JPH04500523A

JPH04500523A - １９―ノルプロゲステロンの新規の１７／２１アルキル化誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する薬剤組成物

Info

Publication number: JPH04500523A
Application number: JP2506960A
Authority: JP
Inventors: チエルナタンスキー，クロード; ナスラウイ，ネジブ　モハメッド
Original assignee: ラボラトアール、テラメックス、エス、ア
Priority date: 1989-04-13
Filing date: 1990-04-13
Publication date: 1992-01-30
Also published as: TNSN90053A1; HU904373D0; WO1990012027A1; FR2645864B1; HUT56579A; NO174393C; FI906116A0; RU1836379C; KR920700219A; AU5552590A; NO905344D0; NO174393B; OA09632A; HU208152B; AU635739B2; FR2645864A1; EP0437552A1; NO905344L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１９−ノルプロゲステロンの新規の１’７／２１アルキル化１ｙ：ｉ体、それらの製造方法及びそれらを含有する薬剤組成物発明の概要本発明は化学の分野に関し、更に具体的には、医薬品化学の分野に関する。

本発明は特に、１７α位、及び所望により更に２１位、がアルキル化されている、式（１）、（式中、Ｒ′及びＲ”は、同−又は異なって、水素又は炭素数１乃至３の直鎖型又は分枝鎖型のアルキル基を表し、Ｒ，は炭素数１乃至６の直鎖型又はす枝鎖型の低級アルキル基を表す、）で示される６−メチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン類を主題とする。

本発明はまた、式（１）で示される化合物の製造方法及び薬剤の活性成分としてのそれらの使用をも主題とする。

本発明は、医薬品化学の分野、具体的にはステロイド化学の分野、に関する。

本発明は特に、１７位、及び所望により更に２１位、にアルキル基よりなる置換基を有する、１９−ノルプロゲステロンより誘導される新規のステロイドを主題とする。

より具体的には、本発明は式（１）（式中Ｒ′及びＲ”は、同−又は異なって、水素又は炭素数１乃至３の直鎖型又は分枝鎖型の低級アルキル基を表し１、及び所望により更に２１位、がアルキル化されている、６−メチル−１９−ノールプレグナ−４，６−ジエン類を主題とする。

式（ｉ）において、ｙｌｖ４基は、好ましくは、１−オキソエチル基（すなわち、Ｒ’　ｗａ　ｍで且つ“Ｒ″ −Ｈ）、ｌ−オキソプロピル基（Ｒ’−ＣＨ，で且つＲ”　−Ｈ）、■−オキソブチル基（Ｒ’　＝Ｃ，ＨＳで且つＲ″−Ｈ）、１−オキソ−２−メチルプロピル基（Ｒ’＝ＣＨ５で且つＲ”−ＣＨ５）又は１−オキソ−２−エチルブチル基（Ｒ’　＝　ＣＨｔ　’ＣＨｓで且つＲ”−ＣＨ□ＣＨ３）を表す。

式ＣＩ）において、Ｒ′及びＲ″は、好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す、それらはまたプロピル基を表してもよい。

１９−ノルプロゲステロンの誘導体のあるもの、特にステロイド骨格のＡ環及びＢ環上で６−メチルジェノン構造を示すことを特徴とするもの、は既に知られており（フランス特許第２２７１８３３号参照）、それらには例えば６−メチル− １７α−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン、そのエステル及びそのエーテル等がある。１９−ノルプロゲステロンの炭炭素にアルキル基を有するいくつかのステロイド誘導体は、黄体ホルモン剤として知られており（フランス特許第２０７７８７７号参照）、それらには例えば３，２０−ジオキソ−１７α−メチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン等がある。

本発明の主題は、式（１）で示される新規の化合物を提供することであり、該化合物は、プロゲステロン受容体への改善された結合及び肝臓における緩やかな代謝という、非常に興味深いプロゲステロン様作用を示す。

これらの新規化合物の有効性は、１９−ノルプロゲステロンより誘導される構造であって、上記の［６−メチルジェノン」を有すると同時に、プロゲステロン受容体への結合を妨害することなく誘導体の代謝を阻害し又は遅らせる作用をする上記に定義したＲ’　、　Ｒ”及びＲ，という３個の置換基が存在することによってＰ改づけられる構造に起因するものと考えられる。

式（１）で示される化合物のうち、６．１７α、２１−トリメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン “　１７α−エチル−６，２１−ジメチル−３，２ｏ−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン６．１７α−ジメチル−３，２０−ジオキソ−Ｊ９−ノルプレグナ−４，６−ジエン、及び１７α、２１−ジエチル−６−メチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンは本発明において特に好ましい化合物として挙げられる。

本発明の製造方法の実施に有用な、式Ｈｖ）（式中、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ３は上記定義に同じ）で示される出発物質は、文献に従って、式（ＩＩ）（式中、Ａｃは炭素数１乃至４のカルボン酸のアシル残基を表し、波線はα又は βなる空間配置を表し、及び、Ａ環は、３−アルコキシ−１，３，５（１０）− エストラトリエン構造たる純粋な芳香環であるか又は二重結合の位置を移動し又は移動せずに機能的誘導体の形にて保護していてもよい、３−オキソ−Δ−４− ニストレン構造たる不飽和環を表す。）で示される１９させて、式（Ｉ［ｉ）、（式中、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ１は前記定義に同じ、）で示される部分構造を有するモノ−又はビス−アルキル化誘導体を製する。　該強塩基は、炭素数１乃至５の直鎖型又は分枝鎖型の低級アルカノールとリチウム、ナトリウム又はカリウムのような金属とから製されるアルカリ金属アルカノラードである。かかるアルカノラードの例としては、ナトリウムｔｅｒ　ｔ−アミラード、カリウムｔａｒ− ブチラード、ナトリウムエチラート等が挙げられる。また例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はバリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属アミドでもよい、好ましい例としては、ナトリウムアミド又はリチウムイソプロピルアミド等がある。ジムシルナトリウムも使用し得る。

アルキル化剤としては、例えばジメチル硫酸のようなジアルキル硫酸又はヨウ素若しくは臭素をハロゲンとしたアルキルハライドが使用できる。

溶媒としては、液体アンモニア、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン及びエタノールよりなる群から選ばれた溶媒を単独で又は混合物として使用できる。

強塩基及びアルキル化剤は化学量論からは過剰である量を使用する０反応に続いて酸性加水分解を行う。

モノ−又はポリアルキル化された一般式（■）の化合物は、必要な場合には、・結晶化により又はシリカ、タルク、珪酸マグネシウム又はアルミナのような、クロマトグラフィに適した吸着剤を充填したカラムクロマトグラフィ等の適宜の方法により精製することができる。

反応温度は広い温度範囲すなわち、−６０乃至＋５０℃にわたって変化させることができる。溶媒としてアンモニアの使用が好ましいことから、−６０乃至−４０°Ｃの範囲が好ましい。

モノ−アルキル化誘導体（Ｒ’及びＲ”が水素のとき）の製造には、より低い濃度の塩基試薬（４乃至７当量）及びより低い濃度のアルキル化剤を使用するのが好ましい。

これに対し、ジアルキル化誘導体の製造には、より高濃度の塩基試薬（１０乃至５０当量）及びより高濃度のアルキル化剤（５０乃至７５当量）を使用する必要がある。

塩基の選択も影響を及ぼし得る。実験によれば、２１位のアルキル化のためにはリチウムイソプロピルアミドが最も優れた試薬である。アルカリ金属アルカノラードは１７位のアルキル化には有利であり、この場合の好ましい塩基試薬は、液体アンモニアとリチウム又はカルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との間の反応で形成される金属アミドである。

