NO174393B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17 alpha-alkylert og eventuelt 21-alkylert - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17 alpha-alkylert og eventuelt 21-alkylert Download PDFInfo
- Publication number
- NO174393B NO174393B NO905344A NO905344A NO174393B NO 174393 B NO174393 B NO 174393B NO 905344 A NO905344 A NO 905344A NO 905344 A NO905344 A NO 905344A NO 174393 B NO174393 B NO 174393B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- pregna
- derivative
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- -1 1-oxo-ethyl Chemical group 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 10
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 6
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 4
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 2
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000318 19-norprogesterones Chemical class 0.000 description 1
- LXELBISQABCQRG-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-2,5-dimethyl-5-(4-methylpent-3-enyl)-3,4,4a,10b-tetrahydropyrano[3,2-c]chromene Chemical compound O1C(C)(C=C)CCC2C(CCC=C(C)C)(C)OC3=CC=CC=C3C21 LXELBISQABCQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000006137 acetoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17a-alkylert og eventuelt 21-alkylert, og som har formelen I:
hvor R' og R" er like eller ulike og er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,
og Rx er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
I formel I er gruppen
fortrinnsvis 1-okso-etyl (dvs. R'=CH3 og R"=H), 1-okso-propyl (R'=CH3 R"=H), 1-oksobutyl (R'=C2H5 og R"=H), l-okso-2-metyl-propyl (R'=CH3 og R"=CH3) eller l-okso-2-etylbutyl(R'=CH2CH3 og R"=CH2CH3).
I formel I er R' og R" fortrinnsvis en metyl-, etyl-eller isopropylgruppe.
Noen derivater av 19-nor-progesteron er allerede kjent, spesielt de som er kjennetegnet ved at de har 6-metyl-dienon på ringene A og B i steroidstrukturen (se fransk patentskrift nr. 2.271.833), som f.eks. 6-metyl-17a-hydroksy-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien og dettes estere og etere. Flere steroid^derivater som har 19-nor-progesteronets kar-bonskjelett, og som har alkylgruppe på 17- og/eller 21-kar-bonet, er kjent progestative midler (se fransk patentskrift nr. 2.077.877), som f.eks. 3,20-diokso-17a-metyl-19-nor-pregna-4,9-dien.
De nye forbindelser med formelen I oppviser meget interessante progestomimetiske egenskaper, en forbedret binding til progesteronreseptorene og en nedsatt metabolisering i leveren.
Virkningene av disse nye forbindelser kan tilskrives en struktur avledet fra 19-nor-progesteron, som kjennetegnes ved en steroidstruktur som samtidig har gruppen betegnet "6-metyl-dienon-gruppe" og tre substituenter R', R" og Rx som ovenfor angitt, hvilken struktur medfører at metaboliseringen av derivatet hemmes eller nedsettes, uten at dette hindrer binding til progesteronreseptorene.
Blant forbindelsene med formel I skal nevnes: 6,17a,21-trimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien, 17a-etyl-6,21-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien, 17a-etyl-6-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien, 6,17a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien og 17a,21-dietyl-6-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4,6-dien,
som er de for tiden foretrukne forbindelser.
De nye terapeutisk aktive 17a-alkylerte og eventuelt 21-alkylerte 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener fremstilles ved en analogifremgangsmåte som kjennetegnes ved at et 3-okso-19-nor-pregna-4-enderivat med formel IV:
hvor R' og R" og Rx er som ovenfor angitt, underkastes en enolforetring i surt medium for dannelse av en enoleter med formel
V:
hvor R' og R" og Rx er som ovenfor angitt, og R2 er et lavere alkylradikal, hvilken forbindelse oppvarmes med et formyle-ringsmiddel av Vilsmeier-Hacks type for dannelse av et 6-formylert derivat med formel VI:
hvor R' og R", Rx og R2 er som ovenfor angitt,
denne forbindelse reduseres med et blandet hydrid av alkalimetall for dannelse av et hydroksymetylert derivat med formel
VII:
hvor R', R", Ri og R2 er som ovenfor angitt,
denne forbindelse behandles med en mineralsyre eller organisk syre for dannelse av et 3-okso-6-metylenderivat med formel
VIII:
hvor R', R" og Rx er som ovenfor angitt,
og denne forbindelse inverteringsbehandles med en isomeri-seringskatalysator for dannelse av det tilsvarende 6-metylerte derivat med formel I.
Utgangsmaterialene med formel IV:
hvor R', R" og Rx har de ovenfor angitte betydninger,
som er anvendelige ved utførelsen av analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, fremstilles hensiktsmessig i henhold til litteraturen ved at et 19-nor-steroid-derivat med formel II:
hvor Ac er acylresten av en karboksylsyre med 1-4 karbonatomer, den bølgede linje angir a- eller (3-romkonfigurasjon, og ringen A enten er rent aromatisk og av 3-alkoksy-l,3,5(10)-estratrienstruktur eller er delvis umettet og av 3-okso-A-4-estrenstruktur, og som eventuelt er blokkert i form av et funksjonelt derivat, med eller uten forskyvning av dobbeltbin-dingen, utsettes for virkningen av en sterk base og deretter av et alkyleringsmiddel for dannelse av et mono- eller bis-alkylert derivat med den partielle formel III:
hvor R', R" og Rx har de ovenfor angitte betydninger.
Den sterke base er et alkalimetallalkanolat avledet fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkanol med 1-5 karbonatomer og fra et metall, som f.eks. litium, natrium eller kalium. Eksempler på slike alkanolater er natrium-tert-amylat, kalium-tert-butylat og natriumetanolat. Den sterke base kan også utgjøres av et alkalimetall- eller jordalkalimetallamid, som f.eks. et amid av litium, natrium, kalium, kalsium eller barium. Fortrinnsvis anvendes natriumamid eller litiumisopropylamid. Også dimsylnatrium kan anvendes.
Alkyleringsmidlet kan være et dialkylsulfat, som f.eks. dimetylsulfat, eller et alkylhalogenid, hvor halogenet er jod eller brom.
Oppløsningsmidlet kan utgjøres av ett enkelt oppløs-ningsmiddel eller av en blanding av oppløsningsmidler valgt blant flytennde ammoniakk, eter, tetrahydrofuran, benzen, toluen, heksan og etanol. De foretrukne oppløsningsmidler er flytende ammoniakk og tetrahydrofuran.
Den sterke base og alkyleringsmidlet anvendes i overskudd i forhold til den støkiometriske mengde. Reaksjonen etterfølges av en sur hydrolyse.
Forbindelsene med den generelle formel III, som er mono- eller fler-alkylert, blir om nødvendig renset ved hjelp av dertil egnede metoder, som f.eks. krystallisering eller kromatografering på en søyle fylt med et for kromatografering egnet absorpsjonsmiddel, som f.eks. silika, talkum, magnesium-silikat eller aluminiumoksyd.
Reaksjonstemperaturen kan variere innenfor et bredt temperaturområde, nemlig mellom -60°C og +50°C. Fortrinnsvis er den mellom -60°C og -40°C, som følge av den foretrukne bruk
av ammoniakk som oppløsningsmiddel.
