NL8501868A - Nieuwe op plaats 11 beta gesubstitueerde steroidederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en toepassing ervan als geneesmiddelen. - Google Patents
Nieuwe op plaats 11 beta gesubstitueerde steroidederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en toepassing ervan als geneesmiddelen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8501868A NL8501868A NL8501868A NL8501868A NL8501868A NL 8501868 A NL8501868 A NL 8501868A NL 8501868 A NL8501868 A NL 8501868A NL 8501868 A NL8501868 A NL 8501868A NL 8501868 A NL8501868 A NL 8501868A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- product
- hydroxy
- dien
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
t * - Nieuwe op plaats 11 p gesubstitueerde steroldederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en toepassing ervan als geneesmiddelen -
In haar op 8 januari 1982 onder no. 82400025.1 ingediende en onder no. 57115 gepubliceerde Europese octrooiaanvraag heeft aanvraagster nieuwe op plaats 11βgesubstitueerde 19-norsteroiden of 19-nor-D-homosteroiden beschreven met 5 formule 1, waarin R^ een organische groep voorstelt die 1-18 koolstofatomen bevat en tenminste een stikstof-, fosfor- of siliciumatoom bevat, waarbij het atoom dat direkt aan koolstof atoom no. 11 verbonden is , een koolstofatoom is , R2 een koolwaterstofgroep voorstelt die 1-8 koolstofatomen bevat , 10 X de rest van een 5- of 6—ring voorstelt die eventueel gesubstitueerd is en eventueel onverzadigdheid draagt , de C = A-groep op plaats 3 een vrije of in de vorm van het ketaal geblokkeerde oxogroep,
15 ^,H
C* , <? , C' , C = NOH, \ \ \ OH Oalkj 0-C0-alk2 C = NO-alk^r of een C^-groep voorstelt , waarbij alk^ , 20 alk2 en alk^ een alkylgroep voorstellen die 1-8 koolstofatomen bevat of een aralkylgroep die 7-15 koolstofatomen bevat , evenals de zuuradditlezouten van de verbindingen met formule 1.
Aanvraagster heeft eveneens een werkwijze voor de bereiding van deze produkten beschreven , evenals hun toe-passing als geneesmiddelen en de farmaceutische preparaten die _ - J i* t* ( ^ w V w ' i » - 2 - deze geneesmiddelen bevatten.
Van de produkten met formule 1 heeft aanvraagster als voorbeeld 4 van bovengenoemde aanvraag het produkt 11 β -(4-dimethylaminofenyl) 17 f3 -hydroxy-17 «i. - (1-propynyl) oestra-5 4,9-dien-3-on met fermule 2 van bijgaand formuleblad be schreven.
De onderhavige aanvraag verschaft nieuwe produkten die aan de algemene formule 1 voldoen, zodanig dat ze onder conclusie 1 van de eerder genoemde octrooiaanvraag vallen, 10 maar die niet in die aanvraag beschreven worden en waarvan de substituenten daarenboven niet daarin genoemd worden.
De aanvraag heeft betrekking op de volgende produkten: - 11 (3-/¾ (dimethylamino—fenyl)J7l7 P-hydroxy-170C-(3-hydroxy-prop-l-ynylloestra-4,9-dien-3-on, 15 - 11 β -(4-aminofenyl)- 17 β -hydroxy-17&- -(prop-l-ynyl) oestra- 4,9-dien-3-on, - 11 P~/4-(methylamino}-fenyl7l7|^-hydroxy-17<X.-(prop-l-ynyl)-oestra-4,9-dien-3-on, - N-/4-/17p -hydroxy-3-oxo-l7 CC - (prop-1 -ynyl)oestra 4,9-dien- 20 lip -yl/fenyl7acetamide, en 11P -/4- (dimethylamino 1 f enyl717 β -hydroxy-3 -oxo-19- nor- 170c-pregna-4,9-dien-20-yn—21-carbonzuur, evenals hun zuuraddi-tiezouten.
Deze produkten kunnen metabolieten vormen van 11 β-/4-(dimethyl-25 amino)-fenyl/ 17β -hydroxy-17rX~(l-propynyl)oestra-4,9-dien-3- on, dat in de hierboven genoemde aanvraag beschreven wordt.
De produkten van de onderhavige aanvraag evenals hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren zijn uit farmacologisch oogpunt bijzonder interressant; zij hebben 30 in het bijzonder een opmerkelijke antiglucocorticoide werking.
Door de studie van de produkten kon eveneens een opmerkelijke anti-progestomimetische werking aan het licht gebracht worden. De produkten van de onderhavige aanvraag evenals hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren «· -«V ,» Λ
'Ü? \s! V- - -J •j W
I .