アルカリ金属エノラートから出発する１７α位のアルキル化は、困難な反応であり、塩基試薬を非常な大過剰量使用することを必要とする。

２１位のメチル基をアルキル化剤で攻撃する反応は、１７位がアルキル基によって既に置換されている場合には、更に困難である。

従って２１位のモノ−及びジアルキル化誘導体の混合物として得られ、このため反応には大過剰の金属とアルキル化剤とが必要とされるが、この理由から、テトラヒドロフラン中でリチウムイソプロピルアミド等の塩基試薬を使用した場合には、該試薬の立体障害性の結果、２１位のモノアルキル化が優位に進行する。

これとは逆に、アルキル化の速度の差を考慮すれば、反応混合物中で小過剰のアルキル化剤を使用することによって、１７α位のアルキル化を先ず行い、次いで、同−又は異なったアルキル化剤を追加することにより１．エフα位にお参ノると同−又は異なったアルキル基で２１位をアルキル化することが可能である。

また、２１位が既にエチル化された１９−ノルプレグナジェンを出発物質として使用し、１７位及び２１位にビスアルキル化を行うことも可能であるが、この場合には、２１位の炭素原子が２級カルボアニオンを生にこれがより安定でより反応性にも冨むことから、優位に進行するのは２１位のアルキル化である。

この反応はエチル化に関しては次の通りである。

式（ＩＩりで示されるエストラトリエン誘導体、すなわちＡ環が完全に芳香環である化合物、を出発物質として使用するときは、式（ｌＶ）で示される化合物への変換は次の各段階に沿って実施される。

（式中、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ＋及びＲ１は前記定義に同じ、）で示される化合物をＢｉｒｃｈ−Ｎｉｅｌｓｅｎ法により還元し、次し１で強酸性溶媒中で加水分解し、さらにＪｏｎｅ’　ｓ試薬により再酸化しＢｉｒｃｈ−Ｎｉｅｌｓｅｎ法による還元は、環状又は直鎖型エーテル等の不活性溶媒中で、液体アンモニアに溶解したアルカリ金属を用いて、例えば、メタノール又はエタノール等のアルカノールモニア壊す．生じたエノールエーテルを、次いで、強し１鉱酸の作用により加水分解する。

本発明はまた°、出発原料として式（ＩＶ）（式中、Ｒ，　、Ｒ’及びＲ”は前記定義に同じ．）で示される３。

２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４−エン類たるエノールエーテルを使用して式（１）で示される化合物を製する方法にも関する。

式（ＩＶ）で示される化合物を、オルト蟻酸トリアルキルを使用してエノールエーテルへとエーテル化を行って弐（Ｖ）（式中、Ｒ８は低級アルキル基を表し、Ｒ″、Ｒ”及びＲ．は上記定義に同じ．）で示される化合物を得、これをＶｆｌｓｒｎｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ型のホルミル化剤で処理して、式（Ｖｌ）’ で示されるホルミル化誘導体を得、これをアルカリ金属混合水素化物で還元して式（■■）るヒドロキシメチル化化合物を得、これを、鉱酸又は有機酸で処理して式（ＶＩ［Ｉ）で示される３−オキソ−６−メチレン化誘導体を得、更にこれを異性化触媒で処理して、式（１）に対応した６−メチル−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン誘導体を得る。

本発明は更に、活性成分として式（１）で示される化合物の少なくとも−を単独で又は１若しくは数種の不活性且つ非毒性で薬剤学的に許容しうる賦形剤若しくは担体との混合物として、含をする薬剤組成物にも及ぶものである。

本発明はまた、類似の、協働的な又は補完的な作用を存する他の活性成分を更に含有する薬剤組成物をも包含するものである。

本発明の薬剤組成物は、注射、経口、直腸、経粘膜又は経皮的に投与することを意図したものである。

注射的投与のためには、式（１）の化合物は、アンプル、多回投与用フラスコ又は自動注入用注射筒に充填した、注射用の溶液若しくは懸濁液の形態とする。

衣丸、ソフトゼラチンカプセル剤、ハードカプセル剤、丸剤、［１１又は顆粒剤の形態とする。

直腸投与のためには、式（１）の化合物は、直腸用の坐剤又はカプセル剤の形・態とする。

経粘膜投与のためには、式（，１）の化合物は、油性溶液剤、クリーム剤、ゲル剤又はカプセル剤の形態とする０式（Ｉ）の化合物は、膣粘膜若しくは鼻粘膜にスプレー若しくはゲルの形態で又は眼粘膜を介して投与することができる。

経皮投与のためには、式（Ｉ）の化合物は、例えばベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、１−ｎ−ドデシルアザシクロヘブ、タン−２−オン（ＡＺＯＮＥ：登録商標）又はＮ−（β−ヒドロキシエチル）アセタミド等の浸透性溶媒中に、溶液又はクリームの形態として与えられる。

本発明のこれらの薬剤組成物は、月経不順、月経困雛、月経前期症候群、更年期障害等の卵巣の不全による婦人科疾患の治療のための薬剤として有用である。それらは、そのまま又はエストロゲン剤と共に避妊薬として使用することもできる。

通常の投与量は、哺乳動物及び婦人への連続的又は定期的投与の場合において、 −回の投与あたり０．０５乃至２５ｍｇであり、１日量は０．１乃至５０ｍｇである。

本発明はまた、合成の途中において得られる新規の中間体をも包含する。それらはすなわち、式（ＩＶ）（式中、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ，は前記定義に同じ、但し、Ｒ８がメチル基又はエチル基のときは、Ｒｏ及びＲ”は水素である。）で示される化合物、式（Ｖ）（式中、Ｒよは低級アルキル基を表し、Ｒｏ及びＲｏは、同−又は異なって、水素又は炭素数１乃至３の直鎖型又は分枝鎖型の低級アルキル基を表し、Ｒ，は、Ｒｏ又はＲ”と同−又は異なって、炭素数１乃至６の直鎖型又は分枝鎖型の低級アルキル基を表す、）で示される化合物、式（ＶＩ）（式中、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ１及びＲ３は上記定義に同じ、）で示される化合物、式（■■）（式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ１及びＲ１は上記定義に同じ、）で示される化合物、及び式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ７は前記定義に同じ、）で示される化合物、ものであり、本発明を制限するものではない０、皇族■土６．１７α−ジメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン五■へ：　１７ｆｆ−アセトキシ−３−エトキシ−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエン１２６ｇの３．２０−ジオキソ−１７α−アセトキシ−１９−ノルゾし・ブナ− ４−エンを１０１０１Ｏのエタノールに溶解してなる液に、不活性気体の雰囲気上室温にて１１５ｇのオルト蟻酸エチルを加え、次いで１０分間攪拌の後、０．６３ｇのＰ−トルエンスルホ：ノ酸を加える。

この混合物全体を６０分間攪拌する。１７ｍ１のトリエチルアミンを加えることにより反応を停止する。３８０ｍ１のエタノールを加えて液を希釈し、溶解するまで混合物を還流する。

