HU208152B - Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 208 152 B

A találmány tárgya eljárás 17a- és adott esetben 21-es helyzetben alkilezett új 6-metil-19-nor-pregna-4,6-diének, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R’ és R” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és

Rí jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely az R’ és R” csoporttal azonos, vagy attól eltérő lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha

R, jelentése egynél több szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R’ és R” azonosan hidrogénatom jelentése kizárt.

Az (I) általános képletben a 17-es helyzetben lévő

-CO-CH(R’)-R” általános képletű molekularész jelentése előnyösen 1-oxo-etil-csoport (azaz R’=H és R”=H), 1-oxo-propil-csoport (azaz R’=_CH₃ és R”=H), 1-oxo-butil-csoport (azaz R’=-C₂H₅ és R”=H), l-oxo-2-metil-propil-csoport (azaz R’=-CH₃ és R”=-CH₃), vagy l-oxo-2-etil-butil-csoport (azaz R’=-C₂H₅ és R”—C₂H₅).

Az (I) általános képletben R’ és R” jelentése előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, de jelenthetnek propilcsoportot is.

A 2271833 számú francia szabadalmi leírásból ismertek bizonyos 19-nor-progeszteron-származékok, közelebbről azok, amelyek a szteroid-váz A- és B-gyűrűjében 6-metil-diénon helyettesítéseket tartalmaznak, például a 6-metil-17a-hidroxi-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién, éterei és észterei. Bizonyos szteroid-származékok, amelyek 19-nor-progeszterin-szénvázzal rendelkeznek, és 17-es és/vagy 21-es szénatomjukon alkilcsoporttal vannak szubsztituálva, progesztatív hatású vegyületként ismertek (2077877 számú francia szabadalmi leírás), ilyen vegyület például a 3,20-dioxo-17a-metil-19-nor-pregna-4,9-dién.

Az 1367429 számú francia szabadalmi leírásban ismertetnek olyan (I) átalános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése 17a-helyzetben egy egynél több szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R’ és R” mindegyike hidrogénatom. Ezeket a vegyületeket oltalmi körünkből kizártuk.

A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek érdekes progesztomimetikus tulajdonságokkal rendelkeznek, a progeszteron-receptorokhoz való kötődésük erősebb és a májban lassabban metabolizálódnak.

A fenti új vegyületek hatékonysága a 19-nor-progeszteronvázból származó szerkezetnek tulajdonítható, amelyre jellemző, hogy a szteroid-vázon egyidejűleg megtalálható a 6-metil-dienon helyettesítés és az R’, R” és R, jelentésére megadott három szubsztituens, amelyek gátolják vagy lassítják a fenti vegyületek metabolizálódását a májban, miközben ennek ellenére progeszteronreceptorokhoz való kötődési képességük megmarad.

Az (I) általános képletű vegyületek közül név szerint említhetők az alábbi vegyületek:

- 6,17a,2 l-trimetil-3,20-dioxo- 19-nor-pregna-4,6-dién,

- 17a-etil-6,21 -dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6dién,

- 17a-etil-6-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién,

- 6,17a-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién és

- 17 a,21 -d ietil -6-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6dién mint különösen előnyös vegyületek.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen a szakirodalomból ismert módon állíthatjuk elő, a (II) általános képletű 19-nor-szteroid-származékokból, az alábbiak szerint.

Egy (II) általános képletű 19-nor-szteroid-származékot - a képletben

Ac jelentése 1-4 szénatomos karbonsavból származó acilcsoport, a hullámos vonal a- vagy β-térkonfigurációt jelöl, és az A gyűrű vagy tiszta aromás 3-alkoxi-l,3,5(10)ösztratrién szerkezetet, vagy részlegesen telítetlen 3oxo-A⁴-ösztrén szerkezetet jelent, amely adott esetben egy funkcionális származék formájában blokkolt, a kettóskötés áthelyeződésével vagy anélkül egy erős bázissal, majd alkilezőszerrel kezelve (III) általános képletű mono- vagy dialkilezett származékká

- a képletben

R’, R” és R! jelentése a fent megadott - alakítunk.

Az erős bázis egy rövid szénláncú, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanolból és fémből

- például lítiumból, nátriumból vagy káliumból - származó alkálifém-alkanolát lehet. A fenti alkálifém-alkanolátokra példaként említjük a nátrium-terc-amilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-etanolátot. A bázis alkálifém- vagy alkáliföldfém-amid, például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-amid is lehet. Előnyösen például nátrium-amidot vagy lítium-izopropil-amidot használhatunk. Dimetil-nátriumot is használhatunk.

Alkilezőszerként például dialkil-szulfátot, így dimetil-szulfátot vagy alkil-halogenidet, például alkil-jodidot vagy -bromidot használhatunk.

