NO145198B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 1,2-benzisotia-zolinon-3 - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 1,2-benzisotia-zolinon-3 Download PDF

Info

Publication number
NO145198B
NO145198B NO770060A NO770060A NO145198B NO 145198 B NO145198 B NO 145198B NO 770060 A NO770060 A NO 770060A NO 770060 A NO770060 A NO 770060A NO 145198 B NO145198 B NO 145198B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
progesterone
pregnen
thioketal
ovulation
Prior art date
Application number
NO770060A
Other languages
English (en)
Other versions
NO770060L (no
NO145198C (no
Inventor
Horst Boeshagen
Ulrich Hoerlein
Karl-August Meng
Friedel Seuter
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO770060L publication Critical patent/NO770060L/no
Publication of NO145198B publication Critical patent/NO145198B/no
Publication of NO145198C publication Critical patent/NO145198C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av 6a-metyl-17a -hydroksyprogesteron.
Foreliggende oppfinnelse angår en
fremgangsmåte til fremstilling av nye
derivater av 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on, idet disse derivater har strukturformen
hvori Y er hydrogen eller alkanoyl, og X er hydrogen eller gruppen
hvori n er 0 eller 1.
Forbindelsene som fåes ifølge foreliggende oppfinnelse er verdifulle farmasøy-tiske midler. For eksempel har estere av
6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on og de til-svarende 3-ti"oketalforbindelser anti-ovula-toregenskaper og er effektive ved reguler-ing av ovulasjon. Acetatene har for eksempel praktisk talt ingen østrogenegenskaper og stimulerer ikke endometrium, men hindrer ovulasjon ved lavere nivåer enn 17u-etynyløstra-4-en-17(3-ol-3-on eller 17u-etynyl-5 (10) -østren- 17p-ol-3-on. Dessuten hindrer forbindelsen som fåes ifølge foreliggende oppfinnelse administrert oralt ovulasjon ved dosenivåer som ligger godt under slike ved hvilke androgenvirkninger blir fremherskende. Esterne ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i van-dige doseformer, slik som piller, tabletter, kapsler, siruper eller eleksirer for oralt bruk. Produktene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan også kompo-neres til en form som er egnet for injek-sjon.
Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av den aktive kompo-nent i et oralt kontraceptivt middel som vil ha minimale bivirkninger.
Et utgangsmateriale for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er 6ct-metyl-17a-hydroksyprogesteron som omdannes til 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on-3-tioketal, som igjen kan reduseres til Ga-me tyl-4-pregnen-17a-ol-20-on, hvis ønskes ved hjelp av følgende reaksjoner:
I
Den således erholdte fri alkohol, som har liten antiovulatorvirkning, kan forest-res ved fremgangsmåter som er beskrevet i det følgende.
Esterne av 6a-metyl-17a-hydroksyprogesteron kan omdannes direkte til den ønskede 3-tioketal ved hjelp av reaksjonen:
hvor Y' er et acyloksyradikal og n er 0 eller 1. Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av den aktive bestanddel i et kontraseptivt middel, og fremgangsmåten er karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvori Y er et hydrogenatom eller' et alkanoyl-radikal, omsettes med etanditiol eller propanditiol for å danne en forbindelse med den generelle formel hvori n er 0 eller 1 og Y har den ovenfor angitte betydning, og om ønskes, avspaltes ditiolgruppen med formelen ved reduksjon med hydrogen, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel
og, om ønskes, dannes 17a-alkanoatet enten før eller etter avspaltning av ditiolgruppen ved forestring.
Eksempel 1. 6a- metyl- 4- pregnen- 17a- ol- 20- on- 3-tioketal.
En blanding av ett gram 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion, 1 ml etanditiol, 2 ml metylenklorid og 1 g pyridinhydro-klorid røres forsiktig ved romtemperatur i 3 minutter. Reaksjonen kjøles ved tilset-ning av 30 ml metanol og kolben avkjøles i isbad i 2 minutter. Det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med iskald metanol og tørkes under vakuum ved romtemperatur. 6a-metyl-4-pregnen-17o-ol-20-on-3-tioketal som fåes på denne måte kan omkrystalliseres fra metanolmetylendiklorid og gir 0,9 g av et produkt som smelter ved 186—188° C. Den optiske dreining i kloroform a 2Dn er <+> 99°.
Eksempel 2. 6a- metyl- 4- pregnen- 17a- ol- 20- on.