溶液を室温にもどし、次いで、氷／アセトン浴にて冷却して結晶化させ、１１３ｇの３−工ｌ・キシ−１７α−アセトキシ−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ −３，５−ジエンを得る。収率は理論量に対し８３％である。

このエノールエーテルは以下の物性を示す。

ＩＲスペクトル：　１７４０ｃｍ−’（アセトキシ基のＣｏ）１７１０ｃｍ″１（２０位のＣ０）１６５０．１６２０ｃｍ−１（Δ−３，５）ＵＶスペクトル：　λｒｎａｘ　２４３ｎｍ、ｅ−２０８４ＯＮＭＲスペク・トル：（ｔ、３Ｈ）１．３ｐｐｍ　ＣＨ２（、：ｒ、トキシ基）（ｑ、２Ｈ）３．６０ＰＰｍ　ＣＨｚ　Ｃエチル基）（ｓ、ＩＨ）５．２５ＰＰｍ　Ｈ（６位炭素上）（ｓ、ＩＨ）５．４０ｐｐｍ　Ｈ（４位炭素上）五限旦：　１７α−メチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４−エン及び１７α、２１−ジメチル −３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４−エン４６ｇの金属カルシウムを一６０°Ｃに冷却した１０１００Ｏの液体アンモニアに溶解してなる液を予め不活性雰囲気下に調製する。これに、段階Ａで製したエノールエーテル３０ｇを４９５ｍ１のテトラヒドロフランに溶解してなる液を滴下して加える。１５分間攪拌の後、３６３ｍ１のヨウ化メチルを少量ずつ添加する。灰白色の沈澱が生ずる。添加完了後引続き６０分間攪拌し、次いで、熱水浴上減圧下アンモニアを可能な限り完全に溜去する０次いでこれに１０００ｒｎｌのメタノールを加え、氷／アセトン浴に浸して液温を０°Ｃに維持しながら、６Ｎ塩酸をｐ　Ｈが酸性になるまで加える。混合物全体を更に６０分間攪拌する。

２０００ｍ１の水を加えて反応生成物を析出させこれをトルエンで抽出する。溶媒を溜去し、２２．９ｇの粗製油状物を得るが、これにはＨＰＬＣ上６８％の１７α−メチル化誘導体と２４％の１７α、２１−ジメチル化誘導体とが含まれていることが確認される。

シリカによるカラムクロマトグラフィーで溶離液にシクロヘキサン／エーテル（９０：１０）を用いて、１．１ｇの１７α、２１一ジメチル化ｖｇ導体が最初の分画中に、及び、６ｇの１７α−メチル化誘導体が最・後の分画中にそれぞれ分離して得られる。

これら２種の化合物をメタノールから別々に再結晶する。それらは以下のデータを与える。

３．２０−ジオキソ−１７α−メチルーエ９−ノルプレグナ−４ＩＲ：　１７０５ｃｍ−’（２０位のＣＯ）１６８０ｃｍ−’（３位のＣＯ）１６２０ｃｍ−’（共役二重結合）ＵＶ：　λｍａｘ　２４０ｎｍ、ｇ−１７３８５ＮＭＲ：　（ｓ、３Ｈ）１．２ｐｐｍ　（ＣＨ２−１７ｃｒ）（ｓ、３Ｈ）２．２ｐｐｍ　（ＣＨｓ−２１）３．２０−ジオキソ−１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−４−エン：ＩＲ：　１６９７ｃｍ”（２０位のＣｏ）１６７０ｃｍ−１（３位のＣｏ）ＵＶ：　λｍａｘ　２４０ｎｍ、ｅ−１６５１５ＮＭＲ：　（ｓ、３Ｈ）１．２ｐｐｍ　（ＣＨｓ−１７ｃｒ）（ｔ、３Ｈ）１．Ｏ７ｐｐｍ　（ＣＨｓ　２２）（ｍ　）　２．５５ｐｐｍ　（Ｃｌ！−２１）Ｕ旦：　３−エトキシ−１７α− メチル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエン本化合物は、３，２０−ジオキソ−１７α−メチル−１９−ノルプレグナ−４− エン、１２ｍ１のエタノール、１．８５ｍ１のオルト蟻酸エチル・、０．１０２ｇのｐ−１−ルエンスルホン酸及び０．２ｍｌのトリエチルアミンより出発して、段階Ａと同様な方法で調製する。

この結晶性エノールエーテルは７８％の収率で得られ、これは以下のスペクトルデータを与える。

ＩＲスペクトル：’１６９５ｃｍ−１（２０位のＣ０）１６４０　ｃｍ伺、１６２０ｃｍ−’（Δ−３，５）ＵＶスペクトル：λｍａｘ　２４３ｎｍ、ｇ−１６５２ＯＮＭＲスペクトル：（ｓ、３Ｈ）１．１５ｐｐｍ　ＣＣＨｘ−１７α）（ｔ、３Ｈ）１．３０ｐｐｍ　（−ｒ−トキシ基のＣＨ，）（ｓ、３Ｈ）２．１５ｐｐｍ　（ＣＨ３−２１）（ｑ、２Ｈ）３．８０ｐｐｍ　（エトキシ基のＣＨり（ｓ、ＩＨ）５．２２ｐｐｍ　（６位のＨ）（ｓ、ＩＨ）５．３２ｐｐｍ　（４位のＨ）ユ１旦＝　３−エトキシ−６−ホルミル−１７α−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５− ジエン３．１５ｍ１の新たに蒸留したＰ　ＯＣｌ　１を２８ｍ１のジメチルホルムアミドに窒素雰囲気下＋２°Ｃにて少量ずつ溶解し、次いで５分間攪拌することにより、ホルミル化剤を調製する。こうして製した試薬を、７ｇの３−エトキシ−１７α−メチル−２０−オキソ−アミドに溶解してなる液に、１０乃至１５分間かけて滴下して加え　−る。

混合物を１０分間攪拌した後、形成されたインモニウムイオンを、温度が＋３・０°Ｃを越えることのないよう注意しつつ、１４ｇの酢酸カリウムを２８ｍ１の水に溶解してなる液を加えることにより、加水分解する。溶液は初め赤く、結晶化の開始に伴って黄色に移行する。３０分間攪拌の後、１０５ｍ１の氷水を加え、７．２ｇ、すなわち理論量の９５％の収率で、粗３−エトキシ−６−ホルミル −１７α−メチル−′２０−オキソー１９−ノルプレグナ−３，５−ジエンを分離する。該粗生成物をエタノールから結晶化し、３．１ｇの精製化合物を得る。

このもののスペクトルデータは以下の通りである。

ＩＲスベクトルニ１７００ｃ、ｍ”（２０位のＣＯ）１６５０ｃｍ”及び１６１５ｃｍ−’（Δ−３，５）ＵＶスペクトル：　λｍａｘ　２２０及び３２０ｎｍＮＭＲスペクトル：　５．２２ｐｐｍのシングレット（ＩＨ）が消失ＲＪＪｉＬ：　１７α−メチル−６−メチレン−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４−エン窒素雰囲気上室温にて、１．９ｇの３−エトキシ−１７α−メチル−６−ホルミル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエンを５．７ｍｌのエタノール及び４．７ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる液に、９５ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを度を０℃とし、０．４ｒｎｌの２Ｎ硫酸と２ｍｌの水とから製した溶液をこれに２分間かけて加える０反応温度を１０°Ｃに上げると、微黄色のゴム状沈澱が生じる。更に２０分間攪拌を続ける０次いで、０．８８ｇの・炭酸カリウムを２ｍｉの水に溶解してなる液を滴下して加える。沈澱が更に増加する。沈澱を濾取し、洗液が中性になるまで水で充分に洗浄する。かくして１．４０ｇの３．２０−ジオキソ−６−メチレン−１７α−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エンが、８７％の収率で得られる。