For fremstilling av et monoalkylert derivat (hvor R' og R" er hydrogen), foretrekkes det å benytte en lavere konsentrasjon av basisk middel (fra 4 til 7 ekvivalenter) og en lavere konsentrasjon av alkyleringsmidlet.
I motsetning hertil er det ved fremstilling av et dialkylert derivat nødvendig å innføre en større mengde basis-middel (fra 10 til 50 ekvivalenter) og en større mengde av alkyleringsmidlet (fra 50 til 75 ekvivalenter).
Valget av base er ikke helt uten betydning. Forsøk har vist at litiumisopropylamid er det beste reagens for alkylering i 21-stillingen. Alkalimetallalkanolatene begunstigere akylering i 17-stillingen, og det foretrukne basiske reagens i dette tilfelle er det metallamid som fåes ved omsetning in situ av flytende ammoniakk med et alkalimetall eller jordalkalimetall som f.eks. litium eller kalsium.
Alkyleringen i 17a-stillingen, hvor det startes med et alkalimetallenolat, er en vanskelig reaksjon som nødvendig-gjør bruk av et meget stort overskudd av det basiske reagens.
Adkomsten for alkyleringsmidlet til metylgruppen i 21-stillingen er meget vanskeligere når 17-stillingen allerede er opptatt av en alkylgruppe. Det må fremstilles en blanding av mono- og dialkylerte derivater i 21-stillingen, og følgelig krever reaksjonen et stort overskudd av metall og alkyleringsmiddel. Monoalkylering i 21-stillingen begunstiges når det benyttes et basisk reagens som f.eks. litiumisopropylamid i tetrahydrofuran, som følge av den steriske hindring som dette basiske reagens medfører.
I motsetning hertil er det mulig - ved å ta hensyn til ulikheter i alkyleringshastigheten - å alkylere først i 17a-stillingen, idet det innføres et lite overskudd av alkyleringsmidlet i reaksjonsblandingen, og deretter tilsette en ny mendge alkyleringsmiddel, som kan være det samme eller et an-net alkyleringsmiddel, for å avstedkomme alkylering i 21-stillingen med et alkylradikal, som er det samme som eller for-skjellig fra det i 17a-stillingen.
Det kan også være mulig å anvende som utgangsmateriale et 19-nor-pregna-dien som allerede er blitt metylert i 21-stillingen og å utføre en dialkylering i 17- og 21-stil-lingene, men i dette tilfelle vil alkyleringen i 21-stillingen favoriseres, fordi karbonatomet i 21-stillingen danner et sekundært karbanion som er mer stabilt og også er mer reak-tivt.
' Denne reaksjon kan representeres som følger for en
etyleringsreaksj on.
<>> Når det som utgangsmateriale benyttes et estratrien-derivat med formel III, dvs. en forbindelse hvor A-ringen er fullstendig aromatisk, kan overføringen til en forbindelse med formel IV foretas ved bruk av de følgende trinn:
> En forbindelse med formel III:
> hvor substituentene R', R", Rx og R2 er som ovenfor angitt,
reduseres i henhold til Birch-Nielsens metode, hvoretter det foretas hydrolyse i et sterkt surt medium og deretter en re-oksydasjon ved hjelp av Jones' reagens for dannelse av 3-keto-19-nor-pregna-4-enet med formel IV.
Reduksjonen i henhold til Birch-Nielsen utføres i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. en cyklisk eter eller en lineær eter, under anvendelse av et alkalimetall oppløst i flytende ammoniakk og i nærvær av en forbindelse som er en protondonor, som f.eks. en alkanol, f.eks. metanol eller etanol. Ammoniakk blir så fjernet, og overskuddet av alkalimetall eliminert ved tilsetning av en alkanol. Den resulterende enoleter hydrolyseres så ved innvirkning av en sterk mineralsyre.
De nye forbindelser med formel I kan anvendes som aktive bestanddeler i de farmasøytiske preparater, alene eller i blanding med én eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøy-tisk aksepterbare bærere.
De farmasøytiske preparater er beregnet å skulle administreres parenteralt, oralt, rektalt, gjennom slimhinner eller gjennom huden.
For parenteral administrering gies forbindelsene med formel I i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner pakket i ampuller, flerdoseflasker eller automatiske injek-sj onssprøyter.
For oral administrering kan forbindelsene med formel I gies i form av uovertrukkede eller overtrukkede tabletter, drageer, myke gelatginkapsler, hårde kapsler, piller, pulvere eller granulater.
For rektal administrering kan forbindelsene med formel I gies i form av stikkpiller eller kapsler for innføring i rectum.
For administrering via slimhinner gies forbindelsene med formel I i form av oljeoppløsninger, kremer, geleer eller kapsler. Det er mulig å administrere forbindelsene med formel I gjennom den vaginale slimhinne, nesens slimhinne eller øyets slimhinne i form av en spray eller en gel.
For administrering av forbindelsene med formel I gjennom huden gies forbindelsene i form av oppløsninger eller kremer i et gjennomtrengende oppløsningsmiddel, som f.eks. benzylalkohol, dimetylsulfoksyd, l-n-dodecyl-azacykloheptan-2-on ("Azone") eller N-(p-hydroksyetyl)-acetamid.
De farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser finner anvendelse i terapien for behandling av gyne-kologiske forstyrrelser forårsaket av utilstrekkelighet i cor-pus luterum, som f.eks. uregelmessigheter i menstruasjons-strømningen, dysmenorrhea, premenstrualsyndromet og lidelser i forbindelse med overgangsalderen.
Dosene varierer vanligvis fra 0,05 til 25 mg pr. en-hetsdose, og den daglige dose varierer fra 0,1 til 50 mg, ved sammenhengende administrering eller periodisk administrering til kvinner og pattedyrhunner.
De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1 6, 17a- dimetyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4,6-dien.
Trinn A; 17a- acetoksv- 3- etoksv- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5- dien.
Til en oppløsning av 126 g 3,20-diokso-17a-acetoksy-19-nor-pregna-4-en i 1010 ml etanol tilsettes 115 g etylortoformiat under inert atmosfære og ved romtemperatur, og etter 10 minutters omrøring tilsettes 0,63 g p-toluensulfonsyre.
Blandingen omrøres i 60 minutter. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 17 ml trietylamin. Mediet fortynnes med 380 ml etanol, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling inntil alt er oppløst.
Det avstedkommes krystallisasjon ved at oppløsningen tillates å vende tilbake til romtemperatur og deretter kjøles ved hjelp av et bad av is og aceton. Det fåes derved 113 g 3-etoksy-17a-acetoksy-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien, hvilket svarer til et utbytte på 83% i forhold til det teoretiske.
Denne enoleter oppviser de følgende karakteristika.
IR- spektrum:
1740 cm-<1> (CO i acetoksy)
1710 cm"<1> (CO i 20)
1650, 1620 cm'<1> (delta-3,5)
UV- spektrum: X maks 243 nm, 6 = 20840
NMR- spektrum: (T,3H) ved 1,3 ppm CH3 (etoksy)
(Q,2H) ved 3,60 ppm CH2 (etyl)
(S,1H) ved 5,25 ppm H på C6
(S,1H) ved 5,40 ppm H på C4.