Oldószerként egy oldószert, vagy oldószerek elegyet használhatunk, az alábbi csoportból: cseppfolyós ammónia, dietil-éter, tetrahidrofurán, benzol, toluol, hexán, etanol. Előnyös oldószerek a cseppfolyós ammónia és a tetrahidrofurán.

Az erős bázist és az alkilezőszert a sztöchiometrikus mennyiséget meghaladó mennyiségben használjuk. A reakciót egy savas hidrolízis követi.

A (III) általános képletű mono- vagy polialkilezett vegyületeket kívánt esetben megfelelő eljárásokkal, például kristályosítással vagy kromatográfiás célra megfelelő adszorbenssel - például szilikagéllel, talkummal, magnézium-szilikáttal vagy alumíniumoxiddal - töltött oszlopon kromatografálással tisztíthatjuk.

A reakció-hőmérséklet tág határok között változtatható, közelebbről -60 és +50 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Mivel oldószerként előnyösen cseppfolyós ammóniát használunk, a reakció-hőmérséklet előnyösen -60 és -40 °C közötti.

HU 208 152 B

A monoalkilezett származékok előállítására (R’ és R” jelentése hidrogénatom) előnyösen kevesebb - 4-7 ekvivalens - bázist és kevesebb alkilezőszert használunk.

Dialkilezett származékok előállítására ezzel szemben nagyobb mennyiségű - 10-50 ekvivalens - bázist és nagyobb mennyiségű - 50-75 ekvivalens - alkilezőszert használunk.

A bázisnak is van bizonyos befolyása arra, hogy milyen terméket kapunk. Kísérleteink szerint a 21-es helyzetben való alkilezésre legjobb reagens a lítiumizopropil-amid. Alkálifém-alkanolátok jelenlétében főleg 17-es helyzetben megy végbe az alkilezés, a legelőnyösebb reagens erre a célra a cseppfolyós ammóniából és egy alkálifémből vagy alkáliföldfémből például lítiumból vagy kalciumból - in situ előállított fém-amid.

A 17a-helyzetben való alkilezés alkálifém-enolátból kiindulva nehéz reakció, és a bázist igen nagy feleslegben kell alkalmazni.

A 21-es helyzetben lévő metilcsoport alkilezőszerrel való alkilezése sokkal bonyolultabb, ha a 17-es helyzetben már van egy alkilcsoport. A reakcióban a 21-es helyzetben mono- és dialkilezett származékok elegye keletkezik, így a reakcióban a fémet és az alkilezőszert nagy feleslegben kell használni, mivel a 21-es helyzetben inkább monoalkilezés megy végbe, ha bázikus reagenst - például lítium-izopropil-amidot - tetrahidrofuránban használunk, a bázikus reagens szférikus gátlása következtében.

Ezzel szemben a különböző alkilezési sebességeket figyelembe véve a reakcióelegyhez először kis feleslegben adva az alkilezőszert lehetővé válik először a 17a-helyzet alkilezése, majd újabb - azonos vagy eltérő - alkilezőszer hozzáadásával bevihetjük a 21-es helyzetbe a 17a-helyzetűvel azonos vagy attól eltérő alkilcsoportot.

Úgy is eljárhatunk, hogy kiindulási anyagként 19nor-pregnadiént használunk, amely 21-es helyzetben már eleve metilezett, és ezután végezzük a dialkilezést 17-es és 21-es helyzetben, de ebben az esetben a 21-es helyzetű alkilezés megy könnyebben végbe, mivel a 21-es helyzetű szénatom szekunder karbaniont képez, amely sokkal stabilabb és sokkal reakcióképesebb.

Ez a reakció etilezési reakció esetén az 1. reakcióvázlat szerint megy végbe.

Ha kiindulási vegyületként egy (III) általános képletű ösztratrién-származékot használunk - azaz egy olyan vegyületet, amelynek A gyűrűje teljesen aromás -, a (IV) általános képletű vegyületeket az alábbi lépésekkel állítjuk elő:

(i) egy (III’) általános képletű vegyületet-a képletben

R’, R” és R, jelentése a fent megadott és

R₂ jelentése alkilcsoport Birch-Nielsen-féle eljárással redukálunk, (ii) erősen savas közegben hidrolizáljuk, és (iii) Jones-reagenssel (IV) általános képletű 3-keto-19nor-pregna-4-énné újraoxidáljuk.

A Birch-Nielsen-féle redukciót inért oldószerben például gyűrűs vagy nyílt szénláncú éterben - végezzük, cseppfolyós ammóniában oldott alkálifémet használva, proton-donor vegyület - például egy alkanol, így metanol vagy etanol - jelenlétében. Az ammóniát ezután eltávolítjuk és az alkálifém felesleget alkanol hozzáadásával elimináljuk. A kapott enol-étert ezután erős ásványi savval hidrolizáljuk. A kapott 3-keto-származékot ezután Jones-reagenssel újraoxidálva (IV) általános képletű 3,20-dioxo-származékot kapunk.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként (IV) általános képletű 3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-éneket - a képletben

R_h R’ és R” jelentése a fent megadott használunk.