ＩＲスペクトル：’１７００　ｃｍ−’　（２０位のＣＯ）１６６０ｃｍ−’（３位のＣｏ）１６２０ｃｍ−’、　１５９５　ｃ　ｍ−’　（Ｃ−Ｃ）Ｕ　Ｖスペクトル：λ ｍａｘ　２６３、ｔ−１２２８ＯＮＭＲスペクトル：５ｐｐｍ及び５．２５ｐｐｍに不完全に分離した２個のシングレットが出現ｎＪ旧シ　３．２０−ジｔ４ｉ−”）−６，１７ｃｒ−’；メｆルー１９−／ルブレグナー４．６−ジエン（弐（１）の化合物）３３．５ｍｌのメタノールに０．６５ｇの５％パラジウム化活性炭を懸濁した液を調製し、３０分間加熱還流する。これに段階Ｅで製した６−メチレン化誘導体１．３４ｇを加える。ＵＶ吸収をチェックすることにより反応を管理する。３０分間撹拌の後、混合物を室温に戻す、粘土（Ｃ１ａｒｃｅｌ）にて濾過し、濾液を採り、濃縮し、３０重量倍のシリカでトルエンを溶離液としてクロマトグラフィーを行う。６−メチル化誘導体を含有する分画をメタノールから再結晶する。０．８３ｇの３．２０−ジオキソ−６，１７α−ジ収率で得られる。

分析データは以下の通りである。

ＩＲスペクトル：　１６９５ｃｍ−’　（２０位のＣＯ）・　１６５０ｃｍす（３位のＣＯ）１６２２ｃｍ−’、１５７６ｃｒｎ−’（Δ−４，６）ＵＶスペクトル：λｍａｘ　２８９ｎｒｎ、Ｆ、−２３９００Ｍａ　ｓ　ｓスペクトル：３２６　分子イオン２８３　ＣＨ，Ｃｏの喪失４３　ＣＨ，ＧＯ旋光度：　〔α〕。（ジオキサン）　＋２２°３２融点：１６４−６°Ｃ元素分析−ＣｘｔＨｚ。Ｏｔ実測値　理論値Ｃ％　、、、、、、、、、、８０．　２６　８０．　９３Ｈ％　・・・・・・・・・・　９．　２０　９．　２６ＨＭＲスペクトル：（ｓ、３Ｈ）０．７６ｐｐｍ　ＣＣＨｓ　１８）（ｓ、３Ｈ）１．１９ｐｐｍ　（ＣＨ３−Ｉ　Ｔα）（ｓ、３Ｈ）１．８８ｐｐｍ　（６位に結合したｃＦｉ、）（ｓ、３Ｈ）２．１６ｐｐｍ　（ＣＨｓ　２１）（ｓ、ＩＨ）６．０ｉｐｐｍ（６位のＨ）（ｓ、ＩＨ）６．１２ｐｐｍ　（４位のＨ）スｍ６．１１ａ、２１−トリＪチルー３．２０−ジオキ／−１９−／ルブレグナー４．６−ジエンＲ１人：　３−工）−１−シー１１ａ、２１−’；ｉチルー２０−ｔ＋ソー１９ −ノルプレグナ−３，５−ジエン実施例１０段階Ｂにて得られた３、２０−ジオキソ−１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−４−エンの５．８５ｇを１２ｍ１のエタノールに溶解してなる液、５．９ｍｌのオルト蟻酸エチル及び０．０２９ｇのｐ−トルエンスルホン酸から出発し、実施例１の段階Ａに記載した手順に従って操作を行う０反応が達成されたら、０．６ｍｌのトリメチルアミンを加えてこれを停止する。

かくして得られたエノールエーテルは結晶化しないのでベンゼンで抽出する。ベンゼン層を水で洗い溶媒を溜去する。７．０７ｇのエノールエーテルが得られ、塩基性アルミナを充填したカラムに溶離液としてヘキサン／トリエチルアミン（９９：１）を使用したクロマトグラフィーにより精製して、５．８ｇの３−エトキシ−１フα、２１−ジメチル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５− ジエンを９１％の収率で得る。

Ｒ限ｌ：　３−エトキシ−６−ホルミル−１７α、２１−ジメチル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエン段階Ａの化合物の６位のホルミル化を、実施例１の段階りに記載の方法に従って行う０段階Ａのエノールエーテルの５．１ｇを４１ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解したものから出発する。

ホルミル札割は、２．１５ｍ１のＰＯＣｌ３を２０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解して製する。加水分解試薬は、１３．８ｇの酢酸カリウムを２０ｍ１の水に溶解して製する。

こうして４．４ｇの粗６−ホルミル化誘導体が７７％の収率で得られる。

、ＩＩＥＬ旦：　実施例１の段階已に記載したと同様の方法で、段階Ｂの６−ホルミル化誘導体４．３ｇを４３ｍ１のエタノールに溶解してなる液から出発し、０．２７３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを４．ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる液で還元する。１０分間撹拌した後、得られたヒドロキシメチル化誘導体を、５．１５ｍ１の２ＨｇＭを水４０ｍ１に溶解してなる液にて脱水する。

かくして１．９ｇの粗６−メチレン化誘導体が収率５０％で得られる。

λｍａ　ｘ＝２５８　ｎｍユ僅旦：　６，１’７α、２１ニトリメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン（式（１）の化合物）０．１４ｇのパラジウム化活性炭を２５ｍ１のエタノールに懸濁させた液を６０分間加熱還流する。次いで、段階Ｃの６−メチレン化誘導体の１．１ｇを加える０反応の進行をＵＶ分光光度法で追跡する。還流温度で５０分間攪拌の後、吸収極大の２８６ｎｍへの移動が認められる。

混合物を粘土（Ｃ１ａｒｃｅｌ）で濾過し、濾液を減圧乾固する、残渣を、３５重量倍のシリカを充填したカラムでトルエンを溶離液としてクロマトグラフィーにかける。Ｏ，’８３ｇの６，１７α。