- 3 - kunnen derhalve vooral gebruikt worden als geneesmiddelen voor het bestrijden van de secundaire effekten van de gluco-corticoiden; door deze produkten kunnen eveneens de stoornissen bestreden worden die te wijten zijn aan een hypersecretie 5 van glucocorticoïden , vooral veroudering in het algemeen en in het bijzonder hypertensie , atherosclerose, osteoporose, diabetes, obesitas evenals verlaging van de immuniteit en slapeloosheid.
De produkten van de onderhavige aanvraag als ook ^ hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren, die antiprogestomimetische eigenschappen hebben, kunnen gebruikt worden voor het bereiden van oorspronkelijke voorbehoedmiddelen ; zij kunnen ook gebruikt worden tegen hormonale stoornissen en zij kunnen aan de andere kant belangrijk zijn bij de behandeling van hormoonafhankelijke kankersoorten.
De produkten van de onderhavige aanvraag als ook hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren kunnen eveneens progestomimetische eigenschappen vertonen en kunnen alzo gebruikt worden bij de behandeling van amenorroe, dismenorroe en luteale insuf fidelities .
De uitvinding verschaft derhalve als geneesmiddel de hiervoor genoemde farmaceutisch aanvaardbare verbindingen, dat wil zeggen niet toxisch in de gebruikte doses, evenals hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
2^ De bruikbare posologie varieert afhankelijk van de te behandelen aandoening en de toedieningsweg; zij kan bijvoorbeeld variëren van 10 mg-1 g en bij voorkeur van 100 mg - 1 g per dag bij een volwassene langs orale weg.
De nieuwe verbindingen van de onderhavige aan-30 vraag en hun zouten , zoals ze hierboven gedefinieerd zijn, kunnen gebruikt worden voor het bereiden van farmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel tenminste één vein de genoemde verbindingen bevatten.
De verbindingen van de onderhavige aanvraag en hun zouten wor-
·* ί Π * % $ P
I % - 4 - den oraal, parenteraal of lokaal toegepast. Zij kunnen voorgeschreven worden in de vorm van tabletten, gewone of in de vorm van dragees , pastilles, korrels, zetpillen, injekteer-bare preparaten, , zalven, crèmes, gels, welke volgens de 3 gebruikelijke methoden bereid worden.
Het of de werkzame bestandde(e)l(en) kunnen er in opgenomen worden met excipiënten die gewoonlijk in farmaceutische preparaten gebruikt worden, zoals talk, arabische gom, lactose , zetmeel, magnesiumstearaat , cacaoboter , al dan niet waterige dragers, dierlijke of plantaardige vetten, paraffinederivaten, glycolen, verschillende bevochtigingsmid-delen, dispergeermiddelen of emulgatoren en conserveermiddelen.
De uitvinding verschaft derhalve farmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel tenminste één verbin- 1 ζ ding van de aanvraag of één van de additiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren bevatten.
Als zuuradditiezouten van de produkten van de uitvinding kunnen in het bijzonder de chloorhydraten en de methaansulfonaten genoemd worden.
De produkten van de onderhavige aanvraag kunnen bereid worden volgens- de werkwijze die in de Europese aanvraag 57115 beschreven wordt.
De produkten met formule 3, waarin R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, kunnen eveneens als volgt bereid worden :
In aanwezigheid van cuprochloride.laat men een produkt met formule 4 waarin K een beschermde ketongroep voorstelt, reageren met een magnesiumverbinding met formule 5, waarin R'^ en R'hetzij alle twee een allylgroep voorstellen, hetzij dat de één een allylgroep en de ander een methylgroep voorstelt, en X een halogeenatoom voorstelt , ter verkrijging van een produkt met formule 6, waarin R'^, R"^en K de bovengenoemde betekenis hebben, welk produkt men met een ontallyle-ringsmiddel behandelt ter verkrijging van een produkt met formu- 350 13 ·3 δ 4 η - 5 - le 7 , waarin en K de boven genoemde betekenis hebben, welk produkt men behandelt met een dehydrateringsmiddel dat de ketonfunktie kan bevrijden ter verkrijging van de produkten met de hiervoor genoemde formule 3.
3 De door K voorgestelde beschermde ketongroep kan bij voorkeur een dimethoxy- of ethyleendioxygroep zijn.
X stelt bij voorkeur een chloor- of broomatoom voor.
Het ontallyleringsmiddel is bij voorkeur het ' ’Wilkinsonreagens in aanwezigheid van diazabicyclooctaan.
Het dehydrateringsmiddel dat de ketonfunktie kan bevrijden,is bij voorkeur verdund zoutzuur.