To gram 6ex-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on-3-tioketal erholdt som beskrevet ovenfor, anbringes i en kolbe med 200 ml 95 pst. etanol og 50 gram Raney nikkel, lagret under 95 pst. etanol settes til kolben. Kolbeinnholdet kokes med tilbakeløpskjøler natten over under omrøring. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet fordampes til tørrhet under vakuum og den faste rest krystalliseres fra metanol-metylendiklorid og gir 0,95 g 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on som smelter ved 190—193° C. Den optiske dreining i kloroform a -Dn er + 51°.
Analyse beregnet for C,pH.,400:
C = 79,94,' H = 10,37;
Funnet: C = 79,95, H = 10,31
Eksempel 3.
6a- metyl- 4- pregnen- 17a- ol- 20- on- acetat.
Ett og et halvt gram 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on, 75 ml iseddik, 15 ml ed-diksyreanhydrid og 1,5 g para-toluensul-fonsyre blandes i en kolbe og står natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann og de dannede kry-staller omkrystalliseres fra metanol-metylendiklorid. 1,3 g 6«-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on-acetat utvinnes og smelter ved 173—175° C. Den optiske dreining i kloroform a 2D° er + 24°.
Analyse beregnet for C^H.^O,,:
C = 77,37, H = 9,74;
Funnet: C = 77,18, H = 9,86.
Eksempel 4.
6a- metyl- 4- pregnen- 17a- ol- 20- on-propionat.
En blanding av 4,0 g 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on, 200 ml propionsyre og 40
ml propionsyreanhydrid tilsettes 4 g para-toluen sulfonsyre. Det dannes en klar opp-løsning innen 30 minutter. Oppløsningen står natten over ved romtemperatur og helles deretter i isvann. Den dannede blanding ekstraheres med eter og den utvundne olje fra eterekstrakten krystalliseres fra metanol. Omkrystallisering fra metanol-metylenklorid gir 3,8 g 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on-propionat og smelter ved 143— 144°. Den optiske dreining i kloroform a er + 35°.
Analyse beregnet for C„-H.:i80,j:
C =~ n,' 6i; H = 9,91
Funnet: C = 77,79, H = 9,97
Eksempel 5.
6a- metyl- 4- pregnen- 17a- ol- 20- on-heksanoat.
To g 6o-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on og 42,4 ml heksansyreanhydrid anbringes i
en trehalset kolbe utstyrt med tørkerør og
nitrogeninntak. To gram para-toluensul-fonsyre tilsettes. Etter henstand i 1 time ved romtemperatur dannes en klar oppløs-ning. Oppløsningen står i fem dager ved
romtemperatur under nitrogen. Deretter
tilsettes 10 ml pyridin og blandingen damp-destilleres. Resten som blir tilbake i des-tillasjonskolben ekstraheres med eter og eterekstrakten vaskes inntil den er nøy-tral. Eterekstrakten tørkes over natriumsulfat og fordampes deretter til tørrhet. Den resterende brune olje kan kromatograferes på nøytralt aluminiumoksyd og krystalliseres fra metanol-metylen-diklorid og gir 1,5 g krystallisert 6a-metyl-4-pregnen-17(i-ol-20-on-heksanoat som smelter
ved 78—79°. Den optiske dreining i kloroform a 2Dft er + 20°.
Analyse beregnet for C28HnO,:
C = 78,45^ H = 10,35;
Funnet: C = 78,09, H = 9,81
Eksempel 6.
6a- metyl- 4- pregnen- 17a- ol- 20- on-cyklopentylpropionat.
En blanding av 1,0 g 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on og 10 ml cyklopentylpropionsyre tilsettes dråpevis 4 ml trifluor-eddiksyreanhydrid. Den dannede oppløs-ning oppvarmes under nitrogen på dampbad i 15 minutter. Den purpur,farvede opp-løsning som erholdes på denne måte, helles hurtig i 500 ml av en 2 pst. natriumbikar-bonatoppløsning. Blandingen omrøres i 30 minutter og ekstraheres med metylendiklorid. Metylendikloridekstraktet vaskes inntil det er nøytralt med en 5 pst. vandig na-triumhydroksydoppløsning og vaskes deretter med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Metylendikloridoppløsnin-gen som fåes på denne måte, konsentreres og kromatograferes på nøytralt aluminiumoksyd. Den kromatograferte oppløsning gav 830 ml krystallinsk 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on-cyklopentylpropionat som smelter ved 93—95°.
Analyse beregnet for C.1(|H4(.O.j :
C = 79,24, H = 10,20;
Funnet: C = 79,01, H = 10,27
Eksempel 7.
6a- metylprogesteron- 17a- ol- acetat.