A (IV) általános képletű vegyületeket trialkil-ortoformiáttal éterezve (V) általános képletű enol-éterré - a képletben

R₂ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R’, R” és R] jelentése a fent megadott alakítjuk, majd a kapott vegyületet Vilsmeier-Hacksféle formilezőszerrel kezeljük, a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R’, R”, Rí és R jelentése a fent megadott vegyes alkálifém-hidriddel redukáljuk és a kapót (VII) általános képletű hidroxi-metil származékot - a képletben

R’, R”, Rí és R₂ jelentése a fent megadottizolálás nélkül, in situ ásványi vagy szerves savval kezeljük, a kapott (VIII) általános képletű 3-oxo-6-metilén-származékot - a képletben

R’, R” és R, jelentése a fent megadott izomerizáló katalizátorral kezeljük, a reakció termékeként (I) általános képletű 6-metil-3-oxo-19-nor-pregna4,6-dién-származékot kapunk.

A találmány szerinti eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több inért, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket parenterálisan, orálisan, rektálisan, nyálkahártyán keresztül vagy bőrön át adagolhatjuk.

A parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények formája injektálható oldat vagy szuszpenzió lehet, amelyet ampullába, több-dózisos üvegekbe vagy auto-injekciós fecskendőkbe töltünk.

Orális alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületeket bevonatos vagy bevonat nélküli tabletták, drazsék, lágy zselatin-kapszulák, kemény zselatin-kapszulák, pirulák, porok vagy granulák formájában adagolhatjuk.

Rektális adagolásra az (I) általános képletű vegyületeket rektális kúp vagy kapszula formává készíthetjük ki.

Nyálkahártyán keresztüli adagolásra az (I) általános képletű vegyületeket olajos oldatok, krémek, pempők vagy kapszulák formájában alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatók a vaginális nyálkahártyán vagy orr-nyálkahártyán át is, spray vagy gél formájában, vagy a szem nyálkahártyáján át.

Perkután adagolásra az (I) általános képletű vegyületeket penetráló oldószerrel - például benzil-alkohol3

HU 208 152 Β lal, dimetil-szulfoxiddal, l-(n-dodecil)-aza-cikloheptán-2-onnal (Azone^R) vagy N-(6-hidroxi-etil)-acetamiddal - készült oldat vagy krém formájában alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények a sárgatest-elégtelenségnek tulajdonítható nőgyógyászati zavarok - például szabálytalan menzesz, dysmenorrhea, premenstruációs szindróma, és menopauzális betegségek - kezelésére használhatók önmagukban vagy ösztrogén készítménnyel mint kontraceptív szerrel kombinálva.

Az (I) általános képletű vegyületek szokásos dózisa 0,05-25 mg/egységdózis, és a napi dózis 0,1-50 mg lehet, folyamatos vagy szakaszos adagolás esetén nőgyógyászati célokra.

A találmány szerinti eljárás során új köztitermékeket is előállítunk, ezek:

- a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R’, R” és R, jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogya R, jelentése metil- vagy etilcsoport, akkor R’ és R” jelentése hidrogénatom;

- az (V) általános képletű vegyületek, ahol

R₂ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,

R’ és R” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és

Rí jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely R’ vagy R” jelentésével azonos, vagy eltérő lehet;

- a (VI) általános képletű vegyületek, ahol R’, R”, Rj és R₂ jelentése a fent megadott;

- a (VII) általános képletű vegyületek, ahol R’, R”, R] és R₂ jelentése a fent megadott; és a

- (VIII) általános képletű vegyületek, ahol R’, R” és R] jelentése a fent megadott.

A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal szemléltetjük.

1. példa

6,17a,-Dlmetil-3,20-dioxo-J9-nor-pregna-4,6-dién előállítása

A) I7a-Acetoxi-3-etoxi-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dién

126 g 3,20-dioxo-17a-acetoxi-19-nor-pregna-4.-én

1010 ml etanollal készült oldatához inért atmoszférában, szobahőmérsékleten 115 g etil-ortoformiátot adunk. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,63 g p-toluolszulfonsavat.

A reakcióelegyet 60 percen keresztül keverjük. A reakciót 17 ml trietil-amin hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 380 ml etanollal hígítjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg homogén oldatot kapunk.

Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd jég/aceton fürdőn hűtve kristályosítjuk.

113 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 83%.

Az enol-éter termék fizikai jellemzői az alábbiak.