Het produkt met formule 8 kan eveneens als volgt
bereid worden: Men laat een produkt met formule HCeC-CO^T
waarin T een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 kool-1 ζ stofatomen voorstelt, in aanwezigheid van een sterke base, inwerken op een produkt met formule 9 , waarin K de bovengenoemde betekenis heeft, ter verkrijging van een produkt met formule 10, welk produkt men behandelt met een dehydrateringsmiddel dat de ketonfunktie kan bevrijden ter verkrijging van 20 een produkt met formule 11 , welk produkt men behandelt , wanneer T een alkylgroep voorstelt, met een verzepingsmiddel ter verkrijging van een produkt met formule 8.
De sterke base die men bij voorkeur gebruikt is butyllithium . Wanneer T een waterstofatoom voorstelt, 25 gebruikt men twee equivalenten base.
Het verzepingsmiddel is bij voorkeur natrium- hydroxyde in alkoholisch milieu.
De aanvraag verschaft eveneens , als nieuwe industriële produkten , de produkten met formule 6, waarin 30 K een m de vorm van het ketaal beschermde ketongroep voorstelt, en R'^ en R' - hetzij alle twee een allylgroep voorstellen, - hetzij dat de één een allylgroep en de ander een methylgroep voorstelt, - . - <. *\ Λ • ** · V * - 6 - evenals de produkten met formule 12, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt.
De produkten met formule 4 worden in de Europese aanvraag 57115 beschreven , of kunnen volgens gebruikelijke 5 methoden bereid worden.
Voorbeeld I
11 $ /4-(dimethylamino) fenyl_7 17 (b -hydroxy-17 <*. - (3-hydroxy prop-l-ynyl).oestra-4,9-dien-3-on.
10 Aan een 1,6 M oplossing van methyllithium in ether druppelt men onder argon en onder roeren tussen 10 en 15°C 3,1 g tetrahydropyranylether van propargylalkohol . . 3 in 6 cm ether toe.
Men houdt de temperatuur beneden 15 u, roert 15 gedurende 10 minuten en voegt daarna in 15 minuten een oplos sing van 2 g S^-fl^-ethaandiylbisioxy)/!! P -/4-(dimethy1-aminofenyl)_7 5°(. -hydroxyoestr-9-en-17-on (bereid in voorbeeld 7A van de Europese aanvraag 57115) in 15 cm3 tetra-hydrofuran toe. Wanneer dit toegevoegd is, voegt men nog 15 cm^ 20 tetrahydrofuran toe en blijft gedurende 30 minuten bij om gevingstemperatuur roeren. Men verdunt het mengsel met een oplossing van ammoniumchloride , extraheert met ethylacetaat, wast met een oplossing van natriumchloride, droogt het mengsel en dampt het droog .
25 De verkregen olie wordt in 20 cm3 methanol opge- 3 ,toe lost. Men voegt 5 cm zoutzuur (1/2 of ongeveer 5 N)/en laat het reaktiemengsel 2 uur bij omgevingstemperatuur staan. Men voegt ijs en 5 cm3 geconcentreerde ammonia toe , en extraheert met ethylacetaat. Men wast met water en daarna met een 30 oplossing van natriumchloride, droogt het mengsel, dampt het droog en kristalliseert het residu in ethylether. Men voegt isopropylether toe en filtreert daarna , wast en droogt bij ongeveer 50°C. Men verkrijgt 1,42 g van het gezochte produkt, dat men als volgt zuivert:
- ” Λ ï Q λ Ü ‘ 5 Ö v V
» » - 7 -
Men lost het produkt in chloroform op, filtreert de oplos- 3 sing en dampt deze droog. Men voegt 3 cm chloroform aan het „ 3 residu toe , lost het onder verwarmen op en voegt 3 cm isopropylether toe. Men brengt de kristallisatie op gang en 5 3 laat het mengsel langzaam afkoelen. Men voegt 6 cm isopropylether toe , laat het mengsel 2 uur bij omgevingstemperatuur staan en zuigt vervolgens af. Men wast met een chloroform-isopropylethermengsel (1:3) en droogt bij ongeveer 50°C.
Men verkrijgt 1,36 g produkt , dat men weer in 4 cm3 chloroform oplost en waaraan men 2 keer 4 cm3 isopropylether toevoegt. Men verkrijgt 1,3 g verwacht produkt, smeltpunt = 229°C, (c*) D =+133° + 2,5° (C= 1% chci3) 15 Analyse : c2gH35N°3
Berekend : C %: 76,45 Gevonden C % : 76,8 H %: 7,57 H % : 8,0 N %: 3,06 N % : 3,1
20 Voorbeeld TI
11 1^-(4-aminofenyl) 17 fj-hydroxy-172(.- (prop-1 -ynyl)oestra 4,9-dien-3-on).