En omrørt suspensjon av 6,0 g 6a-metyl-17a-hydroksy-propesteron i 50 g iseddik tilsettes 12 ml trifluoreddiksyre-anhydrid. Det oppstår en svak eksoterm reaksjon og det faste stoff oppløses gradvis. Oppløsningen oppvarmes på dampbad i 15 minutter og helles deretter under omrøring i 600 g is og vann. Dertil settes 250 ml metylenklorid og blandingen omrøres mens den tilsettes mettet vandig kaliumbikarbonat inntil det oppnås en sterk alkalisk pH-verdi. Metylenkloridlaget skilles fra og vaskes tre ganger med kald 200 ml porsjoner av 10 pst. kaliumbikarbonat. Etter tørking med magnesiumsulfat, konsentreres metylenkloridoppløsningen under vakuum.
Den oljeaktige rest av den rå 17a-ester kromatograferes på nøytralt aluminiumoksyd for å isolere det rene 6a-metyl-progesteron-17a-ol-acetat, fri for 17a-hydroksyforbindelse, som vist ved infrarødt spektrum. Utbyttet av den ønskede ester er 78 pst. av det teoretiske.
Eksempel 8.
6a- metyl progesteron- 17a- ol- propionat.
En omrørt suspensjon av 6,0 g 6a-metyl-17a-hydroksy-progesteron i 50 g propionsyre tilsettes 12 ml trifluoreddik-syreanhydrid. Det oppstår en svak eksoterm reaksjon og det faste stoff oppløses gradvis. Oppløsningen oppvarmes på dampbad i 15 minutter og helles deretter under om-røring i 600 g is og vann. Dertil settes 250 ml metylenklorid og blandingen omrøres mens det tilsettes mettet vandig kaliumbikarbonat inntil det oppnås en sterk alkalisk pH-verdi. Metylenkloridlaget skilles fra og vaskes tre ganger med kald 200 ml porsjoner 10 pst. kaliumbikarbonat. Etter tørking med magnesiumsulfat, konsentreres metylenkloridoppløsningen under vakuum.
Den oljeaktige rest av den rå 17a-ester kromatograferes på nøytralt aluminiumoksyd for å isolere det rene 6a-metyl progesteron-17a-ol-propionat, som er fritt for 17a-hydroksyforbindelse, som vist ved in-frarødt spektrum. Utbyttet av den ønskede ester er 65 pst. av det teoretiske.
Eksempel 9.
6a- metyl progesteron- 17a- ol- n- valerat.
En omrørt suspensjon av 6,0 g 6a-metyl-17a-hydroksy-progesteron i 50 g n-valeriansyre tilsettes 12 ml trifluoreddik-syreanhydrid. Det oppstår en svakt eksoterm reaksjon og det faste stoff oppløses gradvis. Oppløsningen oppvarmes på dampbad i 15 minutter og helles deretter under omrøring i 600 g is og vann. Dertil settes 250 ml metylenklorid og blandingen om-røres mens den tilsettes mettet vandig kaliumbikarbonat inntil det er oppnådd en sterkcalkalisk pH-verdi. Metylenkloridlaget skilles fra og vaskes tre ganger med kald 200 ml porsjoner av 10 pst. kaliumkarbonat. Etter tørking med magnesiumsulfat, konsentreres metylenkloridoppløsningen under vakuum.
Den oljeaktige rest av den rå 17a-ester kromatograferes på nøytral aluminiumoksyd for å isolere den rene 6a-metyl progesteron-17a-ol-n-valerat, som er fri for 17a-hydroksyforbindelse, som vist ved in-frarødt spektrum. Utbyttet av den ønskede ester er 71 pst. av det teoretiske.
Eksempel 10.
6a- metyl progesteron- 11' a- ol-cyklopentylpropionat.
En omrørt suspensjon av 6,0 g 6a-metyl-17a-hydroksy-progesteron i 50 g cyklopentylpropionsyre tilsettes 12 ml tri-fluoreddiksyreanhydrid. Det oppstår en svak eksoterm reaksjon og det faste stoff oppløses gradvis. Oppløsningen oppvarmes på dampbad i 15 minutter og helles deretter under omrøring i 600 g is og vann. Dertil settes 250 ml metylenklorid og blandingen omrøres mens det tilsettes mettet vandig kaliumbikarbonat inntil det er oppnådd en sterk alkalisk pH-verdi. Metylenkloridlaget skilles fra og vaskes tre ganger med kalde 200 ml porsjoner 10 pst. kaliumbikarbonat. Etter tørking med magnesiumsulfat, konsentreres metylenkloridoppløsningen under vakuum.