IR-spektrum: 1740 cm^-1 (acetoxi karbonilja) 1710 cm^-1 (20-as helyzetben lévő karbonil) 1650, 1620 cm^-1 (delta-3,5)

UV-spektrum: λ,,,.,* = 243 nm (ε = 20 840) NMR-spektrum (ppm):

1,3 [t, 3H, CH₃(etoxi)], 3,60 [g, 2H, CH₂(etil)],

5,25 (s, 1H, C6-on lévő H), 5,40 (s, 1H, C4-en lévő

H).

B) 17a-Metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-én és ]7a,2]-Dimetil-2,30-dioxo-]9-nor-pregna-4-én g fémkalcium 1000 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatát inért atmoszférában -60 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadjuk 30 g A) lépésben kapott enol-éter 495 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd több részletben hozzáadunk 363 ml metil-jodidot. Az oldatból szürkésfehér csapadék válik ki. A beadagolás után az elegyet 60 percen keresztül keverjük, majd az ammóniát forró vizes fürdőn, vákuumban elpárologtatjuk, amennyire lehetséges. Ezután hozzáadunk 1000 ml metanolt és a pH-t 6 n sósavoldattal savasra állítjuk, miközben az elegy hőmérsékletét jég/aceton fürdőbe merítve 0 °C-on tartjuk. Az elegyet 60 percen keresztül továbbkeverjük. A reakciótermékeket 2000 ml víz hozzáadásával kicsapjuk, majd toluollal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után 22,9 g olaj formájú nyersterméket kapunk, amely 68% 17ct-metil-származékot és 24% 17a,21-dimetil-származékot tartalmaz, HPLC meghatározás szerint.

Szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással, ciklohexán és dietil-éter 90: 10 térfogatarányú elegyével eluálva 1,1 g 17a,21-dimetil-származékot kapunk a fej-frakciókból, majd 6 g 17a-metil-származékot a végső frakciókból.

A cím szerinti vegyületeket külön-külön metanolból átristályosítjuk. Fizikai állandóik az alábbiak.

17a-metil-származék:

IR-spektrum:

1705 cirr¹ (20-as helyzetben lévő karbonil)

1680 cm^-1 (3-as helyzetben lévő karbonil)

1620 cm^-1 (konjugált C=C kötés)

UV-spektrum: A,_nax = 240 nm (ε = 17 385) NMR-spektrum (ppm): 1,2 (s, 3H, 17a-CH₃), 2,2 (s,

3H, 21-CHj)

17a,21 -dimetil-származék:

IR-spektrum:

1697 cm^-1 (20-as helyzetű karbonil)

1670 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

UV-spektrum: λ„_ΗΧ = 240 nm (ε = 16515) NMR-spektrum (ppm): 1,2 (s, 3H, 17a-CH₃), 1,07 (t,

3H, 22-CH₃), 2,55 (m, 21-CH₂)

C) 3-Etoxi-17a-metil-20-oxo-19-nor-pregna-35-dién

A cím szerinti vegyületet az A) lépés szerint eljárva állítjuk elő 3,20-dioxo-17a-metil-19-nor-pregna-4-énből, 12 ml etanolból, 1,85 ml etil-ortoformiátból, 0,102 g p-toluolszulfonsavból és 0,2 ml trietil-aminból kiindulva.

A kristályos enol-étert 78% hozammal kapjuk, fizikai állandói az alábbiak.

HU 208 152 Β

IR-spektrum:

1695 cm^-1 (20-as helyzetben lévő karbonil)

1640, 1620 cm^-1 (delta-3,5)

UV-spektrum: = 243 nm (ε = 16520)

NMR-spektrum (ppm):

1,15 (s, 3H, 17a-CH₃), 1,30 (t, 3H, etoxicsoport

CH₃-ja), 2,15 (s, 3H, 21-CH₃), 3,80 (q, 2H, etoxi

CH₂-je), 5,22 (s, 1H, C6-H), 5,32 (s, 1H, C4-H).

D) 3-Etoxi-6-formil-17a-metil-20-oxo-19-nor-pregna3,5-dién

A formilezőszert úgy állítjuk elő, hogy 3,15 g frissen desztillált POCl₃-ot több részletben, nitrogénatmoszférában, 2 ’C-on 28 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 5 percen keresztül keverjük.

A fenti reagenst 10-15 perc alatt 7 g 3-etoxi-17ametil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dién 56 ml dimetilformamiddal készült oldatába csepegtetjük. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd a képződött imoniumiont 14 g kálium-acetát 28 ml vízzel készült oldatának óvatos hozzáadásával hidrolizáljuk, miközben az elegy hőmérsékletét nem hagyjuk 30 ’C fölé emelkedni. Az oldat először vörösre színeződik, majd sárgává, változik, és megindul a kristályképződés. 30 perc múlva hozzáadunk 105 ml jeges vizet.

7,2 g cím szerinti vegyületet (95%) kapunk, nyerstermék formájában. A nyersterméket etanolból kristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek spektrum-adatai az alábbiak.