Trinn B: 17a- metyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4- en og 17a-, 21-dimetvl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4- en.
En oppløsning av 46 g metallisk kalsium i 1000 ml flytende ammoniakkk kjølt til -60°C tilberedes på forhånd under en inert atmosfære. Til denne oppløsning dryppes 30 g av enoleteren fra trinn A i 495 ml tetrahydrofuran. Etter om-røring i 15 minutter tilsettes 363 ml metyljodid porsjonsvis. Det kommer til syne en gråhvit utfeining. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen i 60 minutter, hvoretter ammoniakken avdampes så fullstendig som mulig under vakuum, ved hjelp av et varmt vannbad. Den tilsettes deretter 1000 ml metanol og en 6N oppløsning av saltsyre, inntil det oppnåes sur pH, mens temperaturen holdes ved 0°C ved nedbygging av blandingen i et bad av aceton og is. Blandingen omrøres så i ytterligere 60 minutter. Reaksjonsproduktene utfelles ved tilsetning av 2000 ml vann, hvoretter de ekstraheres med toluen. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utvinnes 22,9 g av et.urent, oljeaktig produkt som inneholder 68% av det 17a-metylerte derivat og 24% av det 17a, 21-dimetylerte derivat, bestemt ved HPLC.
Ved bruk av søylekromatografering på silika, med eluering med cykloheksan/eter (90:10), isoleres 1,1 g av det 17a-21-dimetylerte derivat i de første fraksjoner og deretter 6 g av det 17a-metylerte derivati de siste fraksjoner.
De to forbindelser omkrystalliseres hver for seg fra metanol. De oppviser de følgende data:
-» 3, 20-diokso-17a-metyl-19-nor-pregna-4-en
IR- spektrum: 1705 cm-<1> (CO i 20)
1680 cm"<1> (CO i 3)
1620 cm-<1> for den konjugerte C=C
UV- spektrum: k maks 240 nm, 6 = 17385
NMR- spektrum: (S,3H) ved 1,2 ppm (CH3-17a)
(S,3H) ved 2,2 ppm (CH3-21)
3,20-diokso-17a, 21-dimetyl-19-nor-pregna-4-en IR- spektrum: 1697 cm-<1> (CO i 20)
1670 cm'<1> (CO i 3)
UV- spektrum: k maks 240 nm, € = 16515
NMR- spektrum: (S,3H) ved 1,2 ppm (CH3-17a)
(T,3H) ved 1,07 ppm (CH3-22)
Multiplett ved 2,55 ppm (CH2-21)
Trinn C: 3- etoksy- 17a- metvl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5- dien.
Denne forbindelse fremstilles etter metoden ifølge trinn A, idet det startes med 3,20-diokso-17a-metyl-19-nor-pregna-4-en, og det benyttes 12 ml etanol, 1,85 ml etylortoformiat, 0,102 g p-toluensulfonsyre og deretter 0,2 ml trietylamin.
Den krystallinske enoleter fåes i et utbytte på 78% og oppviser de følgende spektraldata:
IR- spektrum: 1695 cm-<1> (CO i 20)
1640, 1620 cm"<1> (delta-3,5)
UV- spektrum: X maks 243 nm, E = 16520
NMR- spektrum: (S,3H) ved 1,15 ppm (CH3-17a)
(T,3H) ved 1,30 ppm (CH3 i etoksygruppen)
(S,3H) ved 2,15 ppm (CH3-21)
(Q,2H) ved 3,80 ppm (CH2 i etoksygruppen)
(S,1H) ved 5,22 ppm (H i C6)
(S,1H) ved 5,32 ppm (H i C4)
Trinn D: 3- etoksy- 6- formvl- 17a- metyl- 20- okso- 19- nor- preqna-3, 5- dien.
Et formyleringsreagens fremstilles ved at det oppløses porsjonsvis og under nitrogenatmosfære, ved +2°C, 3,15 ml nydestillert P0C13 i 28 ml dimetylformamid, med påføl-gende omrøring i 5 minutter. Det således fremstilte reagens dryppes til en oppløsning av 7 g 3-etoksy-17a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i 56 ml dimetylformamid over et tidsrom av 10-15 minutter. Blandingen omrøres i 10 minutter, hvoretter det derved dannede imoniumion hydrolyseres ved forsiktig tilsetning av en oppløsning av 14 g kaliumacetat i 28 ml vann, uten at temperaturen tillates å overskride +30°C. Oppløsnin-gen, som til å begynne med er rød, skifter farge og blir gul, santidig som det finner sted begynnende krystallisering. Etter omrøring i 30 minutter tilsettes 105 ml isvann. Det isoleres et urent 3-etoksy-6-formyl-17a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i en mengde av 7,2 g, svarende til 95% av den teoretiske mengde. Det urene produkt krystalliseres fra etanol, hvorved det oppnåes 3,1 g ren forbindelse med følgende spektraldata:
IR- spektrum: 1700 cm-<1> (CO i 20)
1650 og 1615 (delta-3,5)
UV- spektrum: X maks 220 og 320 nm
NMR- spektrum: Forsvinning av singletten (1H) ved 5,22 ppm.
Trinn E: 17a- metyl- 6- metylen- 3, 20- diokso- 19- nor- pregna- 4- en.
Det tilsettes i små porsjoner og under nitrogenatmosfære ved romtemperatur 95 mg natriumborhydrid til en oppløsning av 1,9 g 3-etoksy-17a-metyl-6-formyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i 5,7 ml etanol og 4,7 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingens temperatur tillates å vende tilbake til 0°C, og en oppløsning tilberedt av 0,4 ml 2N svovelsyre og 2 ml vann tilsettes over et tidsrom av 2 minutter. Reaksjonstemperaturen øker til 10°C, og en svakt gul utfeining kommer til syne som en gummi. Blandingen omrøres i ytterligere 20 minutter. Det tildryppes så en oppløsning av 0,88 g kaliumkarbonat i 2 ml vann. Derved øker mengden av utfeining ytterligere. Utfeiningen frafiltreres og vasket med rikelige mengder vann, inntil vaskevannet viser nøytral reaksjon. Det oppnåes derved 1,40 g 3,20-diokso-6-metylen-17a-metyl-19-nor-pregna-4-en, svarende til et utbytte på 87%.
IR- spektrum: 1700 cm-<1> (CO i 20)
1660 cm-<1> (CO i 3)
1620, 1595 cm'<1> (C=C) .
UV- spektrum: X maks 263 nm 6 = 12280
NMR- spektrum: To ufullstendig oppløste singletter opptrer ved 5 ppm og 5,25 ppm.
Trinn F: 3, 20- diokso- 6, 17a- dimetvl- 19- nor- preqna- 4, 6- dien (forbindelse med formel I).