Den oljeaktige rest av den rå 17a-ester kromatograferes på nøytral aluminiumoksyd for å isolere det rene 6a-metyl-progesteron- 17a-ol-cyklopentylpropionat, som er fritt for 17a-hydroksyforbindelse, som vist ved infrarødt spektrum. Utbyttet av den ønskede ester er 60 pst. av det teoretiske.
Eksempel 11.
6a- metyl progesteron- 17a- ol- n- butyrat.
Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7 ovenfor fåes et 75 pst. utbytte av den ønskede smørsyre-ester fra 50 g n-smørsyre.
Eksempel 12.
6a- metyl progesteron- 17a- ol- n-heksanoat.
Ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7 ovenfor, fåes et 67 pst. utbytte av den ønskede heksansyreester fra 50 g n-heksansyre.
Eksempel 13.
6a- metyl pr og ester on- Vi' a- ol- n-oktanoat.
Ved hjelp av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 7 ovenfor, fåes et 63 pst. utbytte av den ønskede oktanosyreester fra 50 g n-oktansyre.
Eksempel 14.
6a- metyl progesteron- 17a- ol- n-heptanoat.
Ved hjelp av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 7 ovenfor, fåes et 67 pst. utbytte av den ønskede heptanosyreester fra 50 g n-heptansyre.
Eksempel 15.
6a- metyl- 17a- acetoksy- progesteron-3- etylen- tioketal.
En oppløsning av 5 g 6a-metyl-17a-acetoksy-progesteron i en minimums-mengde (5—15 ml) metylenklorid tilsettes 5 ml etanditiol. Denne oppløsning omrøres
og avkjøles til 5° C og deretter tilsettes
2 ml 1,5 N. eterisk hydrogenklorid som en
porsjon. Etter fem minutter ved 5—10° C holdes reaksjonsblandingen ved 15—20° C i ti minutter og deretter tilsettes 20—70 ml metanol for å fremkalle utfelling av 3-etylen-tioketalet. Etter avkjøling til 0° C i 30 minutter, filtreres suspensjonen og fil-terkaken vaskes med kald metanol.
Den ønskede 3-etylentioketal fåes således med høy renhet i et utbytte på 95 pst. av det teoretiske. Produktet smelter etter omkrystallisasjon fra aceton ved 269—272°C under spaltning.
Eksempel 16.
6a- mety 1- 17 a- acetoksy- pr og ester on-3- propylen- tioketal.
Fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 15 ovenfor, gjentas idet 5 ml etanditiol erstattes med ekvivalent volum 1,3-propanditiol.
Den ønskede 3-propylen ditioketal fåes i et utbytte på 76 pst. av det teoretiske. Smeltepunkt 250—257° C under spaltning.
Eksempel 17.
6a- metyl- 3- bis- etyltio- 4- pregnen-17a- ol- 20- on- acetat.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 15 gjentas, idet 5 ml etanditiol erstattes med et ekvivalent volum etyl-merkaptan. Den ønskede 6a-metyl-3-bis-etyltio-4-pregnen-17a-ol-20-on-acetat fåes i et utbytte på 92 pst. av det teoretiske.
Eksempel 18.
6a- metyl- 3- etylen- tioketal- 4- pregnen-17a- ol- 20- on- propionat.
Fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 15 gjentas idet 5 g 6a-metyl-17a-acetoksy-progesteron erstattes med en ekvivalent vektsmengde 6a-metyl-progesteron-17a-ol-propionat.
Den ønskede 6a-metyl-3-etylen-tioketal-4-pregnen-17a-ol-20-on-propionat fåes i et utbytte på 87 pst. av det teoretiske.
Eksempel 19.
6a- metyl- 3- etylen- tioketal- 4- pregnen-17 a- ol- 20- on- n- valerat.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 15 gjentas, idet 5 g 6a-metyl-17a-acetoksy-progesteron erstattes med en ekvivalent vektsmengde 6a-metyl-progesteron-17a-ol-n-valerat.
Det ønskede 6a-metyl-3-etylen-tioketal-4-pregnen-17a-ol-20-on-n-valerat fåes i et utbytte på 80 pst. av det teoretiske.
Eksempel 20.
6a- metyl- 3- etylen- tioketal- 4- pregnen-17a- ol- 20- on- cyklopentylpropionat.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 15 gjentas, idet 5 g 6a-metyl-17a-acetoksy-progesteron erstattes med en ekvivalent vektsmengde 6a-metyl-progesteron-17a-ol-cyklopentylpropionat.