Stap A: 3,3-dimethoxy 11 $ ~/\~ (diallylamino)-fenyl/-17 - (prop-l-ynyl) oestr - 9-een-5 ,17¾ -diol.
25 a) Bereiding van N,N-diallyl-4-broomaniline.
3
Men voegt bij omgevingstemperatuur een oplossing van 300 cm benzeen , 11,8 g tetradecyltrimethylammoniumbromide , 60,2 g 4-broomaniline en 60 cm3 allylbromide toe aan 150 g natrium- 3 hydroxyde pellets opgelost in 300 cm water.
3(3 Men roert 87 uur bij omgevingstemperatuur. Men extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt , dampt onder verminderde druk in,en verkrijgt 89 g van een olie die men door filtratie op silica (eluent cyclohexaan) zui- » f·»
v ' : ·' V
* - 8 - vert. Men scheidt 81,7 g gele vloeistof af door destillatie, o 1 en men verkrijgt een zuivere verbinding (kookpunt = 105 C/10 mm Hg)..
Analyse C^2Hi4BrN
5 Berekend C% : 57,16 H% : 5,59 Br% : 31,69 N% : 5,55
Gevonden : 56,9 5,7 31,9 5,5 b) Bereiding van de magnesiumverbinding 3
Men verwarmt 5,25 g magnesium in 10 cm tetrahydrofuran bij 55°C onder stikstof , giet er enkele druppels ethyleenbromide 10 bij en druppelt een oplossing van 15,3 g N,N-diallyl-4- broomaniline in tetrahydrofuran (in een hoeveelheid die voldoen- de is, voor 120 cm )toe . Men houdt de inwendige temperatuur 40 minuten op 55°C en laat het mengsel daarna afkoelen tot omgevingstemperatuur.
15 c) Condensatie
Men lost 5,6 g 3,3-dimethoxy-5,10#.-epoxy-17P(-(prop- 1-ynyl) oestr—9(ll).-en-17 j^-ol dat volgens het Franse octrooischrift 3 2.522.328 (bereiding 4). bereid is , op in 50 cm tetrahydrofuran. Men voegt 560 mg cuprochloride toe en koelt het 20 0 mengsel onder stikstof af tot 0/"5 C. Men druppelt in 40 min.
3 125 cm van de hierboven bereide magnesiumverbinding toe. Men laat het mengsel 18 uur reageren, giet het reaktiemengsel in een oplossing vaii ammoniumchloride en extraheert met ethyl- acetaat. Men wast , droogt en verkrijgt na afdampen van het 25 oplosmiddel ongeveer 16 g van een gele olie die men chromato-grafeert op silica met als eluent het mengsel benzeen/ethyl-acetaat 85:15 met 1% triethylamine , waarbij meft 7,3 g produkt verkrijgt . Na kristallisatie in isopropylether van 1,52 g door chromatografie verkregen produkt , verzamelt men 30 1,04 g zuiver produkt.
Stap B: 3,3-dimethoxy 11 ^-(4-aminofenyl)-17°^-(prop-l-ynyl)oestra-9-een-5°( ,17?7 -diol.
·' -·. -1 i3 ί Λ ' ' · i , ύ 4' ·__.· - „ * «- —* 'O' 4 ' - 9 -
Men lost 4,3 g van het in stap A verkregen produkt op in 80 cm^ 3 ethanol en 5 cm water. Men voegt 215 mg diazabicyclooctaan en 430 mg Wilkinson-reagens ^chloortris(trifenylfosfine)-rhodiunj7toe. Men verwarmt 30 minuten onder terugvloei, koelt 5 weer af , verdunt met water en extraheert met ethylacetaat.
Men verkrijgt het verwachte produkt na indampen van de organische fase.
Stap Ci 11 j^-(4-aminofenyl} 17 ft-hydroxy 17 W,-(prop-l-ynyl)-oestra-4,9-dien-3-on.
2 10 Het in stap B verkregen produkt wordt in 50 cm methanol en 15 cm^ 2 N zoutzuur opgelost. Men laat de oplossing 1 uur en 15 minuten bij kamertemperatuur staan en giet de oplossing daarna in een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en extraheert met ethylacetaat. Men wast , droogt , dampt de 15 organische fase in en verkrijgt 4 g ruw produkt , dat men in methyleenchloride oplost. Men zuivert het produkt door chromatografie op silica met als eluent eerst ethylether en daarna een ether/ethylacetaatmengsel (9:1), en verzamelt 1,5 g van het verwachte produkt. 2,4 g van het op deze wijze 20 verkregen produkt wordt opgelost in methyleenchloride, de gefiltreerde oplossing wordt verdund door isopropylether en daarna geconcentreerd om het methyleenchloride te verdrijven.
