 de chloroforme et ajoute 2 fois 4 cm3 d'éther isopropylique.

On obtient 1,3 g de produit attendu. F = 229° C. 30 (a)D = +133°+2,5° (C = 1% CHC13).

Analyse pour C29H3SN03 :

Calculé: C 76,45 H 7,57 N3,06%

Trouvé: C 76,8 H 8,0 N3,l %

35

Exemple 2:

1 lß-( 4-Aminophényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one

4Q Stade A: 3,3-Diméthoxy 1 lß-[4-(diallylamino)phenyl] 17a-(prop-l-ynyl)estra 9-én 5a, 17ß-diol a) Préparation de la N,N-diallyl 4-bromoaniline

On ajoute à température ambiante une solution de 300 cm3 de benzène, 11,8 g de bromure de tétradécyltriméthylammonium, 60,2 g 45 de 4-bromoaniline et 60 cm3 de bromure d'allyle dans 150 g de soude en pastille dissous dans 300 cm3 d'eau.

On agite 87 heures à température ambiante. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 89 g d'une huile que l'on purifie par filtration sur silice (éluant: 50 cyclohexane). On sépare 81,7 g de liquide jaune par distillation, on obtient un composé pur (Eb = 105° C/10"1 mmHg).

Analyse pour C12H14BrN:

Calculé: C 57,16 H 5,59 Br 31,69 N5,55% 55 Trouvé: C 56,9 H 5,7 Br31,9 N 5,5 %

b) Préparation du magnésien

On chauffe à 55° C sous azote 5,25 g de magnésium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, verse quelques gouttes de bromure d'éthylène 60 et ajoute goutte à goutte une solution de 15,3 g de N,N-diallyl 4-bromoaniline dans le tétrahydrofuranne (quantité suffisante pour 120 cm3). On maintient 40 minutes la température intérieure à 55J C, puis laisse revenir à température ambiante.

65 c) Condensation

On dissout 5,6 g de 3,3-diméthoxy 5a, 10a-époxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 9(1 l)-én 17 ß-ol préparé selon le brevet français N° 2 522.328 (prép. 4) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute

5

666277

560 mg de chlorure cuivreux et refroidit sous azote à 0 à — 5° C. On ajoute goutte à goutte en 40 minutes 125 cm3 de magnésien préparé ci-dessus. On laisse réagir 18 heures, verse le mélange réactionnel dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave, sèche et obtient, après évaporation du solvant, environ 16 g d'une huile jaune que l'on Chromatographie sur silice en êluant avec le mélange benzène/acétate d'éthyle (85:15) à 1% de triéthylamine et sépare 7,3 g de produit. Après cristallisation dans l'éther isopropylique de 1,52 g de produit obtenu par Chromatographie, on recueille 1,04 g de produit pur.

Stade B: 3,3-Diméthoxy lip-(4-aminophényl) 17a-(prop-l-ynyl)estra 9-én 5a, 17ß-diol

On dissout 4,3 g de produit obtenu au stade A dans 80 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau. On ajoute 215 mg de diazabicyclooctane et 430 mg de réactif de Wilkinson [chlorotris(triphénylphosphine)rho-dium]. On chauffe 30 minutes au reflux, refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient le produit attendu après évaporation de la phase organique.

Stade C: 11 ß-(4-Aminophenyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one

Le produit obtenu au stade B est dissous dans 50 cm3 de métha-nol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On laisse 1 heure 15 min à température ambiante, puis verse la solution dans une solution de . carbonate acide de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave, sèche, évapore la phase organique et obtient 4 g de produit brut que l'on dissout dans du chlorure de méthylène. On purifie par Chromatographie sur silice en éluant d'abord à l'éther éthylique, puis avec le mélange éther/acétate d'éthyle (9:1) et recueille 1,5 g de produit attendu. 2,4 g de produit obtenu de cette façon sont dissous dans le chlorure de méthylène, la solution filtrée est diluée par de l'éther isopropylique, puis concentrée pour chasser le chlorure de méthylène. On glace, essore et obtient 2,18 g de produit cristallisé. On obtient un produit purifié en recristallisant dans un mélange chlorure de mé-thylène/éthanol, puis en empâtant dans l'éthanol au reflux. F = 286° C.

(a)D = +112,5°+1,5° (c = 1% CHC13).

Analyse pour C27H31N02:

Calculé: C 80,76 H 7,78 N 3,49%

Trouvé: C80,6 H 8,1 N3,3 %

Exemple 3:

17ß-Hydroxy 11 ß-[4-(mëthylamino )phényl] 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-diên 3-one

Stade A: 3,3-(Ethanediylbisoxy) llß-[4-(N-möthylN-allyl-amino)phényl] 17ß-(prop-l-ynyl)estra 9-én 5a, 17ß-diol

1) Préparation du 4-bromo N-mèthyl N-allylaniline a) N-méthyl 4-bromoaniline

On ajoute sous atmosphère inerte en 45 minutes une solution contenant 179 g de brome dans 120 cm3 d'acide acétique à un mélange de 120 g de N-méthylaniline dans 600 cm3 d'acide acétique, en maintenant la température inférieure à 40° C.