IR-spektrum:

1700 cm^-1 (20-as helyzetű karbonil)

1650 és 1615 cm’¹ (delta-3,5)

UV-spektrum: Án,_ax - 220 nm és 320 nm NMR-spektrum: 5,22 ppm-nél eltűnik a szingulett (1H).

E) 17a-Metil-6-metilén-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4én

1,9 g 3-etoxi-17a-metil-6-formil-20-oxo-19-norpregna-3,5-dién 5,7 ml etanollal és 4,7 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, több kis adagban összesen 95 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra csökkentjük, és 2 perc alatt hozzáadjuk 0,4 ml 2 n kénsav és 2 ml víz elegyét. A reakcióelegy hőmérséklete 10 °C-ra emelkedik, és kevés sárga csapadék válik ki, gumi formájában. Az elegyet 20 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 0,88 g kálium-karbonát 2 ml vízzel készült oldatát. A csapadékképződés erősödik. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vízzel addig mossuk, míg a mosófolyadék semleges lesz.

1,40 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 87%.

IR-spektrum:

1700 cm^-1 (20-as helyzetű karbonil)

1660 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

1620, 1595 cm”¹ (C=C)

UV-spektrum: = 263 nm (ε=12 280)

NMR-spektrum: 5 és 5,25 ppm-nél két nem teljesen feloldott szingulett jelenik meg.

F) 3,20-Dioxo-6,17(t-dimetil- 19-nor-pregna-46-dién [(I) képletű vegyület]

0,65 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort 33,5 ml metanolban szuszpendálunk és 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez hozzáadunk 1,34 g E) lépésben kapott vegyületet. A reakció lefolyását az UV-abszorpció mérésével ellenőrizzük. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet agyagon (Clarcel) szűrjük. A szűrletet elválasztjuk, koncentráljuk és 30-szoros tömegű szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást toluollal végezzük. A 6-metil-származékot tartalmazó frakciókat metanolból átkristályosítjuk.

0,83 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek analitikai adatai az alábbiak,

IR-spektrum:

1695 cm^-1 (20-as helyzetű karbonil)

1650 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

1622,1576 cm^-1 (delta-4,6)

UV-spektrum: λ,^ = 289 nm (ε = 23 900) Tömegspektrum: 326 (molekulaion)

286 (CH₃CO vesztés) (CH₃CO)

Forgatóképesség: [a]_D = +22° 32 (dioxán)

Olvadáspont: 164,6 ’C

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₃₀O₂ összegképlet alapján:

számított: C = 80,93%, H = 9,26%;

számított: C = 80,26%, H = 9,20%.

NMR-spektrum (ppm):

0,76 (s, 3H, 18-CH₃), 1,19 (s, 3H, 17aCH₃),

1,88 (s, 3H, 6-CH₃), 2,16 (s, 3H, 21-CH₃), 6,01 (s,

1H, C7-H), 6,12 (s, 1H, C4-H).

2. példa

6,17a,21 -Trimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6dién előállítása

A) 3-Etoxi-17a,2I-dimetil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5dién

5,85 g 3,20-dioxo-17a,21-dimetil-19-nor-pregna-4énből [amelyet az 1. példa B) lépésében kaptunk] 12 ml etanolban oldva, 5,9 ml etil-ortoformiátból és 0,029 p-toluolszulfonsavból indulunk ki, és az 1. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el. A reakció lejátszódása után a reakciót 0,6 ml trietil-amin hozzáadásával állítjuk le.

A kapott enol-éter nem kristályosodik, így benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk.

7,07 g enol-étert kapunk, amelyet bázikus alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografálunk, az eluálást hexán és trietil-amin 99:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 91%.

B) 3-Etoxi-6-formil-l 7a,21 -dimetil-20-oxo-19-norpregna-3,5-dién

Az A) lépésben kapott termék 6-os helyzetű formilezését az 1. példa D) lépésében leírtak szerint eljárva végezzük. Kiindulási anyagként 5,1 g A) lépésben kapott enol-étert használunk 41 ml dimetil-formamidban oldva.

HU 208 152 Β

A formilezőszert 2,15 ml POCl₃-ból és 20 ml dimetil-formamidból állítjuk elő. A hidrolizáló reagenst 13,8 g kálium-acetátból és 20 ml vízből készítjük.

4,4 g 6-formilezett nyersterméket kapunk, a hozam 77%.

C) 17a,2I-Dimetil-6-metilén-3,20-dloxo-]9-nor-pregna-4-én

Az 1. példa E) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,3 g B) lépésben előállított 6-formil-származékot használunk, 43 ml etanolban oldva, és 0,273 g nátrium-bórhidrid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatával redukáljuk. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd a kapott hidroxi-metil-származékot 5,15 ml 2 n kénsav oldat és 40 ml víz elegyével dehidratáljuk.