２１−トリメチル化生成物を与える分画を回収し、９５％エタノールから再結晶することにより精製する。

３．２０−ジオキソ−６，１７α、２１−トリメチル−１９−ノルプＬ／グナー４，６−ジエンは１６０　’Ｃで融解する。

ＩＲスペクトル：　１６９５ｃｍ−’　（２０位のＣｏ）ｉ６８０ｃｍ−’（３位のＣｏ）１６２８ｃｍ”、１５８０ｃｍ−’（Δ−４，６）ＵＶスペクトル：λｍａｘ　２８Ｂ、５ｎｍ、　ε＝２４２８０Ｍａｓｓスペクトル：ｍ／ｅ　３４０’（分子量）２・８３　（Ｍ−５７）　Ｃ０ＣＨｔ　ＣＨ，の喪失元素分析：　ＣｚｘＨｓｔＯｚ実測値　理論値０％　、、、、、、、、、、８！、０６　Ｂ１．１３Ｂ％　、、、１．、、、、、９．４６　９．４７ＮＭＲスペクトル：（ｓ、　３Ｈ）　０８７１ｐｐふ（ＣＨ３−１８）（Ｌ、３Ｈ）ｉ、ｏｓｐｐｍ　（ＣＨｔ　２２）（ｄｑ　）２．４５ｐｐｍ（ＣＨｚ−２１）（Ｓ、３Ｈ）１．！３ｐｐｍ　（ｃｉｉｓ−１７α）（Ｓ、ＩＨ）５．９５ｐｐｍ　（７位のＨ）（ｓ、ＩＨ）６．Ｏ５ｐｐｍ　（５位のＨ）旋光度：　Ｃａ）＊　＋１８．９０　（ｃ＝０．５３％ニジオキサン中）実１！ｌ：１７α−エチル−６−メチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン殺１ｉｔａ：３，２０−ジオキソ−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４− エン１ｇの金属カルシウムを不活性気体雰囲気下−６０’（：にて４０ｒｎｌの液体アンモニアに溶解する。これに、Ｉｇの３−エトキシ−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエンを１８ｍ１の注加える。混合物を１時間攪拌し、次いで９．８ｍｌのヨウ化エチルを加える０反応混合物を更に１時間撹拌し、温水浴上で減圧下アンモニアを溜去する。白味がかったペースト状物が得られる。これを１００ｍ１ｅメタノールで希釈し、次いでアセトン／氷浴で冷却しながら３Ｎ塩酸を加えてｐＨを酸性にする。

６０分間の攪拌の後、性成物をトルエンで抽出する。トルエン層を分取し、水で洗う、溶媒を溜去し０．８１ｇの粗１７α−エチル化誘導体が得られる。ＨＰＬＣによる確認では、これには４１．６％の純粋な１７α−エチル化ＥＭ導体が含まれている。

化合物を、５０重両倍のシリカを用い、溶離液として１０％エーテル含有シクロヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにて精製する。１７α−エチル化誘導体に対応する分画を減圧乾固する、乾燥残渣をシクロヘキサンから再結晶する。

■Ｒスペクトル：　１７０５ｃｒｎ−’　（２０位（７１Ｃｏ）１６７０ｃｍ刊（３位のＣＯ）１６２０ｃｍ−’（Δ−４）ＵＶスペクトル：λｍａｘ　２４０ｎｍ、ｇ−１７５２ＯＮＭＲスペクトル：（ｓ、３Ｈ）０．７０ｐｐｍ　（ＣＨ３−１８）（ｔ、３Ｈ）Ｏ’、７５ｐｐｍ　（１１α位のエチル基のＣＨＩ　）（ｓ、３Ｈ）２．Ｏ５ｐｐｍ　（ＣＨｓ　 −２１）（ｓ、ＩＨ）５．８０ｐｐｍ　（４位のＨ）Ｊ２Ｊ！ｌｆｌ：３−工）キシ−１７α−２０−オーＪｒソー１９−／ルア’レグう、但し、前記実施例３の段階Ａで得られた１７α−エチル化誘導体の９．６ｇを２９ｍ１のメタノールに予め溶解した液、９．６ｍｌのオルト蟻酸エチル及び０．０４８ｇのｐ−１ルエンスルボン酸から出発し、・次いで１ｍｌのトリエチルアミンを使用する。

７．１ｇのエノールエーテルが得られる。これは純物質として６８％の収率である。

ＩＲスペクトル：１７００ｃｍ−’に伸縮振動（２０位のカルボニル基）１６５０ｃｍ−’及び１６２０ｃｍ−’に伸縮振動（３位及び５位の二重結合）、ＵＶスペクトル：λｍａｘ　２４３ｎｍ、ε＝１８５２ＯＮＭＲスペクトル：（ｑ、２Ｈ）３．７ｐｐｍ　（エトキシ基のＣＨｚ　）（ｓ、３Ｈ）２．３ｐｐｍ　（２１位のｃＨｓ　）（ｓ、ＩＨ）５．２ｐｐｍ　（６位のＨ）（ｓ、ＩＨ）５．８ｐｐｍ　（４位のＨ）設置旦：　３−エトキシ−６−ホルミル−１７α −エチル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエンホルミル化は実施例１の段階りに記載の方法に従って行う。

ホルミル化剤：　０．５ｍ１（ＤＰＱＣＩｓを４．５ｍＨＤジメチルホルムアミドに溶解したもの。

加水分解試薬：　２ｇの酢酸カリウムを４０ｍ１の水に溶解したもの。

１ｇの３−エトキシ−１７α−エチル−２０−オキソ−１９−ノミル化誘導体を得る。このものは珪酸マグネシウム上でジクロルメタンを溶離液としてクロマトグラフィーを行って、０．７ｇの純粋な３−エトキシ−６−ホルミル−１７α− ２０−オキソ−１９−・ルブレグナー３．５−ジエンを得る（収率６５％）。

λｍａｘ：　３２３ｎｍ及び２２０ｎｍ殺ｌ旦：　３．２０−ジオキソ−６−メチレン−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４−エン６−メチレン化誘導体は段階Ｃで得られた６−ポルミル化誘導体から、実施例１（段階Ｅ）と同様な方法によって製造する。ｏ、５ｇの３−エトキシ−６−ホルミル−１７α−エチル−２０−オキソ−１９〜ノルプレグナ−３，５−ジエンを６５ｍ１のエタノールに加えた液及び０．４１９ｇの水素化ホウ素すｌ・リウムとから出発し２．８ｍｌの２Ｎ硫酸及び５５ｍ１の水で加水分解し脱水する。、４゜４ｇの粗６−メチレン化誘導体が収率７６％で’Ｊｌｉｌされる。この化合物は中間体である６−ヒドロキシメチル化誘導体を不純物として少量含存しているようである。

ＩＲスペクトル：３４００ｃｍ−’（弱い）Ｈ−０に対応３０８０ｃｍ′□′（極めて弱い）メチレン−６に対応するＣＨ。

１６９５ｃｍ−’（２０位のＣＯ）１６６０ｃｍ−１（３位のＣ０）ＵＶスペクトル：λｍａｘ　２５８ｎｍＮＭＲスペクトル：（ｓ、３Ｈ）０．ＩＰＰｍ　（ＣＨ３１Ｂ）（ｓ、’３Ｈ）２、ｉｐｐｍ（ＣＨｓ　２１）（３Ｈ）エチレン水素４．９５ｐｐｍ５．１７ｐｐｍ６．１０ｐｐｍ（ｑ　）　３．７４ｐｐｍ　ヒドロキシメチル化誘導体のエトキシ基に対応するＣＨ，に対応する極めて弱いピークであり、ヒドロキシメチル化誘導体が化合物中にいくらか残存していることを示している。

ｆｌ↓二　３，２０−ジオキソ−６−メチル−１７α−１９−、ノルプ」ノグナー４．６−ジエン（式（１）の化合物）５．５ｇのパラジウム化活性炭を８２０ｍ１のエタノールに懸濁した液を６０分間加熱還流する。これに４．１ｇの３，２０−ジオキソ−６−−メチレンー１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４− エンを加え、転位反応の実施は分光光度計で異性化の状態を見ながら行う、８分間加熱の後、最大吸収が２８８ｎｍに移動する９反応を止め、懸濁液を粘土（Ｃ１ａｒｃｅｌ）で濾過し、濾液を減圧乾固する。