En suspensjon av 0,65 g 5% palladium på karbon i 33,5 ml metanol tilberedes og kokes med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Til denne suspensjon tilsettes 1,34 g av 6-metylenderivatet fra trinn E. Reaksjonen overvåkes ved bestemmelse av ekstinksjonsverdiene i det ultrafiolette område. Etter om-røring i 30 minutter tillates blandingens temperatur å vende tilbake til romtemperaturen. Blandingen filtreres så gjennom leire ("Clarcel"). Filtratet fraskilles, konsentreres og kro-matografers på silika i en mengde svarende til 30 ganger dens vekt, idet det elueres med toluen. Fraksjonene inneholdende det 6-metylerte derivat omkrystalliseres fra metanol. 3,20-diokso-6,17a-dimetyl-19-nor-pregna-4,6-dien fåes derved i en mengde av 0,83 g, svarende til 63% av den teoretiske mengde.
Analysedataene er som følger:
IR- spektrum: 1695 cm-<1> (CO i 20)
1650 cm"<1> (CO i 3)
1622, 1576 cm"<1> (delta-4,6)
UV- spektrum: X maks 289 nm € = 23900
Masse: 326 molart ion
283 tap av CH3C0
43 CH3C0
Dreininqsevne: [a]D: (dioksan) + 22°32
Sm.p. = 164,6°C
Elementæranalyse: C22H30O2
NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,76 ppm (CH3-18)
(S,3H) ved 1,9 ppm (CH3-17a)
(S,3H) ved 1,88 ppm (CH3 i 6)
(S,3H) ved 2,16 ppm (CH3-21)
(S,1H) ved 6,01 ppm (H i C7)
(S,1H) ved 6,12 ppm (H i C4)
Eksempel 2 6, 17a- 21- trimetyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4, 6-dien
Trinn A: 3- etoksy- 17a- 21- dimetvl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5-dien.
Man går frem som beskrevet i trinn A av eksempel 1, idet det startes med 5,85 g 3,20-diokso-17a,21-dimetyl-19-nor-pregna-4-en fremstilt i trinn B av eksempel 1, oppløst i 12 ml etanol, 5,9 ml etylortoformiat og 0,029 g p-toluensulfonsyre. Så snart reaksjonen er fullført, stoppes den ved tilsetning av 0,6 ml trietylamin.
Den derved oppnådde enoleter krystalliserer ikke og ekstraheres med benzen. Benzenfåsene vaskes med vann, og oppløsnings-midlet avdampes. Det utvinnes 7,07 g av enoleteren, som etter rensning ved kromatografering på en søyle fylt med basisk alu-miniumoxyd, under eluering med heksan/trietylamin (99:1) gir 5,8 g 3-etoksy-17a,21-dimetyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien, hvilket svarer til et utbytte på 91%.
Trinn B: 3- etoksy- 6- formyl- 17a, 21- dimetyl- 20- okso- 19- nor-preqna- 3, 5- dien.
Formylering av forbindelsen fra trinn A i 6-stillingen foretas etter prosedyren beskrevet i trinn D i eksempel 1. Det startes med 5,1 g enoleter fra trinn A oppløst i 41 ml dimetylformamid.
Formyleringsreagenset utgjøres av 2,15 ml P0C13 i 20 ml dimetylformamid. Hydrolysereagenset utgjøres av 13,8 g kaliumacetat i 20 ml vann.
Det fåes derved 4,4 g urent 6-formylert derivat, hvilket svarer til et utbytte på 77%.
Trinn C:
Ved bruk av den samme prosedyre som den beskrevet i trinn E i eksempel 1 og ved å starte med 4,3 g av det 6-for-mylerte derivat fra trinn B oppløst i 43 ml etanol foretas reduksjon med en oppløsning av 0,273 g natriumborhydrid i 4 ml dimetylformamid. Omrøringen fortsettes i 10 minutter, hvoretter det dannede hodroksymetylerte derivat dehydreres med 5,15 ml av en 2N oppløsning av svovelsyre i 40 ml vann. Det fåes derved 1,9 g urent 6-metylenderivat, hvilket svarer til et
utbytte på 50%.
A = 258 nm.
Trinn D: 6, 17a , 21- trimetyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4, 6- dien ( forbindelse med formel I).
En suspensjon av 0,14 g palladium-på-trekull i 25 ml etanol kokes med tilbakeløpskjøling i 60 minutter. Deretter tilsettes 1,1 g av 6-metylenderivatet fra trinn C. Reaksjons-forløpet følges ved UV-spektrofotometri. Etter omrøring i 50 minutter ved tilbakeløpstemperaturen inntrer en forskyvning av maksimalverdien for absorpsjonen til 286 nm. Blandingen filtreres på leire ("Clarcel"), og filtratet inndampes til tørr-het. Residuet kromatograferes på en søyle fylt med silika i en mengde av 35 ganger dets vekt, under eluering med toluen. Det utvinnes en fraksjon som gir 0,83 g 6,17a,21-trimetylert produkt, som renses ved omrkystallisering fra 95% etanol. 3,20-diokso-6,17a,21-trimetyl-19-nor-pregna-4,6-dien smelter ved 160°C.
IR- spektrum: 1695 cm-<1> (CO i 20)
1680 cm"<1> (CO i 3)
1628, 1580 cm"<1> (delta-4,6)
UV- spektrum: X maks 288,5 nm 6 = 24280
Masse: m/e 340 (molar masse)
283 (M-57) tap av COCH2CH3
Elementær analyse: C23H3202
NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,71 ppm for CH3-18
(T,3H) ved 1,05 ppm for CH3-22
(Dq) ved 2,45 ppm for CH2-21
(S,3H) ved 1,13 ppm for CH3-17a
(S,1H) ved 5,95 ppm for H i C7
(S,1H) ved 6,05 ppm for H i C5
Dreiningsevne: [a]D +18,90 (c = 0,53% dioksan
Eksempel 3: 17a- etyl- 6- metyl- 3, 20- diokso- 19- nor- preqna- 4, 6-dien.
Trinn A: 3, 20- diokso- 17a- etyl- 19- nor- preqna- 4- en.
1 g metallisk kalsium oppløses i 40 ml flytende ammoniakk ved 60°C under en inert gassatmosfære. Det tilsettes så porsjonsvis en oppløsning av 1 g 3-etoksy-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i 18 ml omhyggelig awannet tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 1 time, hvoretter det tilsettes 9,8 ml etyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time, hvoretter ammoniakken avdampes under redusert trykk i et varmt vannbad. Det utvinnes en hvitaktig pasta, som fortynnes i 100 ml metanol, hvoretter det tilsettes en 3N oppløsning av saltsyre inntil det er oppnådd en sur pH, under kjøling med et bad av aceton og is.
Etter omrøring i 60 minutter ekstraheres produktet med toluen. Toluenfåsene fraskilles og vaskes med vann. Oppløsningsmidlet avdampes, hvorved det fåes 0,81 g av det urene 17a-etylerte derivat, som ved HPLC viser seg å inneholde 41,6% rent 17a-etylderivat.
Forbindelsene renses ved søylekromatografering på silika i enmengde av 50 ganger vekten av forbindelsen, idet det som oppløsningsmiddel anvendes cykloheksan med 10% eter. Frak-sjonen svarende til det 17a-etylerte derivat inndampes til tørrhet. Det tørre residuum omkrystalliseres fra cykloheksan.
IR- spektrum; 1705 cm-<1> (CO i 20)
1670 cm"<1> (CO i 3)
1620 cm'<1> (delta-4)
UV- spektrum: X maks 240 nm, 6 = 17520
NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,70 ppm for CH3-18
(T,3H) ved 0,75 ppm CH3 for etyl 17a (S,3H) ved 2,05 ppm for CH3-21
(S,1H) ved 5,80 ppm for H i C4.