1,9 g nyers 6-metilén-származékot kapunk, a hozam 50%.

UV-spektrum: ·= 258 nm.

D) 6,17a,21-Trimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6dién [(I) általános képletű vegyület

0,14 g szénhordozós palládiumkatalizátor 25 ml etanollal készült szuszpenzióját 60 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk 1,1 g C) lépésben kapott metilén-származékot. A reakció lefolyását UV-spektrofotometriás méréssel ellenőrizzük. 50 percen keresztüli visszafolyató hűtő alatti forralás és keverés után az UV-abszorpciós maximum 286 nm-re tolódik el.

Az elegyet ezután agyagon (Clarcel) átszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 35-szörös tömegű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást toluollal végezzük.

A terméket tartalmazó frakcióból 0,83 g trimetilezett származékot nyerünk ki, amelyet 95%-os etanolból átkristályosítva tisztítunk.

A cím szerinti vegyület olvadáspontja 160 °C. IR-spektrum:

1695 cm^-1 (20-as helyzetű karbonil)

1680 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

1628,1580 cm^-1 (delta-4,6)

UV-spektrum: λ„,_ηχ = 288,5 nm (ε = 24280) Tömegspektrum: m/e 340 (móltömeg)

283 (M-57, COCH₂CH₃ vesztés)

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₃₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C = 81,13%, H - 9,47%;

talált: C = 81,06%, H = 9,46%

NMR-spektrum (ppm): 0,71 (s, 3H, 18-CH₃), 1,05 (t,

3H, 22-CH₃) 2,45 (dq, 21-CH₂), 1,13 (s, 3H, 17aCH₃), 5,95 (s, 1H, C7-H), 6,05 (s, 1H, C5-H)

Forgatóképesség : [a]_D = +18,90 (c=0,53, dioxán).

3. példa

17ct-Etil-6-metil-3,20-dioxo-l 9-nor-pregna-4,6-dién előállítása

A) 3,20-Dz'oxo-/7a-etil-19-nor-pregna-4-én g fémkalciumot 40 ml cseppfolyós ammóniában oldunk -60 °C-on, inért gázatmoszférában. Az oldathoz több részletben hozzáadjuk 1 g 3-etoxi-20-oxo-19-norpregna-3,5-dién 18 ml gondosan vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 9,8 ml etil-jodidot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül továbbkeverjük, majd az ammóniát vákuumban, vízfürdőn való melegítéssel elpárologtatjuk. Fehéres színű, paszta konzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet 100 ml metanollal hígítunk, majd 3 n sóoldattal a pH-t savasra állítjuk, miközben az elegyet aceton/jég fürdőn hűtjük.

Az elegyet 60 percen keresztül keverjük, majd toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat elválasztjuk és vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk. 0,81 g 17a-etilezett nyersterméket kapunk, amely HPLC meghatározás szerint 41,6% tiszta cím szerinti vegyületet tartalmaz.

A nyersterméket annak tömegére vonatkoztatva 50szeres mennyiségű szilikagélen tisztítjuk, oszlopkromatográfiás eljárással, az eluálást 10% dietil-étert tartalmazó ciklohexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. A száraz maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk.

IR-spektrum:

1705 cm¹ (20-as helyzetű karbonil)

1670 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

1620 cm^-1 (delta-4)

UV-spektrum: λ,_ηΜ = 240 nm (ε = 17 520) NMR-spektrum (ppm): 0,70 (s, 3H, 18-CH₃), 0,75 (t,

3H, 17a-etil), 2,05 (s, 3H, 21-CH₃), 5,80 (s, 1H,

C4-H).

B) 3-Etoxi-l7a-etil-20-oxo-l9-nor-pregna-3,5-dién

Az enol-éter előállítását az 1. példa A) lépésében leírtak szerint végezzük, de kiindulási anyagként 9,6 g

3. példa A) lépése szerint előállított 17a-etilezett származékot használunk, 29 ml etanolban oldva, valamint 9,6 ml etil-ortoformiátot és 0,048 g p-toluolszulfonsavat, majd 1 ml trietil-amint.

7,1 g cím szerinti enol-étert kapunk, a hozam 68%. IR-spektrum:

1700 cm¹ (20-as helyzetű karbonil)

1650 és 1620 cm^-1 (delta-3,5)

UV-spektrum: λπ,_3Χ = 243 nm (ε = 18520) NMR-spektrum (ppm): 3,7 (q, 2H, etoxi CH₂-je), 2,3 (s, 3H, 21-CH₃), 5,2 (s, 1H, C6-H), 5,8 (s, 1H,

C4-H)

C) 3-etoxl-6-formil-17a-etil-20-oxo-19-nor-pregna3,5-dién

A formilezést az 1. példa D) lépésében leírtak szerint végezzük. A formilező szert 0,5 POCl₃-ból és 4,5 ml dimetil-formamidból állítjuk elő, a hidrolízist 2 g káliumacetát 40 ml vízzel készült oldatával végezzük.

g 3-etoxi-17a-etil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-diénből kiindulva 1,18 g 6-formilezett nyersterméket kapunk, amelyet magnézium-szilikáton kromatografálva tisztítunk, az eluálást diklór-metánnal végezzük.