３．６５ｇの粗６−メチル化誘導体が得られるや該物質を３０重量倍のシリカを用いてクロマトグラフィーにかけ、次いでメタノール溶液から再結晶することにより精製する。

純粋な化合物は１６２°Ｃに融点を有する。旋光度〔α〕、はＯである（ｃ−１，２６％ニジオキサン）。

ＩＲスペクトル：　１６９５ｃｍ−’　（２０位のＣ０）１６６０ｃｒｎ−’（３位のＣｏ）１６２２及び１５７９ｃｍ−’（Δ−４，６）ＵＶスペクトル：λｍａｘ　２８Ｂ、５、ε＝２５８８０Ｍａｓｓスペクトル：ｍ／ｅ　３４０　分子量２９７　（Ｍ−４３）　ＣＯＭｅの喪失２６Ｂ　（Ｍ−７２）ＣＯＭｅ及びエチル基の喪失融点：１６２°Ｃ元素分析：　ＣｚｓＨｓｇＯｘ実測値　理論値０％　、、、、、、、、、、８１．　３４　８１．　１３Ｈ％　、、、、、、、、、、　９．４１　９．４７０％　、、、、、、、、、、　９．２４　９、４ＯＮＭＲスペクトル：（ｓ、３Ｈ）０．７０ｐｐｍ　（ＣＨｌ　−１８）（む、３Ｈ）０．７５ｐｐｍ　（１７ｃｒ位のエチル基のＣＨ，）（ｄｄ、３Ｈ）１．８３ｐｐｍ　（６位のＣＨ，）（ｓ、３Ｈ）２．ｌＯｐｐｍ　（２１位のＣＨｆｆ）（ｓ、ＩＨ）５．９５ｐｐｒｎ　（７位のＨ）（ｓ、ＩＨ）６．Ｏ５ｐｐｍ　（４位のＨ）演ｌｌＩ± ３．２０−ジオキソ−６，２１−ジメチル−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン［Ａ：　３−メトキシ−１７α−アセチル−１７β−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−１−ジエンＬの水に懸濁させる。得られた懸濁液を１２時間攪拌し、濾過し、樹脂を３．５Ｌの水に再懸濁する０次いでこれに５０ｇの酢酸第二水銀及びＩｒｎ１の酢酸を加え、全混合物を６０分間撹拌する。濾過し、多量の水で樹脂を洗浄する。１００ｒｎ、ｌの第二水銀化樹脂を採り、１００ｇの酢酸メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ　ａｃｅｔａｔｅ）、５０ｍ１のジオキサン及び１５００ｍｌのエタノールからなる溶液に懸濁する。２０分間攪拌の後、２０ｒｎｌの水を加えて全混合物を１５時間加熱還流する０反応混合物を熱時濾過し、エタノールで洗浄する、濾液を減圧乾固し、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮乾固し残渣をエタノールから再結晶する。８３ｇの純粋な３−メトキシ −１７α−アセチル−１７β−アセトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエンが収率７９％で得られる。

ＩＲスペクトル：３２６５ｃｍ−’及び２１００ｃｍ−’の伸縮振動が消失（Ｃ−Ｃ−Ｈ）１７０９ｃｍ−’に伸縮振動が出現（１７ｃｒ位のＣＯ）ＮＭＲスペクトル；２．６５ｐｐｍの（ｓ、ＩＨ）が消失（１７α位のＣ＝Ｃ−ＨのＨに対応）２、Ｏ５ｐｐｍに（ｓ、３Ｈ）が出現（１７α位のＣ０ＣＨ，のＣＨｌに対応）段ｌ旦：　３−メトキシ−１７α−エチル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ −１，３，５（１０）−１−ジエンアルゴン雰囲気下−６０°Ｃで、３．７５ｇのリチウムを８００ｍ１の液体アンモニアに溶解した液を調製する。これに５０ｇの３−メトキシ−１７α−アセチル−１７β−アセトキシエストラ−１゜３．５　（１０）−）ジエンを７５０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解してなる液を加える。３時間撹拌の後、２０分間かけて２７０ｍ１のヨウ化工・チルを加え、混合物を更に２時間攪拌する。

次いで温浴上で減圧にてアンモニアを溜去する。続いて、希塩酸を加えることにより反応混合物を中和し、ジクロルメタンで抽出する。有機層を分離し、溜去して４０ｇの粗動質が得られる（収率は理論量の８７％１．これを４００ｍ１のメタノール及び８０ｍ１のジクロルメタンの混合物中に採る。

混合物を濃縮し溜去して、３４ｇの純粋な３−メトキシ−１７α−エチル−２０ −オキソ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエンを収率７４％で得る。

ＩＲスペクトル：　１７３８ｃｍ−’、１２６８ｃｒｎ−’及び１２４０ｃｍ− ’（アセトキシ）の各伸縮振動が消失ＮＭＲスペクトル：（ｓ、３Ｈ）０．７０ｐｐｍ　（ＣＨｓ　−１８）（ｔ、３Ｈ）０．８０ｐｐｍ　（１７α−エチル基のＣＨｓ）（ｓ、３Ｈ）２．１０ｐｐｍ　（ＣＨａ　２１）（ｓ、３Ｈ）３，７０Ｐｐｍ　（メトキシ基のＣＨ３）殺■旦：　３−メトキシ−１７α−エチル−２０−オキソ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−１−ジエン窒素雰囲気下０°Ｃにて、１ｍｌのジイソプロピルアミン及び６゜５ｍｌの脱水テトラヒドロフランの溶液に、５％のメチルリチウムエーテル溶液４ｍｌを滴下して加える。５分間攪拌の後、これにルグナー１．３．５　（１０）−トリエンを２２ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した液を滴下して加える。溶液の温度を室温に戻し、８０分間攪拌する。溶液を０°Ｃに冷却し、激しく攪拌しながら２ｍｌのヨウ化メチルを一度に加え、室温で２時間攪拌する。白味を帯びた鉱物塩が析出するが、これを吸引濾過により除去する。濾液を減圧乾固し、トルエンで抽出する。トルエン溶液を水で洗い、乾燥し、溜去する。１ｇの粗１７α−エチルー２１−メチル誘導体が得られる（収率９６％）、この化合物の精製は２０ｍ１のメタノールから結晶化することにより行う。０．８ｇの純粋な化合物、３−メトキシ−１７α−エチル−２０−オキソ−２１− メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−１−ジエンが得られる。

元素分析：　ＣｚａＨｘａＯｚ　−３５４Ｃ％　８％　０％理論値　、、、、、、８１．３４　９．３４　９．０３実測値　、、、、、、８１．４６　９．６６　８．８７ＮＭＲスペクトル；（ｓ、３Ｈ）０．６５ｐｐｍ　（１７位のＣＨｓ　）（ｔ、３Ｈ）０．７５ｐｐｍ　（１７ｃｒ位のエチル基のＣＨｓ　）（ｔ、３Ｈ）１．１０ｐｐｍ（２２位のＣＨり（ｄｑ、２Ｈ）２．４２ｐｐｍ　（２１位のＣＨｔ　）（ｓ、３Ｈ）３．７８ｐｐｍ　（メトキシ基のＣＨｓ　）ユｌ旦：３，２０−ジオキソ−１７α −エチル−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン一５０°Ｃにてアルゴン雰囲気下、１７２ｇの３−メトキシ−１７１，３，５（１０）４リエンを１７５０ｍ１の脱水テトラヒドロフランに溶解した液を、３０００ｍｌのアンモニアに加える０次いで、３０分間隔で３回、９０ｍ１のエタノール及び１７．２ｇのリチウムを加え・る。６０分間攪拌の後、温水浴上減圧にてアンモニアを溜去する。