Den ønskede 6a-metyl-3-etylen-tioketal-4-pregnen-17a-ol-20-on-cyklopentyl-propionat fåes i et utbytte på 83 pst. av det teoretiske.
Eksempel 21.
6a- metyl- 3- etylen- tioketal- 4- pregnen-17a- ol- 20- on- n- butyrat.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 15 gjentas, idet 5 g 6a-metyl-17a-acetoksy-progesteron erstattes med en ekvivalent vektsmengde 6a-metyl-pr6geste-ron-17a-ol-n-butyrat.
Den ønskede 6a-metyl-3-etylen-tioketal-4-pregnen-17a-ol-20-on-n-butyrat fåes i et utbytte på 76 pst. av det teoretiske.
Eksempel 21.
6a- metyl- 3- etylen- tioketal- 4- pregnen-17a- ol- 20- on- n- heksanoat.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 15 gjentas idet 5 g 6a-metyl-17a-acetoksy-progesteron erstattes med en ekvivalent vektsmengde 6a-metyl-progesteron-17a-ol-n-heksanoat.
Det ønskede 6a-metyl-3-etylen-tioketal-4-pregnen-17a-ol-20-on-n-heksanoat fåes i et utbytte på 78 pst. av det teoretiske.
Eksempel 23.
6a~ metyl- 3- etylen- tioketal- 4- pregnen-17a- ol- 20- on- n- oktanoat.
Fremgangsmåten som béskrevet i eksempel 15 gjentas idet 5 g 6a-metyl-17ct-acetoksy-progesteron erstattes med en ekvivalent mengde 6a-metyl-progesteron-17a-ol-n-oktanoat.
Det ønskede 6a-metyl-3-etylen-tioketal-4-pregnen-17a-ol-20-on-n-oktanoat fåes i et utbytte på 85 pst. av det teoretiske.
Eksempel 24.
6a- metyl- 3- etylen- tioketal- 4- pregnen-17a- ol- 20- on- n- heptanoat.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 15 gjentas, idet 5 g 6a-metyl-17a-acetoksy-progesteron erstattes med en ekvivalent vektsmengde 6a-metyl-progesteron-17a-ol-n-heptanoat.
Det ønskede 6a-metyl-3-etylen-tioketal-4-pregnen-17a-ol-20-on-n-heptanoat fåes i et utbytte på 67 pst. av det teoretiske.
I litteraturen som angår hindring av ovulasjon anvendes uttrykket «ovulasjon inhibitering», ofte for et vidt tidsområde og fysiologiske virkninger som kan omfatte inhibitering av follikulær utvikling over forlenget administrering av inhibiterende midler, som generelt virker ved inhibitering av total ovarieaktivitet, slik som de natur-lige hormoner, østrogener, androgener og progestiner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse synes å bevirke umiddelbar ovulasjonsstopp, ved kort tids eller enkel ad-ministrasjon av disse forbindelser før den ventede ovulasjon.
En fødselsbegrensningsprøve ble utført for å sammenligne virkningen av 3-des-oksy-6a-metyl-17ct-acetoksy-progesteron, fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ovenfor og 3-desoksy-17a-acetoksy-progesteron, ved å administrere disse forbindelser på voksne rotter og mus. Rekkefølgen for for-søket er som følger: 1. Forbindelsen som skulle undersøkes administreres i dietten i 7 dager med kjøn-nene atskilt. 2. Behandlingen fortsattes med kjøn-nene sammen i en periode på 15 dager. 3. Kjønnene atskilles og iakttas i 21 dager uten noen behandling. En kontrollgruppe behandles på lig-nende måte, med unntagelse av at det ikke ble administrert noe aktivt stoff. Kontrol-len og forsøksgruppene kan sammenlignes ved hjelp av «Chi-square»-prøven for å be-stemme betydningen av nedsatt fødsel. Resultatene er angitt i tabell I og II.
Det vil sees fra tabell I i det foregåen-de at acetatet som beskrevet i eksempel 3 reduserer fødsel ved doser på 0,5 og 1,0 mg pr. kg. legemsvekt hos rotter. Den beslektede forbindelse som mangler metylgruppen i 6-stilling påvirket ikke rottenes fruktbar-het.
Av tabell II vil det sees, at dosenivåene på ca. 60 mg pr. kg hos mus kreves for å hindre fødsler, men antall mus som pro-duserte unger kan reduseres ved behandling med doser så lavt som 10 mg pr. kg. Ved 40 mg pr. kg har den beslektede forbindelse som mangler en metylgruppe i 6-stilling ingen innvirkning på fødsler hos mus. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse tolereres og tillater normal legemsvektøkning.