Trinn B: 3- etoksy- 17a- etyl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5- dien.
Enolforetringen utføres i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 1, idet det imidlertid startes med 9,6 g av det 17a-etylerte derivat fra trinn A i eksempel 3, som på forhånd oppløses i 29 ml ethanol, og det anvendes 9,6 ml etylortoformiat og 0,048 g p-toluensulfonsyre og deretter 1 ml trietylamin.
Det fåes 7,1 g av enoleteren, hvilket svarer til et utbytte på 68% av den rene forbindelse.
IR- spektrum: strekkinger ved 1700 cm-<1> (karbonyl i 20)
ved 1650 og 1620 (dobbeltbindinger i 3 og 5) UV- spektrum: X maks 243 nm, 6 = 18520
NMR- spektrum: (Q,2H) ved 3,7 ppm (CH2 i etoksy)
(S,3H) ved 2,3 ppm (CH3 i 21)
(S,1H) ved 5,2 ppm (H på C6)
(S,1H) ved 5,8 ppm (H på C4)
Trinn C: 3- etoksv- 6- formvl- 17a- etyl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5-dien.
Formyleringen utføres som beskrevet i trinn D i eksempel 1. Som formyleringsreagens anvendes 0,5 ml P0C13 i 4,5 ml dimetylformamid. Som hydrolyseoppløsning anvendes 2 g kaliumacetat i 40 ml vann. Ved at det startes med 1 g 3-etoksy-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien fåes 1,18 g urent 6-formylert derivat, som ved kromatografering på mag-nesiumsilikat og eluering med diklormetan gir 0,7 g rent 3-etoksy-6-formyl-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien (utbytte = 65%).
X maks: 323 nm og 220 nm.
Trinn D: 3. 2- diokso- 6- metylene- 17a- etyl- 19- nor- preqna- 4- en♦
6-metylenderivåtet fremstilles fra 6-formylderivatet fremstilt i trinn C, etter den samme prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 (trinn E), idet det startes med 0,5 g 3-etoksy-6-formyl-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-3,5-dien i 65 ml etanol og 0,419 g natriumborhydrid, hvoretter det foretas hydrolyse og awanning ved hjelp av 8 ml 2N svovelsye og 55 ml vann. Det isoleres derved 4,4 g urent 6-metylenderivat, svarende til et utbytte på 76%. Denne forbindelse synes å inneholde som en forurensning små mengder av det 6-hydroksymety-ler te derivat, som er mellomproduktet.
IR- spektrum: 3400 cm-<1> (svak), svarende til H-0
3080 cm"<1> (meget svak), svarende til H20 i metylen-6
1695 cm"<1> (CO i 20)
1660 cm-<1> (CO i 3)
UV- spektrum: X maks 258 nm
NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,7 ppm (CH3-18)
(T,3H) ved 0,75 ppm (CH3 i etylgruppen i 17a)
(S,3H) ved 2,1 ppm (CH3-21)
forekomst av 3H (etylenisk) ved
4,95 ppm
5,17 ppm
6,10 ppm
(Q) meget svak ved 3,74 ppm, svarende til CH2 i etoksygruppen i det hydroksymetylerte derivat, hvilket viser at en viss mengde hydroksymetylert derivat fortsatt er til-stede i forbindelsen.
Trinn E: 3, 20- diokso- 6- metvl- 17a- etvl- 19- nor- preqna- 4, 6- dien (forbindelse med formel I).
En suspensjon av 5,5 g palladium-på-karbon i 820 ml etanol kokes med tilbakeløpskjøling i 60 minutter. Det tilsettes så til suspensjonen 4,1 g 3,20-diokso-6-metylene-17a-etyl-19-nor-pregna-4-en, og omordningsreaksjonens forløp føl-ges ved at isomeriseringen overvåkes spektrofotometrisk. Etter oppvarmning i 8 minutter forflytter den maksimale absorpsjon seg til 288 nm. Reaksjonen stoppes deretter, suspensjonen filtreres gjennom leire ("Clarcel") og filtratet inndampes til tørrhet.
Det utvinnes 3,65 g urent 6-metylert derivat. Forbindelsen renses ved søylekromatografering under anvendelse av silika i en mengde av 30 ganger mengden av derivatet, og derivatet om-kryst al i i seres fra en metanoloppløsning av dette.
Den rene forbindelse smelter ved 162°C. Dens dreiningsevne [a]D er lik null (c = 1,26% dioksan).
IR- spektrum: 1695 cm-<1> (CO i 20)
1660 cm"<1> (CO i 3)
1622, 1579 cm'<1> (delta-4,6)
UV- spektrum: k maks 288,5 e = 25880
Masse: m/e 340 340 molar masse
297 (M-43) tap av COMe
268 (M-72) tap av COMe og etyl
Sm. p.: 162°C
Elementæranal<y>se: C23H3202
NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,70 ppm (CH3-18)
(T,3H) ved 0,75 ppm (CH3 i etylgruppen i 17a)
(dd,3H) ved 1,83 ppm (CH3 i C6)
(S,3H) ved 2,10 ppm (CH3-21)
(S,1H) ved 5,95 ppm (H i C7)
(S,1H) ved 6,05 ppm (H i C4).
Eksempel 4 3, 20- diokso- 6. 21- dimetvl- 17a- etyl- 19- nor- preana-4, 6- dien.
Trinn A: 3- metoksv- 17a- acetyl- 17B- acetoksy- estra- l, 3, 5( 10)-trien.
1250 ml av en kationbytterharpiks av polystyrensul-fontypen oppslemmes i 4 1 vann. Den resulterende oppslemning omrøres i 12 timer, hvoretter den filtreres, og harpiksen oppslemmes på ny i 3,5 1 vann. 50 g mercuriacetat og 1 ml eddiksyre tilsettes så, og hele blandingen omrøres deretter i 60 minutter. Harpiksen frafiltreres og vaskes grundig med vann. 100 ml av mercuriharpiksen oppslemmes i en oppløsning av 100 g megestrol = acetat, 50 ml dioksan og 1500 ml etanol. Etter omrøring i 20 minutter tilsettes 20 ml vann, og hele blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 15 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter mens den er varm, og vaskes med etanol. Filtratet inndampes til tørrhet og vaskes med etanol. Filtratet inndampes på ny til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra etanol. Det fås 83 g rent 3-metoksy-17a-acetyl-17p-acetoksy-estra-l,3,5(10)-trien, hvilket svarer til et utbytte på 79 %.
IR- spektrum: - Forsvinning av strekkinger ved 3265 cm"1 og 2100 cm"<1>
(C = C - H)
- Tilsynekomst av strekkinger ved 1709 cm"<1>
(CO i 17a)
NMR- spektrum: - Forsvinning av (S,1H) ved 2,65 ppm, svarende til to H av C = C-H i 17a
- Tilsynekomst av (S,3H) ved 2,05 ppm, svarende til CH3 i C0CH3 i 17a-stillingen
Trinn B: 3- metoksv- 17a- etvl- 20- okso- 19- nor- preqna- l, 3, 5( 10)-trien.