反応混合物を更に２０分間攪拌し、次いで４００ｍ１のメタノール及び４０００ｍ１の水を加える。ステロイド化合物をジクロルメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーすなわちシリカのカラムで精製する。８４ｇの３．２０−ジオキソ −１７α−エチル−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エンがかくして得られ、収率は５４％である。イソプロピルエーテルから結晶化して、純粋な化合物として得る。

ＩＲスペクトル：　１７０５ｃｍ−’、１６８０ｃｍ−’及び１６２０Ｃｍ−’ に伸縮振動Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／ｅ　３４３　分子量２８５　（ＣＯＣｚ　Ｈｌの喪失）ＮＭＲスペクトル：３．７ｐｐｍの（ｓ、３Ｈ）の消失（メトキシ基のＣＨ，に対応）７、’ｌｐｐｍの複数ピークの消失（芳香環）設且旦：　３−エトキシ−１７α−エチル−２１−メチル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエン５ｇの３．２１−ジオキソ−１７α−エチル−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エンのエノールエーテル化をｌｏｍｌのエタノールと５ｍｌのオルト蟻酸エチル中で行い、次いで１％トリエチルアミンを含有するベンゼンで抽出する。塩基性アルミナ、でベンゼンを溶媒としてクロマトグラフィーを行い、４．８ｇのエノールエーテルを得る。収率は８９％である。

分析データは次の通りである。

ＩＲスペクトル；１６８０ｃｍ−’の伸縮振動が消失（３位のＣＯ）１６４０ｃｍ”に伸縮振動が出現（５位の二重結合）Ｍａ　ｓ　ｓスペクトル：ｍ／ｅ　３７０　（分子量）３４２　（ＣＩＨ，の喪失）２８５　（Ｃ，Ｉ（、及びＣ０ＣｚＨｓの喪失）ＮＭＲスペクトル：（Ｌ、３Ｈ）１．３ｐｐｍ（エトキシ基のＣＨ，）（ｓ、１８）５．７ｐＰｍ　（６位のＨ）（ｓ、ＩＨ）５．８ｐｐｍ　（４位のＨ）役ｌヱ：　３−エトキシ −６−ホルミル−１７α−エチル−２１−メチル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエン８７．５ｒｎｌのジメチルホルムアミド中での１２．５ｇの３−エトキシ−１７α−エチル−２１−メチル−２０−オキソ−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエンのホルミル化を、６．２５ｍ１のＰＯＣｌコを３７．５ｍｌのジメチルホルムアミドに加えて製したホルミル化剤により行う。

続くインモニウム塩の加水分解は、３７ｇの酢酸カリウム水溶液を３回に分けて加えることにより行う。反応生成物は黄色を呈し、くして得られ、収率は理論量の９５％である。

ＩＲスペクトル：１６９９ｃｍ−’及び１６１０ｃｍ−’に伸縮振動（共役二重結合）Ｍａ　ｓ　ｓスペクトル：ｍ／ｅ　３９８３４１　（ＣＯＣｚ　Ｈｔの喪失）ＮＭＲスペクトル：（ｓ、ＬＨ）６．２０ｐｐｍ（エチレンプロトン）１０．２５ｐｐ’ｍに（ｓ、ＬＨ）が出現（ＣＨＯ）Ｕ旦：３．２０−ジオキソ−６−メチレン−１７α−エチル−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン水浴中、４０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを、０．５ｇの３−エトキシ−６−ホルミル−１７α−エチル −２０−オキソ−２１−メチル−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエンを３．８ｍｌのメタノール及び２．２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる液に加える。混合物を室温に戻し、４０分間攪拌下の後、ＵＶスペクトルは極大吸収の２５０ｎｍへの移動を示す。

１ｍｌの２Ｎ硫酸及び０．８ｍｌのジメチルホルムアミドの混合液を反応混合物に加える。３０分間攪拌の後、全混合物を、２．５ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより中和する。６−メチレン化誘導体が該溶媒から結晶化してくる。次いでこれを濾過し、水で充分に洗浄する。生成物は２６２ｎｍに極大吸収を示す。

ｊＩＩＬ！ｌＬ：　３．　２０−ジオキソ−６，２１−ジメチル−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン（式（１）の化合物）のパラジウム化活性炭で還流温度にて異性化する。

２４分間の攪拌の後、ＵＶスペクトルは２８８　ｎｍに極大吸収の出現を示す０次いで混合物を粘土（Ｃ１ａｒｃｅｌ）で濾過し、濾液を濃縮して・乾固する。

乾燥残渣を６０重量倍のシリカでジクロルメタゾを溶離液としてクロマトグラフィーにかける。精製物をメタノールから再結晶し、３．２０−ジオキソ−６，２１−ジメチル−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンを得る。

融　点−１８０℃ 旋光度’　Ｃｃｔｎｉ−＋４．４’　（ｃ＝１．２６　ニジオキサン）元素分析：　Ｃｚ−ＨｓａＯｔ　＝　３９４Ｃ％　Ｈ％　０％理論値　、、、、、、８１．３１　９．６７　９．０３実測値　００．。、、８１，８４　９．７５　８．５９ＩＲスペクトル；１７００ｃｍ−’（２０位のＣＯ）１６６０ｃｍ−’（３位のＣｏ）１６３０及び１５８０ｃｍ−’（４位及び６位の二重結合）ＮＭＲスペクトル：（ｓ、３Ｈ）０．７０ｐｐｍ（１８位のＣＨ，）（ｔ、３Ｈ）０．７５ｐｐｍ　（１７α−エチル基のＣＨ２）（ｔ、３Ｈ）１．Ｏ５ｐｐｍ　（２１位のＣＨ，）（ｄｄ　）２．４０ｐｐｍ（２１位のｃＨｉ）（ｄｄ、３Ｈ）１．８５ｐｐｍ　（６位のＣＨ３）（ｓ、ＩＨ）５．９５ｐｐｍ　（７位のＨ）（ｓ、ＩＨ）６．０５ｐＰｍ　（４位のＨ）日の八に　るパ　、六１・　の゛本出願人は、プロゲステロン標的に対する各ステロイド類の競合力を、対照化合物（非ラベル化プロゲステロン）との比較において測定することを試みた。ＩＣ −ラベル化プロゲステロンを子宮のサイドシルと、単独で、又は非ラベル化ステロイド類化合物（非ラベル化プロゲステロンを含む）を濃度比率Ｒで１から１０００までの範囲で共存させて、培養する。

次の表は、非ラベル化競合物質に対し、標的器官に依然結合しているラベル化プロゲステロンのパーセントを示している。

スーロイ”　ｎ　Ｒ＝プロゲステロン　１０　１００％　７４　３４　８　０化合物Ａ　５　−　８０２８１７　１２化合物Ｂ　５　−　６０　３４　２５　１１化合物Ｃ５−７７４４１７７化合物Ｄ　５　−　１０６５８２７　１７酢酸１７α−メトキシプロゲステロン　４　−　６２３５２０　１１酢酸ツメゲストロール　４−７３２５５０゛　ロール　−− 化合物りは１７α−アセトキシ−６，２１−ジメチル−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンである。