De østrogene egenskaper for forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, som nevnt ovenfor, er minimale. Den østrogene potens for 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on-acetat kan bestemmes ved hjelp av standard prøver som beskrevet av J. S. Evans, R. S. Varney og F. D. Koch i Endo-crinology, 28, side 247 (1941) idet det som indikasjoner anvendes uterinvektøkning og precocious vaginalåpning for umodne mus. Av dataene i tabell III i det følgende kan sammenlignes østrogeniteten for 3-desoksy-6a-metyl-17a-hydroksy-progesteron-acetat med 3-desoksy-17a-acetoksy-progesteron og 6a-metyl-17a-hydroksy-progesteron-acetat.
3-desoksy-6a-metyl-17(x-progesteron-acetat medfører en svak, statistisk ubety-delig økning med 1,0 mg totaldose, men 10 mg totaldose medfører en økning av uterinvekt, men påvirker ikke vaginalområdet. 3-desoksy-17a-acetoksyprogesteron stimulerer ikke til en økning i uterinvekt ved noen av de dosenivåer som er prøvet (0,1 mg til 10,0 mg totaldose), og det var ingen innvirkning på precocious vaginalåpning., Ovarievekter forble uforandret. 6a-metyl-17a-hydroksyprogesteron-acetat er fem til ti ganger mere uterotrop-isk enn 3-desoksy-6a-metyl-17a-progeste-ronacetat da 1,0 mg totaldose medfører en betydelig uterinvektøkning ,men reaksjons-kurven øker meget langsomt med økende doser. Vaginalåpning påvirkes ikke. Generelt viser det seg at ingen av forbindelsene i tabell III er østrogene i be-traktning av deres lave virkninger på ute-rinvekten og mangel på å innvirke på precocious vaginalåpning. Denne reaksjon er mere typisk for det som fremstilles ved svak progestasjonal og androgene midler. Mere potente androgener, slik som metyltestosteron med 1,0 mg dose gir en uterinvekt på 14 mg og medfører ensartet vaginalåpning hos umodne mus. Androgeniteten for forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved hjelp av en modifikasjon av den tek-nikk som er beskrevet av L. G. Henchberger, E. G. Shipley og R. K. Meyer, pros. Soc. Exp. Biol. and Med., 83, 170—175 (1953). Umodne hanrotter kastreres og forbindelsene administreres ved hjelp av et mave-rør, idet det påbegyntes den følgende dag med 7 daglige doser. Autopsier utføres dagen etter den siste behandling. Resultatene er vist i tabell IV.
6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on på basis av relative organvekter med dosenivåer opp til 1,0 mg totaldose viser ingen androgen anabolpotens og det påvirker ik-ke binyrene. Ved 10,0 og 20,0 mg totaldose oppviser det en androgenvirkning prinsipi-elt på ventral prostata, men i en mindre grad på seminal vesicler. Den anaboliske virkning er bare svak.
Sammenlignet gir 10,0 mg totaldose av metyltestosteron en relativvekt for ventral prostata på 80 og for seminalvesicler på 42 (mot 17 og 10 resp.) for 6a-metyl-4-pregnen-17a-ol-20-on-acetat).
De østrogene og androgene virkninger av desoksy-6a-metyl-17a-hydroksy-progesteron kan sammenlignes med virkningen for eddiksyreesteren av denne forbindelse ved å referere til tabellene V og VI.
I litteraturen som angår hindring av
ovulasjon anvendes uttrykket «ovulasjons-inhibitering» hyppig på et vidt tidsområde
og fysiologiske virkninger som kan omfatte
inhibitering av follicular utvikling ved forlenget administrering av inhibiterende
midler, som vanligvis virker ved inhibitering av total ovariekativitet, slik som natur-lige hormoner, østrogener, androgener og
progestiner.
Forbindelsen som fåes ifølge foreliggende oppfinnelse synes å fremkalle en
umiddelbar ovulasjonsstopp, ved kort tids
eller enkel administrering av disse estere
før ventet ovulasjon.
Den beskrevne virkning kan bekreftes
som følger:
Rotter undersøkes først for deres re-gularitet i cyklene ved daglige vaginalun-dersøkelser. For prøven ble det valgt rotter
som hadde synkrone cykler og midlet administreres på de 2 dager som gikk forut
for dagen for ventet ovulasjon. Midlet ad-ministrertes enten i dietten eller ved ma-verør. Om ettermiddagen på den dag da
ovulasjon skulle ventes, autopsieres rotte-ne og deres fallopian tuber tas ut for å ut-vinne ovulert ova som i ubehandlede rotter
ville befinne seg i denne del av den repro-duktive trakt på deres vandring mot ute-rus. Fravær av egg tas som indikasjon på
at eggløsning er blitt hindret. Dette er vi-dere kontrollert ved histologisk serialsnitt
i ovariene. Hvis eggløsning er blitt hindret
vil de modne follicler fremdeles inneholde
egg og det er ikke tilstede noe friskt cor-pora lutea.