0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 65%. UV-spektrum: λ,_ηΛΧ = 323 és 220 nm.

D) 3,20-Dioxo-6-metilén-17a-etil-19-nor-pregna 4-én

A 6-metilén-származékot a fenti C) lépésben kapott

6-formil-származékból állítjuk elő, az 1. példa E) lépésében leírtak szerint.

0,5 g 3-etoxi-6-formil-17a-etil-20-oxo-19-nor6

HU 208 152 Β pregna-3,5-diénből 65 ml etanolban és 0,419 g nátrium-bór-hidridből kiindulva, majd 8 ml 2 n kénsav és 55 ml víz elegyével hidrolizálva és dehidratálva 4,4 g nyers 6-metilén-származékot izolálunk (a hozam 76%). A termék kevés 6-hidroxi-metil-származékot is tartalmaz szennyeződésként, amely köztitermék ebben a reakcióban.

IR-spektrum:

3400 cm¹ (gyenge, H-O-nak felel meg),

3080 cm¹ (nagyon gyenge, a 6-metilén CH₂-je)

1695 cm' (20-as helyzetű karbon il)

1660 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

UV-spektrum: λ_ηΐΜ = 258 nm

NMR-spektrum (ppm): 0,7 (s, 3H, 18-CH₃), 0,75 (t, 3H,

17a-etil CH₃-je), 2,1 (s, 3H, 21-CH₃), etilénes 3H megjelenése: 4,95, 5,17 és 6,10, 3,74 (q, nagyon gyenge, a hidroxi-metil-származék etoxicsoportjában lévő CH₂-nek felel meg, ami jelzi, hogy a termékben van hidroxi-metilszármazék szennyeződés).

E) 3,20-Dioxo-6-metil-17a-eúl-l 9-nor-pregna-4,6-dién [(I) általános képletű vegyület]

5,5 g szénhordozós palládiumkatalizátor 820 ml etanollal készült szuszpenzióját 60 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 4,1 g 3,20-dioxo-6-metilén17a-etil-19-nor-pregna-4-én hozzáadása után a reakció lejátszódását az izomerizáció spektrofotometriás mérésével ellenőrizzük. Az elegy 8 percen keresztüli melegítése után a maximális abszorpció 288 nm-re változik. A reakciót ezután leállítjuk és a szuszpenziót agyagon (Clarcel) szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk.

3,65 g cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet tömege 30-szorosának megfelelő szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, és metanolos oldatból átkristályosítunk.

A tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja 162 °C.

Forgatóképessége: [a]_D = 0 (zéró) (c=l,26, dioxán). IR-spektrum:

1695 cm¹ (20-as helyzetű karbonil),

1660 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

1622, 1579 cm¹ (delta-4,6).

UV-spektrum: λ_ηΐι1χ = 288,5 nm (ε = 25 880). Tömegspektrum: m/e

340 (móltömeg)

297 (M-43, COMe vesztés)

268 (M-72, COMe és etil vesztés)

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₃₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C = 81,13%, H = 9,40%, 0 = 9,40%; talált: C = 81,34%, H = 9,41%, 0 = 9,24%.

NMR-spektrum (ppm): 0,70 (s, 3H, 18-CH₃), 0,75 (t, 3H,

17a-etil CH₃-je), 1,83 (dd, 3H, C6-CH₃), 2,10 (s, 3H,

21-CH₃), 5,95 (s, 1H, C7-H), 6,05 (s, 1H, C4-H).

4. példa

3,20-Dioxo-6,21-dimetil-17a-etil-19-nor-pregna4,6-dién előállítása

A) 3-Metoxi-I7a.-acetil-17$-acetoxi-ösztra-l,3,5(10)trién

1,250 ml polisztirol-szulfonsav típusú kationcserélő gyantát 4 1 vízben szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 12 órán keresztül keverjük, szűrjük, és a gyantát 3,5 1 vízben újraszuszpendáljuk. Ezután hozzáadunk 50 g higany(II)-acetátot és 1 ml ecetsavat, és az elegyet 50 percen keresztül keverjük. A gyantát szűrjük és vízzel alaposan átmossuk.

100 ml higany(II)-gyantát 100 g megesztrol-acetát, 50 ml dioxán és 1500 ml etanol oldatában szuszpendálunk. A szuszpenziót 20 percen keresztül keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet még forrón szűrjük és etanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és etanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 83 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 79%.