On agite 1 heure 15 minutes, en laissant revenir à température ambiante, puis verse sur un mélange d'eau et de glace, alcalinise par de la lessive de soude jusqu'à pH = 10, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhyléniques avec une solution saturée en chlorure de sodium, les sèche et les concentre à sec sous pression réduite; on recueille 213 g de produit attendu.

b) 4-Bromo N-méthyl N-allylaniline

On ajoute goutte à goutte sous atmosphère inerte 280 cm3 d'une solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium dans 50,05 g du produit obtenu au stade a) en maintenant la température inférieure à 20° C. On agite 30 minutes, puis ajoute en 15 minutes 28 cm3 de bromure d'allyle et chauffe au reflux pendant 40 minutes. On laisse refroidir, ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution N de bromure d'éthylmagnésium, agite 25 minutes. On verse le mélange réactionnel sur une solution glacée de chlorure d'ammonium,

décante la phase aqueuse, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et recueille 61,35 g de produit attendu.

2) Préparation du magnésien

On chauffe à 40° C une suspension de 1,4 g de magnésium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute quelques gouttes de la solution de 9,4 g de 4-bromo N-méthyl N-allylaniline dans 26 cm3 de tétrahydrofuranne.

On amorce le démarrage du magnésium en ajoutant quelques gouttes de bromure d'éthylène, puis poursuit l'addition en 30 minutes de la solution de dérivé bromé de façon à maintenir la température à 60° C.

On maintient la température à 60° C par un bain d'huile pendant encore 30 minutes. On refroidit et titre par l'iode 0,93 Mo/litre.

3) Condensation

On refroidit par un bain à 0° C une solution de 4,4 g de 5a, 10a-époxy 3,3-[(l,2-éthanediylbisoxy)] 17a-(prop-l-ynyl)estra 9(ll)-én 17ß-ol préparé à l'exemple 5 (de la demande européenne N° 57115) dans 44 cm3 de tétrahydrofuranne à laquelle on a ajouté 450 mg de chlorure cuivreux, puis ajoute goutte à goutte en 40 minutes 34 cm3 de magnésien 0,93M préparé ci-dessus. On laisse une heure à 0° C, dilue avec 50 cm3 de tétrahydrofuranne, puis verse dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 10,7 g de produit impur. Le produit est filtré sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 7:3). On obtient 5,2 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.

Stade B: 3,3-(Ethanediylbisoxy) 11 ß-[4-^thylamino)plrenyl] 17a-(prop-l-ynyl)estra 9-én 5a, 17ß-diol

A une solution de 1 g de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute 100 mg de réactif de Wilkinson [chlorotris(tri-phénylphosphine)rhodium] et chauffe au reflux. Après 30 minutes de reflux, on évapore sous pression réduite et filtre le produit obtenu sur silice (éluant: chlorure de méthylène, puis éther). On réunit les éluants, amène à sec et cristallise dans l'éther isopropylique. On essore, lave, sèche et obtient 805 mg de cristaux. F = 225° C.

Analyse pour C30H3!,NO4 = 477,65:

Calculé: C 75,44 H 8,23 N2,93%

Trouvé: C75,7 H 8,4 N2,9 %

Stade C: 17ß-Hydroxy l^-[4-(méthylamino)phényl] 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one

On dissout 770 mg de produit obtenu au stade B dans 7,7 cm3 de méthanol et 7,7 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Après une heure de réaction, on dilue avec 10 cm3 d'eau. On filtre, dilue par une solution de bicarbonate de sodium, précipite et sèche à 70° C sous pression réduite.

On obtient 640 mg de produit brut que l'on cristallise dans un mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. On obtient 567 mg de produit purifié.

On obtient un échantillon analytique en purifiant par Chromatographie et recristallisation dans un mélange chloroforme/éther isopropylique. F = 238° C.

Analyse pour C28H33N02 = 415,58:

Calculé: C 79,96 H 7,9 N3,32%

Trouvé: C80,l H 8,1 N3,3 %

Exemple 4:

N-[4-[17ß-hydroxy 3-oxo 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién llß-yl]phénylJacétamide

1,42 g de 11 P-(4-aminophényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)es-tra 4,9-dién 3-one est mis en suspension dans 14 cm3 de benzène et

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

666 277

6

3,5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,37 cm3 d'anhydride acétique et agite à température ambiante pendant une heure, puis verse sur une solution saturée de carbonate acide de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis sèche. Après évaporation du solvant, on obtient 1,62 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 1,524 g de produit purifié que l'on dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, puis précipite par addition d'éther isopropylique. On essore, lave à l'éther isopropylique, puis sèche sous pression réduite. On obtient 1,47 g de produit pur. Rf = 0,28 (acétate d'éthyle pur).