I forutgående prøver er det blitt un-dersøkt om en slik behandling bare ville
forandre eggløsningstiden enten ved en på-skynnelse eller forsinkelse. En slik virkning
er ikke blitt påvist med denne type forbindelse.
Forbindelser som oppviser en anti-egg-
løsningsvirkning er bestemt ned til den minimale effektive dose som oppviser denne reaksjon. Ved et dosenivå på 20 mg/kg 3-desoksy-17a-hydroksy-progesteron gitt i dietten, er ikke istand til å stoppe eggløs-ningen da 5 av 17 rotter hadde eggløsning. Gitt ved hjelp av maverør til 10 rotter, hadde alle unntatt én eggløsning. Dette re-sultat er likt det som fåes ved kontrolldyr. 3-desoksy-17a-hydroksy-progesteron har
således ingen direkte virkning på eggløs-ningsprosessen.
I motsetning til dette, når 3-desoksy-6a-metyl-17a-hydroksy-progesteron-acetat gis med en dose på bare 1 mg/kg ved hjelp av maverør, til 13 rotter, har ingen av disse eggløsning. Gitt med samme dosenivå, men bare en gang på dagen som går forut for proøstrus, hindres eggløsning hos 10 av 12 rotter. Når samme mengde ble administrert i dietten, ble eggløsning hindret hos bare 7 av 22 rotter.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av den aktive bestanddel i et kontraseptivt middel, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
    hvori Y er er hydrogenatom eller et alka- noyl-radikal, omsettes med etanditiol eller propanditiol for å danne en forbindelse med den generelle formel hvori n er 0 eller 1, og Y har den ovenfor angitte betydning, og om ønskes, avspaltes ditiolgruppen med formelen ved reduksjon med hydrogen, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel og, om ønskes, dannes 17a-alkanoatet enten før eller etter avspaltning av ditiolgruppen ved forestring.
NO770060A 1976-01-24 1977-01-07 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 1,2-benzisotia-zolinon-3 NO145198C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2602643A DE2602643C2 (de) 1976-01-24 1976-01-24 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO770060L NO770060L (no) 1977-07-26
NO145198B true NO145198B (no) 1981-10-26
NO145198C NO145198C (no) 1982-02-03

Family

ID=5968186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770060A NO145198C (no) 1976-01-24 1977-01-07 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 1,2-benzisotia-zolinon-3

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4156729A (no)
JP (1) JPS609716B2 (no)
AT (1) AT355018B (no)
AU (1) AU503871B2 (no)
BE (1) BE850688A (no)
CA (1) CA1086747A (no)
CH (1) CH631172A5 (no)
DE (1) DE2602643C2 (no)
DK (1) DK25177A (no)
ES (1) ES455215A1 (no)
FI (1) FI770177A (no)
FR (1) FR2338936A1 (no)
GB (1) GB1517891A (no)
IE (1) IE44906B1 (no)
IL (1) IL51309A (no)
LU (1) LU76620A1 (no)
NL (1) NL7700702A (no)
NO (1) NO145198C (no)
NZ (1) NZ183143A (no)
PT (1) PT66089B (no)
SE (1) SE7700591L (no)
SU (1) SU820661A3 (no)
ZA (1) ZA77372B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000254B1 (en) * 1977-06-20 1981-06-10 Beecham Group Plc Antithrombotic 2-(gamma-(1-piperidinyl)propyl)1,2-benzisothiazol 3-one, its pharmaceutically acceptable acid addition salts, their preparation and their compositions
DE3226284A1 (de) * 1982-07-14 1984-01-19 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3238006A1 (de) * 1982-10-13 1984-04-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolyl-methylamine, ihre herstellung und verwendung in mikrobiziden mitteln
DE3500577A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolonen
CA1340759C (en) * 1988-07-01 1999-09-21 James P. Albarella Isobenzothiazolone chromogenic thiol indicators and their derivatives
US5187105A (en) * 1988-07-01 1993-02-16 Miles Inc. Process for determining thiols using chromogenic benzoisothiazolone derivatives
US5128457A (en) * 1988-07-01 1992-07-07 Miles Inc. Chromogenic thiol indicators based on an isobenzothiazolone ring system