Men koelt het residu af , zuigt het af en verkrijgt 2,18 g gekristalliseerd produkt. Men verkrijgt een gezuiverd produkt 25 door het in een methyleenchloride-ethanolmengsel te rekristal- liseren en het daarna met een weinig ethanol onder terug-vloeiing te verwarmen ? smeltpunt = 286°C, = +112,5° + 1,5° (c = 1% chci3).
Analyse C27H3iN02 30 Berekend : C1 : 80,76 H% : 7,78 N% : 3,49
Gevonden : 80,6 8,1 3,3 1. «. 2» ' .
2 . 1 1 - s·'
„ v - 1 2- W
* W v - 10 -
Voorbeeld III
17 f>-hydroxy- Ilf1 -/"4-(methylamino)fenyl/17 - (prop-1 -ynyl}. oestra 4,9-dien-3-on.
Stap A; 3,3- (ethaandiylbisoxy) 1117-1 -3- (N-^ methyl-N-allylamino)fenyl/ 17 fb - (prop-l-ynyl) oestra-9-een-5 - 17^ -diol.
1) Bereiding van het 4-broom-N-methyl-N-allyl- anlline a) N-raethyl-4-broomaniline 10
Men voegt onder aai inerte atmosfeer in 45 minuten een oplos- 3 sing die 179 g broom in 120 cm azijnzuur bevat , toe aan een 3 mengsel van 120 g N-methylaniline in 600 cm azijnzuur, terwijl men de temperatuur beneden 40°c houdt.
Men roert 1 en een kwart uur , waarbij men het 15 mengsel op omgevingstemperatuur laat komen,en daarna giet men het op een mengsel van water en ijs , maakt het alkalisch met natronloog tot pH = 10 , extraheert met methyleenchloride, wast de methyleenchloridefasen met een verzadigde natrium-chlorideoplossing , droogt ze en dampt ze onder verminderde 20 druk droog; men verzamelt 213 g van het verwachte produkt.
b) . 4-broom-N-methyl-N-allylaniline
Men druppelt onder een inerte atmosfeer 280 cm^ van een oplossing in ether van ethylmagnesiumbromide toe aan 50,05 g van het in stap a} verkregen produkt , terwijl men de temperatuur 25 o beneden 20 C houdt. Men roert 30 minuten en voegt daarna in 15 minuten 28 cm^ allylbromide toe en verwarmt onder terug- vloeiing gedurende 40 minuten. Men laat het mengsel afkoelen, druppelt 25 cm van een ethylmagnesiumbromide^oplossing toe en roert 25 minuten. Men giet het reaktiemengsel op een ijs-30 koude ammoniumchlorideoplossing, decanteert de waterige fase, extraheert met methyleenchloride, droogt het extract en dampt het droog en verzamelt 61,35 g van het verwachte produkt. 2\ Bereiding van de magnesiumverbinding 3
Men verwarmt een suspensie van 1,4 g magnesium in 10 cm tetra- " 4* _"· ^ J ' ' ' ; » -11- hydrofuran op 40°C en voegt enkele druppels van de oplossing van 9/4 g 4-broom-N-methyl-N-allylaniline in 26 cm^ tetra-hydrofuran toe.
Men brengt de vorming van de magnesiumverbinding 5 op gang door enkele druppels ethyleenbromide toe te voegen en gaat daarna voort met toevoegen van de broomderivaatoplossing in 30 minuten op zodanige wijze dat de temperatuur op 60°C gehandhaafd blijft.
Men houdt de temperatuur gedurende nog eens 30 minuten met behulp van een oliebad op 60°C. Men koelt af en de met jodium bepaalde titer is ongeveer 0,93 mol/liter.
3) Condensatie
Met behulp van een bad van 0°C koelt men een oplossing van 4,4 g 5 5X , 10 0(-epoxy-3,3-/*l, 2-ethaandiylbis (oxylL/17%. - (prop-1- 15 ynyl)oestra-9 (11)-en-17 ^-ol (bereid in voorbeeld 5 van de 3
Europese aanvraag 57115) in 44 cm tetrahydrofuran af , aan welke oplossing men 450 mg cuprochloride toegevoegd heeft , 3 en druppelt daarna in 40 minuten 34 cm van de hierboven bereide 0,93 M magnesiumverbinding toe. Men laat het mengsel geduren-20 de 1 uur bij 0°C staan , verdunt het met 50 cm tetrahydro furan , en giet het daarna in een ammoniumchlorideoplossing en extraheert met ethylacetaat. Men wast de organische fase, droogt deze, dampt onder verminderde druk in en verkrijgt 10,7 g onzuiver produkt. Het produkt wordt op silica gefil-25 treerd (eluent: benzeen-ethylacetaat 7:3) . Men verkrijgt 5,2 g verwacht produkt, dat men als zodanig voor de volgende stap gebruikt.