RMN (CDC13): 0,51 ppm (18-Mé), 1,91 ppm (CH3-C=C-), 2,16 ppm (CH3CO), 4,4 ppm (H en 11), 5,8 ppm (H en 4).

Exemple 5:

Acide 1 lß-[4-(dimêthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor I7a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylique

Stade A: 3,3-(Ethanediylbisoxy) 5a, 17ß-dihydroxy llß-[4-di-méthylaminophényl] 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxy-late d'éthyle

A une solution de 10 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,51 cm3 de propiolate d'éthyle, on ajoute en 30 minutes à — 70° C 3 cm3 d'une solution 1,68M de n-butyllithium dans l'hexane.

On agite la solution obtenue pendant 10 minutes, puis introduit en 15 minutes 452 mg de 3,3-(éthanediylbisoxy) 5a-hydroxy llß-[4-(diméthylamino)phényl]estra 9-én 17-one (préparée à l'exemple 7 A de la demande européenne N° 57115) en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite une heure à — 70° C, puis ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique. On laisse revenir à température ambiante, ajoute du carbonate acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle,

lave à l'eau, sèche, amène à sec et obtient 750 mg de produit que l'on Chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzène/acétate d'éthyle (3:2) à 1 % de triéthylamine. On obtient un produit pur pour analyse en dissolvant 470 mg de produit dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique, concentre jusqu'à début de cristallisation, glace, essore, lave à l'éther isopropylique, puis sèche sous pression réduite. On obtient 370 mg 5 de produit pur. F = 255° C.

Stade B: 11 P[4-(Diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylate d'éthyle

On met en suspension sous azote à température ambiante 360 mg 10 de produit obtenu au stade A dans 7 cm3 d'éthanol et ajoute 0,7 cm3 d'acide chlorhydrique au demi. On chauffe la solution obtenue pendant 1 heure à 50° C, distille l'éthanol, ajoute du carbonate acide de sodium, agite, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, puis amène à sec. On obtient 300 mg de produit que l'on chromatogra-15 phie sur silice en éluant par un mélange éther de pétrole éb. 60-80° C/acétate d'éthyle (1:1). On obtient 190 mg de produit attendu.

(a)D = +78°+1,5° (c = 1% dans le chloroforme).

Analyse pour C31H37N04:

Calculé: C 76,35 H 7,65 N2,87%

20 Trouvé: C76,l H 7,8 N2,9 %

Stade C: Acide 11 P-[4-(diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylique 25 On ajoute 0,4 cm3 de soude 2N dans une solution de 350 mg de produit préparé comme au stade B dans 7 cm3 d'éthanol. On chauffe à 60° C pendant 30 minutes, ramène à température ambiante, neutralise par 0,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On distille l'éthanol, reprend le résidu avec 20 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, 30 sèche, puis amène à sec. On obtient 300 mg de produit que l'on Chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène/méthanol 8:2).

On amène à sec les fractions de Rf = 0,15. On obtient 200 mg de produit attendu amorphe.

R

Claims

666 277

1. Composés dont les noms suivent:

— la 11 P-[4-(diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 17ct-(3-hydr-oxyprop-l-ynyl)estra 4,9-diên 3-one,

— la 11 ß-[(4-aminophenyl)] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one,

— la 11 ß-[4-(methylamino)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one,

— le N-[4-17ß-hydroxy 3-oxo 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-diên

I ip-yl]phénylacétamide, et

— l'acide 11 P-[4-(dimétbylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylique,

ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

2. La 11 p-[4-diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(3-hydr-oxyprop-l-yny!)estra 4,9-dién 3-one selon la revendication 1.

2

REVENDICATIONS

3. La 11 p-(4-aminophényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one selon la revendication 1.

4. La 11 P-[4-(méthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one selon la revendication I.

5. Le N-[4-[!7ß-hydroxy 3-oxo 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién

II ß-yl]phényl]acétamide selon la revendication 1.

6. L'acide 11 P-[4-(diméthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylique selon la revendication 1.

7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, comme médicaments.

8. Compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6.

9. A titre de moyens pour la préparation de la 11 ß-(4-amino-phényl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one, et de la 1 ^-[4-(méthyIamino)phényl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl)estra 4,9-dién 3-one, les composés de formule:

OH

dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé sous forme de cétal et R',, et R",, sont tels que:

soit ils représentent tous les deux un radical allyle,

soit l'un représente un radical allyle et l'autre un radical méthyle.

10. A titre de moyens pour la préparation de l'acide 1 lß-[4-di-méthylamino)phényl] 17ß-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-prégna 4,9-dién 20-yne 21-carboxylique, les composés de formule:

OH

r--C=C-C02 — Alk dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.