JPH04125580U (ja) * 1991-05-09 1992-11-16 株式会社テクノサカト コンクリート解砕用たがね
US5734081A (en) * 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
ZA961591B (en) * 1995-02-28 1996-08-28 Lundbeck & Co As H 4-aminotetrahydrobenzisoxazole or -isothiazole compounds
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US6001863A (en) * 1996-11-26 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
CN114478990B (zh) * 2022-01-19 2024-04-05 美瑞新材料股份有限公司 一种高生物相容性本体抗菌防霉tpu材料及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT219596B (de) * 1960-03-24 1962-02-12 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von neuen Benzisothiazolonderivaten
DE1147947B (de) * 1961-07-25 1963-05-02 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2-Benzisothiazolone
NZ182325A (en) * 1975-11-18 1979-03-16 Beecham Group Ltd 2-substituted-1,2-benzisothiazol-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
DE2602643C2 (de) 1984-12-20
IL51309A0 (en) 1977-03-31
SE7700591L (sv) 1977-07-25
FR2338936B1 (no) 1980-03-28
ATA37077A (de) 1979-07-15
DK25177A (da) 1977-07-25
CH631172A5 (de) 1982-07-30
JPS609716B2 (ja) 1985-03-12
FR2338936A1 (fr) 1977-08-19
NO770060L (no) 1977-07-26
AT355018B (de) 1980-02-11
CA1086747A (en) 1980-09-30
US4156729A (en) 1979-05-29
AU503871B2 (en) 1979-09-27
ES455215A1 (es) 1977-12-16
AU2144577A (en) 1978-07-27
JPS52105168A (en) 1977-09-03
FI770177A (no) 1977-07-25
BE850688A (fr) 1977-07-25
NZ183143A (en) 1979-01-11
PT66089A (en) 1977-02-01
PT66089B (en) 1978-06-26
IE44906L (en) 1977-07-24
IL51309A (en) 1981-06-29
GB1517891A (en) 1978-07-19
NO145198C (no) 1982-02-03
NL7700702A (nl) 1977-07-26
IE44906B1 (en) 1982-05-19
LU76620A1 (no) 1977-08-12
DE2602643A1 (de) 1977-07-28
ZA77372B (en) 1978-07-26
SU820661A3 (ru) 1981-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2166509C2 (ru) Производные 19-норпрегнена, фармацевтическая композиция, соединения
US5439913A (en) Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
US4235893A (en) Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
NO145198B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 1,2-benzisotia-zolinon-3
CA1072948A (en) 3-OXIMES OF D-17.alpha.-ETHYNYL-19-NORTESTOSTERONE ESTERS AND METHOD
US3219673A (en) 6,6-difluoro-3-keto-delta4 steroids and their preparation
NO168481B (no) 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner.
Crabbe et al. Chemical synthesis and bioassay of anordrin and dinordrin I and II
US3032469A (en) Long acting steroid compounds
US3390157A (en) 3-desoxy-6alpha-methyl-17alpha-oxygenated-delta4-pregnenes
US4522831A (en) Method of totally suppressing ovarian follicular development
RU2683953C1 (ru) 17α-АЦЕТОКСИ-3β-ГЕКСАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ, КОНТРАЦЕПТИВНОЙ И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
US3240671A (en) Therapeutic composition containing the 3-cyclopentyl enol ether of 17alpha-acetoxy progesterone and method of using the same
NO822565L (no) 2-cyanosteroider.
US3840568A (en) Estratriene derivatives
US3511861A (en) Selected derivatives of 6,6-difluoro-17alpha-ethynyl-17beta-hydroxyester-4-ene-3-one
US5439902A (en) 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes
RU2200165C1 (ru) 17α-АЦЕТОКСИ-3β-ФЕНИЛПРОПИОНИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ
US3467652A (en) Synthesis of gonane derivatives
US3442919A (en) 17alpha - alka - 1&#39;,3&#39; - diynyl - steroidal-4,9(10)-dien-3-ones
US3686226A (en) 17-oxygenated-2-oxaestra-1(10),4-dien-3-ones and compounds corresponding
US3907845A (en) 3-Oximino-17{60 -propadienyl-substituted-4-gonenes
US3476781A (en) 3-keto-delta**1,4-,3-keto-delta**4,6- or 3-keto-delta**1,4,6-19-alkylidene steroids
Greenhalgh Studies in the Steroid Series
HRP940806A2 (en) 3-oximes of d-17 alpha-ethynyl-19-nortestosterone esters and process for their production