Stap B:3,3-(ethaandiylbisoxy) 11 f» -/4-(methyl-amino)fenyl7 170( -prop-1 -ynyl) oestr-9-een-5 (X ,17 i^-diol.
50 aan een oplossing van 1 g in stap A verkregen produkt in 10 cm^ ethanol voegt men 100 mg Wilkinson -reagens ^chloortris-(trifenylfosfine)rhodium^ toe,en verwarmt het mengsel onder terugvloeiing. Na 30 minuten verwarmen onder terugvloeiing dampt men onder verminderde druk in en filtreert men het 4» -V .* '· *- - 12 - verkregen produkt op silica (eluent methyleenchloride en daarna ether).. Men doet de opgewaïgen frakties bij elkaar, dampt de oplossing droog en kristalliseert in isopropylether. Men zuigt af, wast, droogt en verkrijgt 805 mg kristallen, smelt-^ punt = 225°C.
Analyse : C30H3gNC>4 = 477,65
Berekend : C% 75,44 H% 8,23 N% 2,93
Gevonden : 75,7 8,4 2,9 10
Stap C : 17 β-hydroxy 11p-/%-(methylamino)fenyl/-17 ¢(. - (prop-l-ynyl)oestra-4,9-dien-3-on.
Men lost 770 mg van het in stap B verkregen produkt op in 7,7 cm^ methanol en 7,7 cnr* 2N zoutzuur . Na 1 uur reaktie 3 verdunt men het mengsel met 10 cm water. Men filtreert , 15 verdunt met een natriumbicarbonaatoplossing, precipiteert en droogt bij 70°C onder verminderde druk.
Men verkrijgt 640 mg ruw produkt, dat men in een methyleenchloride-isopropylethermengsel kristalliseert.
Men verkrijgt 567 mg gezuiverd produkt.
20
Men verkrijgt een analysemonster door het produkt te zuiveren met chromatografie en rekristallisatie in een chloroform-isopropylethermengsel; smeltpunt = 238°C.
Analyse : C28H33N02 = 415,58
Berekend : C%: 79,96 H% : 7,9 N% : 3,32 25 Gevonden : 80,1 8,1 3,3 ( OC ) = + 128,5° + 3° (c = 1% CHC13)
Voorbeeld IV
N-/4-/17 )¾ -hydroxy-3-oxo-170<. - (prop-l-ynyl) oestra- .. 3q 4,9-dien-l1 fo-yl/fenyl7acetamide .
1,42 g 11 f>-(4-aminofenyl)-17^-hydroxy 17<X- 3 (prop-l-ynyl)oestra-4,9-dien-3-on wordt gesuspendeerd in 14 cm 8301388 - 13 - 3 3 benzeen en 3,5 cm tetrahydrofuran. Men voegt 0,37 cm azijn- zuuranhydride toe , roert gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur en giet het mengsel daarna op een verzadigde natrium-waterstofcarbonaatoplossing. Men extraheert met ethylacetaat, 5 wast met een verzadigde natriumchlorideoplossing in water en droogt daarna. Na afdampen van het oplosmiddel verkrijgt men 1,62 g ruw produkt, dat men met behulp van chromatografie op silica zuivert met ethylacetaat als eluent . Men verkrijgt 1,524 g gezuiverd produkt, dat men in een minimale hoeveelheid 10 methyleenchloride oplost en daarna door toevoeging van isopropylether precipiteert. Men zuigt af , wast met isopropyl-ether en droogt vervolgens onder verminderde druk. Men verkrijgt 1,47 g zuiver produkt ; Rf = 0,28 (zuiver ethylacetaat).
NMR : CDC13 ppm 15 0,51 (18-Me); 1,91 (CH3-C=C-j ,· 2,16 (CH3 CO) ? 4,4 (H op 11); 5,8 (H op 4). ;
Voorbeeld V
11 P/4-(dimethylamino) fenyl7 17^- -hydroxy-3-oxo-20 19-nor-l7 SK, -pregna-4,9-dien-20-yn-21-carbonzuur
Stap A: ethyl 3,3-(ethaandiylbisoxy) 5 o( -17 1^-di-hydroxy 11 fJ ^4-dimethylaminofenyl/-l 9-nor-17 C<. -pregn-9-en-20-yn-21-carboxylaat.
3 3
Aan een oplossing van 10 cm tetrahydrofuran en 0,51 cm 25 ethylpropiolaat voegt men in 30 minuten bij ”70°C 3 cm^ van een 1,68 M n-butyllithiumoplossing in hexaan toe.