En oppløsning av 3,75 g litium i 800 ml flytende ammoniakk tilberedes under argonatmosfære og ved -60°C. Det tilsettes deretter til oppløsningen en oppløsning av 50 g 3-metoksy-17a-aceteyl-17p-acetoksy-estra-l,3,5(10)-trien i 750 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 3 timer tilsettes over et tidsrom av 20 minutter 270 ml etyljodid, hvoretter blandingen omrøres i ytterligere 2 timer.
Ammoniakken avdampes deretter under vakuum, ved bruk av et varmt vannbad. Reaksjonsblandingen nøytraliseres så ved tilsetning av fortynnet saltsyre, og den ekstraheres deretter med metylenklorid. Etter fraskillelse og inndampning av den organiske oppløsning fås 40 g urent materiale (utbytte = 87 % av det teoretiske). Dette materiale tas opp i en blanding av 400 ml metanol og 80 ml metylenklorid.
Etter at blandingen er blitt partielt konsentrert og inndampet fås 34 g rent 3-metoksy-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien, svarende til et utbytte på 74 %.
IR- spektrum: - Forsvinning av strekkinger
- ved 1738 cm"<1>
- ved 1268 cm"<1>
og ved 1240 cm"<1> (acetoksy)
NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,70 ppm (CH3-18)
(T,3H) ved 0,80 ppm CH3 (17a-etyl)
(S,3H) ved 2,10 ppm (CH3-21)
(S,3H) ved 3,70 ppm (CH3 i metoksygruppen)
Trinn C: 3- metoksy- 17a- etyl- 20- okso- 21- metyl- 19- nor- preqna-1. 3. 5( 10)- trien.
Under nitrogenatmosfære og ved 0°C tilberedes en opp-løsning av 1 ml diisopropylamin og 6,5 ml vannfritt tetrahydrofuran, til hvilken det dryppes 4 ml av en 5 % metyl-litiumoppløsning i eter. Etter omrøring i 5 minutter tildryppes en oppløsning av 1 g 3-metoksy-17a-etyl-20-okso-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien i 22 ml tetrahydrofuran. Oppløsningens temperatur tillates å vende tilbake til romtemperatur, og omrøringen opprettholdes i 80 minutter. Oppløsningen kjøles til 0°C, hvoretter det under sterk omrøring tilsettes 2 ml metyljodid i én porsjon, og omrøringen fortsettes i 2 timer ved romtemperatur. Det kommer til syne en utfelling av hvit-aktige mineralsalter som frafiltreres med sugning.
Filtratet inndampes til tørrhet og ekstraheres med toluen. Toluenoppløsningen vaskes med vann og tørkes, og toluenet avdestilleres. Det fås 1 g urent 17a-etyl,21-metyl-derivat (utbytte 96 %). Rensningen av denne forbindelse foretas ved krystallisasjon fra 20 ml metanol. Det fås derved 0,8 g av den rene forbindelse, som er 17a-etyl-20-okso-21-metyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien.
Elementæranalyse: C24<H>3402 = 354
NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,65 ppm (CH3 i 17)
(T,3H) ved 0,75 ppm (CH3 i etylgruppen i 17a)
(T,3H) ved 1,10 ppm (CH3 i 22)
(Dq,2H) ved 2,42 ppm (CH2 i 21)
(S,3H) ved 3,78 ppm (CH3 i metoksygruppen)
Trinn D: 3, 20- diokso- 17a- etvl- 21- metyl- 19- nor- preqna- 4- en.
Ved -50°C og under argonatmosfære tilsettes en opp-løsning av 172 g 3-metoksy-17a-etyl-20-okso-21-metyl-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien i 1750 ml vannfritt tetrahydrofuran til 3000 ml ammoniakk. Deretter tilsettes tre ganger, med 30 minutters mellomrom, 90 ml etanol og 17,2 g litium. Etter omrøring i 60 minutter avdestilleres ammoniakken under vakuum,
ved bruk av et bad av varmt vann.
Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 20 minutter, hvoretter det tilsettes 400 ml metanol og 4000 ml vann.
Steroidforbindelsen ekstraheres med metylenklorid og renses
• ved søylekromatografering på silika. Det utvinnes derved 3,20-diokso-17a-etyl-21-metyl-19-nor-pregna-4-en, svarende til et utbytte på 54 %. Ved krystallisering fra isopropyleter fås den rene forbindelse.
' IR- spektrum: Strekkinger ved 1705 cm-<1> (CO i 20)
1680 cm"<1> (CO i 3)
1620 cm"<1> (delta 4) Massespektrum: m/e 343 molar masse
285 (tap av COC2H5)
> NMR- spektrum: Forsvinning av toppen (S,3H) ved 3,7 ppm (CH3 i metoksygruppen) og av toppene ved 7,2 ppm (aromatisk ring).
Trinn E; 3- etoksy- 17a- etyl- 21- metyl- 20- okso- 19- nor- preqna- 3, 5-> dien.
Enolforetring av 5 g 3,21-diokso-17a-etyl-21-metyl-19-nor-pregna-4-en foretas i 10 ml etanol og 5 ml etylortoformiat, hvoretter det foretas ekstraksjon med benzen inneholdende 1 % trietylamin. Ved kromatografering på basisk
< aluminiumoksid med benzen som oppløsningsmiddel fås 4,8 g enoleter, hvilket svarer til et utbytte på 89 %.
Analysedataene er som følger:
IR- spektrum: Forsvinning av strekkingen
» - ved 1680 cm"<1> (CO i 3)
og tilsynekomst av strekkingen
- ved 1640 cm-<1> (delta i 5)
Massespektrum: m/e 370 (molar masse)
342 (tap av C2H4)
< 285 (tap av C2H4 og COC2H5)
NMR- spektrum: (T,3H) ved 1,3 ppm (CH3 i etoksygruppen)
(blokk 2H) ved 3, 7 ppm (CH3 i etoksygruppen)
(S,1H) ved 5,7 ppm (H på C6)
(S,1H) ved 5,8 ppm (H på C4)
Trinn F: 3- etoksy- 6- formyl- 17a- etyl- 21- metyl- 20- okso- 19- nor-preqna- 3, 5- dien.
Formylering av 12,5 g 3-etoksy-17a-etyl-21-metyl-20-okso-pregna-3,5-dien i 87,5 ml dimetylformamid utføres ved bruk av et formyleringsreagens bestående av 6,25 ml P0C13 i 37,5 ml dimetylformamid.
Den oppfølgende hydrolyse av imoniumsaltet foretas ved tilsetning av tre på hverandre følgende porsjoner av en oppløsning av 37,5 g kaliumacetat i vann. Det gulfargede reaksjonsprodukt krystalliserer ut. Det frafiltreres og tørkes. Det fås derved 12,75 g urent produkt, svarende til et utbytte på 95 % av det teoretiske.