化合物Ａは３．２０−ジオキソ−６，１７α−ジメチル−１９−ノルプレグナ− ４，６−ジエンである。

化合物Ｂは３．２０−ジオキソ−６−メチル−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンである。

化合物Ｃは３．２０−ジオキソ−６，１７α、２０−！−リメチルー１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンである。

表中のデータから、相対的親和性を算出することができる。

相対的親和性（ＡＲ）とは、与えられたステロイド剤と対照として選んだ非ラベル化ホルモン（ここではプロゲステロン）との５０％阻害（ＣＩ　ｉｏ）濃度の比である。

Ａ　Ｒ−ＣＩ　ｓｏ／　ＣＩ　ｓｏｒこの相対的親和性は、パーセントで表され、　ホルモン誘導体すなわち対照とするステロイド誘導体についてはＡＲは１００％に等しい。

ＣＩ、。は対照ステロイドの結合との比較における被検ステロイドのＫｌ（阻害定数）の値を表す。

化合物Ｂ　１２．５　１６０１７α−酢酸メトキシプロゲステロン　１４．０　１４２１７α−酢酸ノメゲストロール（ＤＣＩ）　１５．０　１３３化合物Ａ　１８．５　１０８プロゲステロン　２０．０　１００上記のようにＡＲの測定値は以下の序列を与える。

化合物Ｂ〉酢酸ツメゲストロール〉化合物Ａ〉プロゲステロン〉化合物Ｃ〉ツメ・ゲストロール結」じと１【試験した上記６化合物は酢酸ツメゲストロールに近い一連の誘導体に属する。

２種の修飾を考慮した。すなわち、１７α位に低級アルキル基を導入すること、及び、メチル基で２１位の側鎖を延長すること、である。

１７α−メチル体（化合物Ａ）、１７α−エチル体（化合物Ｂ）及び１７α−アシル体（酢酸ツメゲストロールの場合は１７α−アセトキシ体）は、黄体ホルモン標的器官に対する親和性が少なくともプロゲステロンに等しく、メトキシプロゲステロンに類似する化合物を与える。

しかしながら、現研究段階で示された親和性の差違が、これら３個の化合物の間に序列のあることを示している。これに対し、試験した他の３化合物（化合物Ａ、化合物Ｂ及び酢酸ツメゲストロール）と同一の側鎖を１７β位に有し、１７α 位に遊離のヒドロキシル基を有するツメゲストロールは、上記３化合物より４０乃至６０倍弱いという弱い親和性を呈するものである。

対照化合物である酢酸ツメゲストロールについてＡＲ＝１とすると、下記の表から値は酢酸ツメゲストロールから化合物Ｂ（１，２０）、化合物Ａ（０，８１）そして化合物Ｃ（０，４５）という順序で辿ることができる。

！じｍ− ステロイド　酢酸ツメゲストロールに　１７β　１７α対する比率として表した、−一一榎桓塁１尺封１（入玉−−− 化合物Ｂ　１．２０　ＣＯＭｅ　Ｅｔ酢酸ツメゲストロール　１．００　ＣＯＭｅ　ＯＡｃ化合物Ａ　０．８Ｉ　Ｃ’ ＯＭｅ　Ｍｅ化合物ＣＯ，４５Ｃ０Ｅｔ　ＭｅＬ差ゲ２ＪＡ２−ル　−　ＣＯＭｅ　０Ｈ１７α位の置換基が同一の場合においては、２１位の側鎖の延長は黄体ホルモン標的に対する親和性の低下をもたらす。

しかしながら、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの標的器官に対する親和性の低下がｉｎ　ｖｉｖｏでの生物学的活性の低下を意味するものでないということは注意を要する。

実際、たどえ構造変換によって親和性が弱められても、生物学的利用性の改善（分解され難さ、腸肝循環量の増大、血漿蛋白との複合体形成の低下）がこれに伴うであろう、結果として得られる効果は、このように偽ゲスターゲン活性の増大によって表され得るものである。

払抜これら本発明の一連のアルキル化誘導体の親和性は弱いものでも６０％台の水準であるという事実及び、１７α位のヒドロキシル基を低級アルキル基で置換することが可能であるという事実から、６−メチル−１９−ノルプレグナジェンの七ノー又はビス−アルキル国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ｒ′′及びＲ′は、同一又は異なって、水素又は炭素数１乃至３の直鎖型又は分枝鎖型の低級アルキル基を表し、Ｒ１は炭素数１乃至６の直鎖型又は分枝鎖型の低級アルキル基を表す。）で示される、６−メチル−１７α−アルキル化−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン類である新規の化合物。
２．６，１７α，２１−トリメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ −４，６−ジエンである、請求項１に記載の化合物。
３．１７α−エチル−３，２０−ジオキソ−６，２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンである、請求項１に記載の化合物。
４．１７α−エチル−３，２０−ジオキソ−６−メチル−１９−ノルプレグナ− ４，６−ジエンである、請求項１に記載の化合物。
５．６，１７α−ジメチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６ −ジエンである、請求項１に記載の化合物。
６．１７α，２１−ジエチル−６−メチル−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンである、請求項１に記載の化合物。
７．請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法であって、式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ１は前記定義に同じ。）で示される３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４−エン誘導体を酸性溶媒中でエノールエーテル化して式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ１は上記定義に同じであり、Ｒ２は低級アルキル基を表す。）で示されるエノールエーテルを製し、これをＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ型のホルミル化剤と共に加熱して、式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ１及びＲ２は上記定義に同じ。）で示される６−ホルミル化誘導体を得、これをアルカリ金属混合水素化物で還元して式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ１及びＲ２は前記定義に同じ。）で示されるヒドロキシメチル化誘導体を得、これを鉱酸又は有機酸で処理して式（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ１は前記定義に同じ。）で示される３−オキソ−６−メチレン化誘導体を得、更にこれを異性化触媒で逆に処理して、式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ１は前記定義に同じ。）で示される対応した６−メチル化誘導体を得る方法。
８．活性成分として請求項１乃至６のいずれかに記載された式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも一を、不活性且つ非毒性で薬剤学的に許容しうる賦形剤若しくは担体と混合物し又は組み合わせて含有することを特徴とする薬剤組成物。
９．類似の、協働的な又は補完的な作用を有する他の成分を更に含有することを特徴とする、請求項８に記載の薬剤組成物。
１０．式（Ｉ）で示される活性成分の量が０．０５乃至２５ｍｇの範囲にあることを特徴とする、請求項８及び９に記載の薬剤組成物。
１１．担体又は賦形剤が注射投与、経口投与、直腸投与、経粘膜投与又は経皮投与に適したものであることを特徴とする、請求項８乃至１０のいずれかに記載の薬剤組成物。
１２．中間体としての式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ１は、前記定義に同じ。ただしＲ１がメチル基又はエチル基であるときＲ′及びＲ′′ は水素である。）で示される化合物。
１３．中間体としての式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ′及びＲ′′は、同一又は異なって、水素又は炭素数１乃至３の直鎖型又は分枝鎖型の低級アルキル基であり、Ｒ１は、炭素数１乃至６の直鎖型又は分枝鎖型の低級アルキル基である。）で示される化合物。
１４．中間体としての式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ′、Ｒ′、Ｒ１及びＲ２は前記定義に同じ。）で示される化合物。
１５．中間体としての式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ１及びＲ２は前記定義に同じ。）で示される化合物。
１６．中間体としての式（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ１は前記定義に同じ。）で示される化合物。