Men roert de verkregen oplossing gedurende 10 minuten, en voegt daarna in 15 minuten 452 mg 3,3-(ethaandiylbisoxy) -5 Di-hydroxy—11jo (dimethyl-amino)fenyl/oestra-9-en- 30 17-on ( bereid in voorbeeld 7A van de Europese aanvraag 3 0057115) opgelost in 4 cm tetrahydrofuran toe. Men roert 1 uur bij -70°C , en voegt vervolgens 0,5 cm3 azijnzuur toe.
Men laat het mengsel op omgevingstemperatuur komen, voegt natrium-waterstofcarbonaat toe, extraheert met ethylacetaat, wast met o * ' * . \
·/ V
- 14 - water , droogt het , dampt het droog en verkrijgt 750 mg produkt dat men op silica chromatografeert met een benzeen-ethylacetaatmengsel 3:2 met 1% triethylamine als eluent. Ter verkrijging van een zuiver produkt voor analyse lost men 3 470 mg produkt op in 8 cm3 methyleenchloride, filtreert, voegt 3 20 cm isopropylether toe , concentreert tot kristallisatie begint, koelt af , zuigt af, wast met isopropylether en droogt daarna onder verminderde druk. Men verkrijgt 370 mg zuiver produkt ; smeltpunt = 255°C .
10
Stap B: ethyl-11 (¾ -/4-(dimethylamino)fenyl/ 17 -hydroxy-3-oxo-19-nor-17 D(.-pregna-4,9-dien-20-yn-21-carboxylaat.
Men suspendeert onder stikstof bij omgevingstemperatuur 360 mg van het in stap A verkregen produkt in 15 3 3 7 cm ethanol en voegt 0,7 cm zoutzuur (1/2) toe. Men verwarmt de verkregen oplossing gedurende 1 uur op 50°C, destilleert de ethanol af, voegt natriumwaterstofcarbonaat toe , roert, extraheert met ethylacetaat , wast met water , droogt en dampt de oplossing daarna droog. Men verkrijgt 300 20 mg produkt dat men op silica chromatografeert met als eluent een petroleumether 60-8Q°C - ethylacetaatmengsel van 1:1. Men verkrijgt 190 mg verwacht produkt.
Analyse : C^H^NC^
Berekend : C % : 76,35 H % : 7,65 N %: 2,87 25
Gevonden : 76,1 7,8 2,9 ~ + ( c = 1% in chloroform).
Stap C: 11 T3 /4- (dimethylamino) fenyl^-17 P’-hydroxy- 3-oxo-19-nor-l7-pregna 4,9-dien-20-yn-21-carbonzuur.
30 3
Men voegt 0,4 cm 2 N natronloog toe aan een oplossing van 350 mg van het als in stap B bereide produkt in 7 cm3 ethanol. Men verwarmt bij 60°C gedurende 30 minuten , koelt het mengsel 3 weer af tot omgevingstemperatuur en neutraliseert met 0,4 cm . r„ .·» ίΐ n .· - . * ·. · v' i . 3 - 15 - 2 N zoutzuur. Men destilleert de ethanol af , neemt het 3 residu op in 20 cm methyleenchloride, wast met water, droogt en dampt de oplossing droog. Men verkrijgt 300 mg produkt, dat men op silica chromatografeert ( met methyleenchloride-5 methanol 3:2 als eluent ) .
Men dampt de frakties met = 0,15 droog. Men verkrijgt 200 mg amorf verwacht produkt.
10
.* -\ A
V» - /
Claims (9)
1. Ilf -/4-(dimethylamino)fenyl7 17 f^-hydroxy 17 0C-(3-hydroxy prop-l-ynyl)oestra 4,9-dien-3-on en zuur-additiezouten daarvan.
2. 11 P-(4-aminofenyl) 17 ^ -hydroxy 17^·- (prop-1- 5 ynyl)oestra 4,9-dien-3-on en zuuradditiezouten daarvan.
3. 11 (2-/4—(methylamino) fenyl/ 17 -hydroxy 17^.-(prop-l-ynyl)oestra-4,9-dien-3-on en zuuradditiezouten daarvan.
4. N-/4-/17 p-hydroxy-3-oxo 17&. -(prop-l-ynyl) oestra-4,9-dien 11p-yl/fenyl/acetamide en zuuradditiezouten 10 daarvan.
5. 11 P-ƒ4-(dimethylamino)fenyl717(¾ -hydroxy-3-oxo-19-nor-170( -pregna 4,9-dien-20-yn 21-carbonzuur en zuuradditiezouten daarvan.