IR- spektrum: Strekkinger ved 1699 cm'<1>
og ved 1610 cm-<1> (konjugert C=C)
Massespektrum: m/e 398
341 (tap av COC2H5)
NMR- spektrum: (S,1H) ved 6,20 ppm (etylenisk proton)
Tilsynekomst av (S,1H) ved 10,25 ppm (CHO)
Trinn G: 3, 20- diokso- 6- metvlen- 17a- etvl- 21- metvl- 19- nor-preqna- 4- en.
I et isbad tilsettes 40 mg natriumborhydrid til en oppløsning av 0,5 g 3-etoksy-6-formyl-17a-etyl-20-okso-21-metyl-19-nor-pregna-3,5-dien oppløst i 3,8 ml metanol og 2,2 ml dimetylformamid. Blandingen tillates så å vende tilbake til romtemperatur, og etter 40 minutters omrøring viser UV-spekteret at maksimalverdien har forflyttet seg til 250 nm.
En blanding av 1 ml av en 2 N svovelsyreoppløsning og 0,8 ml dimetylformamid tilsettes til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i 30 minutter nøytraliseres den oppnådde blanding gjennom tilsetning av 2,5 ml av en vandig natrium-karbonatoppløsning. 6-metylenderivatet krystalliserer ut fra mediet. Det frafiltreres og vaskes grundig med vann. Produktet oppviser i UV-spekteret et absorpsjonsmaksimum ved 262 nm.
Trinn H: 3, 20- diokso- 6, 21- dimetvl- 17a- etyl- 19- nor- preqna- 4, 6-dien (forbindelse med formel I).
5 g av det urene 6-metylenderivat underkastes iso-merisering i 245 ml etanol med 5 g palladium-på-trekull ved tilbakeløpstemperaturen.
Etter omrøring i 24 minutter viser UV-spekteret tilsynekomst av et absorpsjonsmaksimum ved 288 nm. Blandingen
filtreres så gjennom leire ("Clarcel"), og filtratet inndampes til tørrhet. Det tørre residuum kromatograferes på silika i en mengde av 60 ganger residuets vekt, under eluering med diklormetan. Det rene produkt omkrystalliseres fra metanol, hvorved det fås 3,20-diokso-6,21-dimetyl-17a-etyl-19-nor-pregna-4,6-dien med de følgende analysedata:
Sm.p. = 180°C.
Dreininqsevne: [a]D = +4,4° (C = 1,26 dioksan) Elementæranal<y>se: C24H3402 = 394
IR- spektrum: 1700 cm'<1> (CO i 20)
1660 cm"<1> (CO i 3)
1630 og 1580 cm"<1> (dobbeltbindinger i 4 og 6) NMR- spektrum: (S,3H) ved 0,70 ppm (CH3 i 18)
(T,3H) ved 0,75 ppm (CH3 i 17a-etyl)
(T,3H) ved 1,05 ppm (CH3 i 21)
(Dd) ved 2,40 ppm (CH2 i 21)
(dd,3H) ved 1,85 ppm (CH3 på C6)
(S,1H) ved 5,95 ppm (H på C7)
(S,1H) ved 6,05 ppm (H på C4)
Farmakologiske undersøkelser av de nye forbindelser Måling av den relative affinitet.
Søkeren har foretatt undersøkelser for å bestemme, for progesteronets målorgan, konkurranseevnen til en rekke steroidforbindelser i sammenligning med referanseforbindelsen (umerket progesteron). Progesteron merket med <14>C inkuberes med cytosoler fra livmoren, alene eller i nærvær av økende konsen-trasjoner av umerkede steroidforbindelser (inklusive umerket progesteron) fordelt i et område R som strakte seg fra 1 til 1000 for begge stoffer.
Den følgende tabell viser den prosentvise mengde merket progesteron som fortsatt var bundet til målorganet, sammenlignet med den umerkede konkurrent.
Forbindelse D er 17a-acetoksy-6,21-dimetyl-3-okso-19-nor-pregna-4,6-dien.
Forbindelse A er 3,20-diokso-6,17a-dimetyl-19-nor-pregna-4,6-dien.
Forbindelse B er 3,20-diokso-6-metyl-17a-etyl-19-nor-pregna-4,6-dien.
Forbindelse C er 3,20-diokso-6,17a,20-trimetyl-19-nor-pregna-4,6-dien.
Dataene som er angitt i tabellen, muliggjør beregning av tallverdiene for den relative affinitet.
Den relative affinitet (RA) er forholdet mellom konsentrasjonen ved 50 % inhibering (IC50) for et gitt steroid-middel og for det spesifikke umerkede hormon som benyttes som referanse (her progesteron):
Den relative affinitet uttrykkes således som en prosentverdi, basert på at verdien RA for referansehormon-derivatet eller -steroidderivatet er 100 %.
IC50 representerer en bedømmelse av IK (inhiberings-konstanten) for de testede steroider i forhold til referanse-steroidets binding.
Måleverdiene for RA gir således den følgende sekvens: Forbindelse B > nomegestrolacetat > forbindelse A > progesteron > forbindelse C > nomegestrol.
Drøfting av resultatene
De seks forbindelser som ble testet, tilhører en serie av derivater som er nært beslektet med nomegestrolacetat.
To typer modifisering var aktuelle:
- innføring av en lavere alkylgruppe i 17a-stillingen
- forlengelse av syrekjeden i 21-stillingen med et metyl radikal.
17a-metylering (forbindelse A), 17a-etylering (forbindelse B) og 17a-acylering (17a-acetoksylering for nomeges-trolacetats vedkommende) gir opphav til forbindelser hvis affinitet for målorganet for det progestative målorgan er minst lik progesteronets og tilsvarer den for medroksyproges-teron.
Imidlertid indikerer ulikhetene i affinitet som på-vises på dette undersøkelsesstadium, et hierarki mellom disse tre forbindelser. I motsetning hertil oppviser nomegestrol, som har den samme sidekjede i 17p-stillingen som de tre øvrige forbindelser som er blitt testet (forbindelse A, forbindelse B og nomegestrolacetat), og som har en fri hydroksylgruppe i 17a-stillingen, en lavere affinitet, som er fra 40 til 60 ganger svakere enn for de tre ovennevnte forbindelser.
Dersom RA settes = 1 for nomegestrolacetat, idet denne regnes som en referanseforbindelse, kan de følgende verdier utledes fra den følgende tabell, med et utgangspunkt i nomegestrolacetat: forbindelse B (0,17), forbindelse A (0,81), forbindelse C (0,45).
For en og samme substituent i 17a-stillingen avsted-kommer forlengelse av sidekjeden i 21 en nedsettelse av affinitet for det progestative målorgan.
Det er imidlertid å merke at en nedsettelse av affiniteten for målorganet "in vitro" ikke nødvendigvis med-fører noen nedsettelse av den biologiske aktivitet "in vivo".
Dersom strukturendringen forårsaker en nedsettelse av affiniteten, kan denne nemlig etterfølges av en forbedret bio-tilgjengelighet (vanskeligere nedbrytning, øket entero-hepa-tisk syklus, redusert kompleksdannelse for plasmaproteinenes vedkommende). Den resulterende virkning kan således gi seg uttrykk gjennom en økning av den pseudogestagene aktivitet.