6. Produkt volgens één van de conclusies 1-5 in een farmaceutisch aanvaardbare vorm.
7. Farmaceutisch preparaat dat als werkzaam bestanddeel tenminste één produkt volgens conclusie 6 bevat.
8. Produkt met formule 6 , waarin K een in de vorm van het ketaal beschermde ketongroep voorstelt, en R' n en R' * 11 20 hetzij alle twee een allylgroep voorstellen, hetzij dat de een een allylgroep en de ander een methylgroep voorstelt.
9. Produkt met formule 12, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt. 25 -'· ““ A, *1 n »* >, ·;». * &
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8410304 | 1984-06-29 | ||
| FR8410304A FR2566779B2 (fr) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501868A true NL8501868A (nl) | 1986-01-16 |
Family
ID=9305596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501868A NL8501868A (nl) | 1984-06-29 | 1985-06-28 | Nieuwe op plaats 11 beta gesubstitueerde steroidederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en toepassing ervan als geneesmiddelen. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6118798A (nl) |
| CH (1) | CH666277A5 (nl) |
| DE (1) | DE3523297A1 (nl) |
| FR (1) | FR2566779B2 (nl) |
| GB (1) | GB2160873B (nl) |
| IT (1) | IT1184285B (nl) |
| NL (1) | NL8501868A (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3619413C2 (de) * | 1986-06-10 | 2000-04-06 | Schering Ag | 9alpha, 10alpha-Methylen-Estrene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3621024C2 (de) * | 1986-06-20 | 1999-10-28 | Schering Ag | 11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DK0411733T3 (da) * | 1989-08-04 | 1999-06-28 | Schering Ag | 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner |
| FR2651233B1 (fr) * | 1989-08-23 | 1991-12-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. |
| FR2651435A1 (fr) * | 1989-09-07 | 1991-03-08 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques. |
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3321826A1 (de) * | 1983-06-15 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1984
- 1984-06-29 FR FR8410304A patent/FR2566779B2/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-28 GB GB08516387A patent/GB2160873B/en not_active Expired
- 1985-06-28 JP JP60140687A patent/JPS6118798A/ja active Pending
- 1985-06-28 IT IT48298/85A patent/IT1184285B/it active
- 1985-06-28 DE DE19853523297 patent/DE3523297A1/de not_active Ceased
- 1985-06-28 CH CH2772/85A patent/CH666277A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-28 NL NL8501868A patent/NL8501868A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2566779B2 (fr) | 1987-03-06 |
| GB8516387D0 (en) | 1985-07-31 |
| IT1184285B (it) | 1987-10-22 |
| FR2566779A2 (fr) | 1986-01-03 |
| GB2160873A (en) | 1986-01-02 |
| CH666277A5 (fr) | 1988-07-15 |
| GB2160873B (en) | 1988-03-09 |
| JPS6118798A (ja) | 1986-01-27 |
| DE3523297A1 (de) | 1986-01-09 |
| IT8548298A0 (it) | 1985-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| CA1266466A (fr) | Procede de preparation de steroides substitues en position 10 | |
| FR2598421A1 (fr) | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| GB2118186A (en) | 11-substituted steroid 4,9-dienes and 4-ene-9,10-epoxides | |
| HU196829B (en) | Process for producing 11beta-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-dienes and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU191739B (en) | Process for producing 11-beta-estradiene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI104178B (fi) | 17-spirofuran-3'-ylideenisteroidit | |
| FR2618783A1 (fr) | Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DK168444B1 (da) | 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| FR2620707A1 (fr) | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NL8501868A (nl) | Nieuwe op plaats 11 beta gesubstitueerde steroidederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en toepassing ervan als geneesmiddelen. | |
| SU1087525A1 (ru) | 14 @ ,15 @ - Или 14 @ ,15 @ -метиленпроизводные эстранового р да,обладающие интерцептивным действием | |
| JPH069685A (ja) | １７位にメチレンラクトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| FI58779B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aldosteron-antagonistiska steroidfoereningar av spiroxanserien med en syrehaltig grupp i 19-staellningen | |
| EP0565553B1 (de) | 6,7-MODIFIZIERTE 11$g(b)-ARYL-4-ESTRENE | |
| Marker et al. | Sterols. LXXXIV. Progesterone from Hyodesoxycholic Acid | |
| AU7511700A (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| FR2771096A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US3391170A (en) | 13-alkylogona-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tetraenes | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| EP0019247A1 (de) | 16-Alpha-Alkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JPH04500523A (ja) | １９―ノルプロゲステロンの新規の１７／２１アルキル化誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
| US2609377A (en) | Ring a aromatized steroidal compounds and process for preparing them | |
| US3962291A (en) | Total synthesis of 11-alkyl steroids | |
| Daniewski | Total synthesis of steroids. VII. Synthesis of 14. beta.-estra-4-ene-3, 11, 17-trione and related compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: EXELGYN |
|
| BV | The patent application has lapsed |