Konklusjoner
Med utgangspunkt i den kjensgjerning at en svekket relativ affinitet i denne rekke av nye alkylerte derivater er av størrelsesordenen 60 % og at erstatning av hydroksygruppen i 17a-stilling med en lavere alkylgruppe er mulig, er det blitt fastslått at mono- eller dialkylering av 6-metyl-19-nor-pregna-diener fører til meget aktive progestativer.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17a-alkylert og eventuelt 21-alkylert, og som har formelen I:hvor R' og R" er like eller ulike og er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og Rx er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-6 karbonatomer,karakterisert ved at et 3-okso-19-nor-pregna-4-enderivat med formel IV: hvor R' og R" og Rx er som ovenfor angitt, underkastes en enolforetring i surt medium for dannelse av en enoleter med formel V: hvor R' og R" og Rx er som ovenfor angitt, og R2 er et lavere alkylradikal, hvilken forbindelse oppvarmes med et formyle-ringsmiddel av Vilsmeier-Hacks type for dannelse av et 6-formylert derivat med formel VI: hvor R' og R", Ri og R2 er som ovenfor angitt, denne forbindelse reduseres med et blandet hydrid av alkalimetall for dannelse av et hydroksymetylert derivat med formel VII: hvor R', R", Rx og R2 er som ovenfor angitt, denne forbindelse behandles med en mineralsyre eller organisk syre for dannelse av et 3-okso-6-metylenderivat med formel VIII: hvor R', R" og Rx er som ovenfor angitt, og denne forbindelse inverteringsbehandles med en isomeri-seringskatalysator for dannelse av det tilsvarende 6-metylerte derivat med formel I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8904910A FR2645864B1 (fr) | 1989-04-13 | 1989-04-13 | Nouveaux derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| PCT/FR1990/000270 WO1990012027A1 (fr) | 1989-04-13 | 1990-04-13 | Derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO905344D0 NO905344D0 (no) | 1990-12-11 |
| NO905344L NO905344L (no) | 1991-02-01 |
| NO174393B true NO174393B (no) | 1994-01-17 |
| NO174393C NO174393C (no) | 1994-04-27 |
Family
ID=9380699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO905344A NO174393C (no) | 1989-04-13 | 1990-12-11 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17 eventuelt 21-alkylert |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437552A1 (no) |
| JP (1) | JPH04500523A (no) |
| KR (1) | KR920700219A (no) |
| AU (1) | AU635739B2 (no) |
| FI (1) | FI906116A0 (no) |
| FR (1) | FR2645864B1 (no) |
| HU (1) | HU208152B (no) |
| NO (1) | NO174393C (no) |
| OA (1) | OA09632A (no) |
| RU (1) | RU1836379C (no) |
| TN (1) | TNSN90053A1 (no) |
| WO (1) | WO1990012027A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2675047B1 (fr) * | 1991-04-09 | 1995-05-12 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention. |
| EP0593520B1 (fr) * | 1991-06-18 | 1999-09-29 | Laboratoire Theramex S.A. | Compositions oculaires contenant des steroides et leur utilisation pour le traitement du glaucome |
| FR2679236B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1997-01-24 | Theramex | Nouveaux sterouides substitues en position 6, leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| HU231125B1 (hu) * | 2016-12-16 | 2020-12-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361744A (en) * | 1962-07-18 | 1968-01-02 | American Cyanamid Co | Novel 17-hydrocarbon substituted progesterones, intermediates and methods of preparing the same |
| FR2077877B1 (no) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| FR2552766B1 (fr) * | 1983-10-04 | 1987-06-26 | Theramex | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone |
| AU624096B2 (en) * | 1987-10-27 | 1992-06-04 | Laboratoire Theramex S.A. | Derivatives of 19-norprogesterone, their preparation and their use |
-
1989
- 1989-04-13 FR FR8904910A patent/FR2645864B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-13 AU AU55525/90A patent/AU635739B2/en not_active Ceased
- 1990-04-13 EP EP90907142A patent/EP0437552A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-04-13 HU HU904373A patent/HU208152B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-13 WO PCT/FR1990/000270 patent/WO1990012027A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1990-04-13 KR KR1019900702623A patent/KR920700219A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-13 JP JP2506960A patent/JPH04500523A/ja active Pending
- 1990-04-13 TN TNTNSN90053A patent/TNSN90053A1/fr unknown
- 1990-12-11 NO NO905344A patent/NO174393C/no unknown
- 1990-12-12 FI FI906116A patent/FI906116A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-12-12 RU SU904894526A patent/RU1836379C/ru active
- 1990-12-13 OA OA59916A patent/OA09632A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TNSN90053A1 (fr) | 1991-03-05 |
| FI906116A0 (fi) | 1990-12-12 |
| EP0437552A1 (fr) | 1991-07-24 |
| AU635739B2 (en) | 1993-04-01 |
| HU904373D0 (en) | 1991-06-28 |
| HUT56579A (en) | 1991-09-30 |
| FR2645864A1 (fr) | 1990-10-19 |
| NO174393C (no) | 1994-04-27 |
| HU208152B (en) | 1993-08-30 |
| OA09632A (fr) | 1993-04-30 |
| NO905344D0 (no) | 1990-12-11 |
| NO905344L (no) | 1991-02-01 |
| JPH04500523A (ja) | 1992-01-30 |
| FR2645864B1 (fr) | 1991-07-12 |
| WO1990012027A1 (fr) | 1990-10-18 |
| AU5552590A (en) | 1990-11-05 |
| KR920700219A (ko) | 1992-02-19 |
| RU1836379C (ru) | 1993-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1289944C (en) | 11 .beta.-(4-ISOPREPENYLPHENYL)ESTRA-4,9-DIENES, THEIR PRODUCTION, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME | |
| KR930005993B1 (ko) | 위치 10에 치환된 스테로이드의 제조방법 | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| WO1997000884A1 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| JPH03505727A (ja) | １３―アルキル―１１β―フエニルゴナン | |
| EP0077040A1 (en) | 3-Oxaestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| WO1981002298A1 (en) | Ciferol 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol | |
| CA2358466C (en) | 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
| US4789668A (en) | 1α,7α-dithio-substituted spirolactones, processes for their preparation, and their use as medicines | |
| EP0071153B1 (de) | Neue Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| NO145198B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 1,2-benzisotia-zolinon-3 | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| WO1998011124A1 (fr) | Derives d'oestrariene a trisubstitution-d-homo-1,3,5,(10) | |
| NO174393B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17 alpha-alkylert og eventuelt 21-alkylert | |
| US4473564A (en) | 19-Thio-androstane derivatives | |
| JPH0515720B2 (no) | ||
| US3391165A (en) | Synthesis of gon-5(10)-enes | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| JP3541008B2 (ja) | 不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤 | |
| US3351639A (en) | 17-alkyl-20-keto substituted pregnenes, pregnadienes and methods of preparing the same | |
| US3389154A (en) | 17alpha-acetoxy-6-methylpregna-4, 6-diene-3, 11, 20-trione and intermediates for producing same | |
| CA2516184A1 (en) | Antitumoral d-homoestra-1, 3, 5 (10)-trien-3-yl 2-substituted sulfamates | |
| NO822565L (no) | 2-cyanosteroider. | |
| US4002614A (en) | Halogenated 19-norsteroids |