IR-spektrum:

eltűnnek a 3265 és 2100 cm¹ sávok (C=C-H),

1709 cnr'-nél megjelenik egy sáv (17a-helyzetű CO) NMR-spektrum (ppm): eltűnik 2,65-nél az s, 1H, ami a

17a-helyzetű C=C-H H-jének felel meg, és megjelenik 2,05-nél az s, 3H, ami a 17a-helyzetű COCH₃ CH₃-jének felel meg.

B) 3-Metoxi-]7a-etll-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10)trién

3,75 g lítiumot argonatmoszférában, -60 °C-on 800 ml cseppfolyós ammóniában oldunk. Hozzáadjuk 50 g 3-metoxi-17a-acetil-17P-acetoxi-ösztra1,3,5( 10)-trién 750 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadunk 270 ml etil-jodidot, és az elegyet 2 órán keresztül továbbkeverjük.

Az ammóniát melegvizes fürdő alkalmazásával, vákuumban elpárologtatjuk. A reakcióelegyet ezután híg sósavoldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk, így 40 g (87%) cím szerinti nyersterméket kapunk. Az anyagot 400 ml metanol és 80 ml metilén-klorid elegyében felvesszük.

Az elegy részleges koncentrálásával és bepárlásával 34 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 74%.

IR-spektrum:

eltűnnek a sávok 1738 cnr'-nél,

1268 cnr'-nél és

1240 cnr'-nél (acetoxi)

NMR-spektrum (ppm): 0,70 (s, 3H, 18-CH₃), 0,80 (t,

3H, 17a-etil), 2,10 (s, 3H, 2-CH₃), 3,70 (s, 3H, metoxi CH₃).

C) 3-Metoxi-17a-etil-20-oxo-21-metil-19-nor-pregna1,3,5(10)-trién ml diizopropil-aminból és 6,5 ml vízmentes tetrahidrofuránból 0 °C-on, nitrogénatmoszférában oldatot készítünk, és cseppenként hozzáadunk 4 ml 5%-os metil-lítium-oldatot dietil-éterben. Az elegyet 5 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1 g 3-metoxi-17a-etil-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trién 22 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 80 percen

HU 208 152 B keresztül továbbkeverjük. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 2 ml metil-jodidot adunk hozzá egyszerre, erős keverés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 26 órán keresztül továbbkeverjük. A fehéres, ásványi só csapadékot vákuumszűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és toluollal extraháljuk. A toluolos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és ledesztilláljuk. 1 g (96%) nyers 17ct-etil-21-metil-származékot kapunk. A terméket 20 ml metanolból kristályosítva tisztítjuk.

0,8 g cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. Elemanalízis eredmények a C₂₄H₃₄O₂ összegképlet (M=354) alapján:

számított: C-81,31%, H = 9,37%, 0 = 9,03%;

talált: C = 81,46%, H = 9,66%, 0 = 8,87%

NMR-spektrum (ppm): 0,65 (s, 3H, 17-CH₃), 0,75 (t,

3H, 17<X-etil CH₃-je), 1,10 (t, 3H, 22-CH₃), 2,42 (dq, 2H, 21-CH₂), 3,78 (s, 3H, metoxi CH₃-je).

D) 3,20-Dioxo-]7a-etil-2I -metil-19-nor-pregna-4-én

172 g 3-metoxi-17a-etil-20-oxo-21-metil-19-norpregna-l,3,5(10)-trién 1750 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -50 °C-on argonatmoszférában 3000 ml ammóniához adjuk. Ezután 30 percenként, háromszor, 90 ml etanolt és 17,2 g lítiumot adunk az oldathoz 60 perc keverés után az ammóniát melegvizes fürdőn, vákuumban ledesztilláljuk.

A reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük, majd 400 ml metanolt és 4000 ml vizet adunk hozzá. A szteroid-vegyületet metilén-kloriddal extraháljuk és szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 84 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 54%. A terméket izopropil-éterből kristályosítva tisztítjuk. IR-spektrum:

1705 cm^-1 (20-as helyzetű karbonil)

1680 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

1620 cm'¹ (delta-4)

Tömegspektrum: m/e

343 (móltömeg)

285 (COC₂H₅ vesztés)

NMR-spektrum:

diszparitás a 3,7 ppm-nél lévő csúcs (s, 3H, metoxi

CH₃-je) és a 7,2 pp-nél lévő csúcsok (aromás gyűrű) között.

E) 3-Etoxi-17a-etil-21 -metil-20-οχο-19-nor-pregna3,5-dién g 3,21-dioxo-17a-etil-21-metil-19-nor-pregna-4-én enol-éterré alakítását 10 ml etanolban és 5 ml etil-ortoformiáttal végezzük, majd 1% trietil-amint tartalmazó benzollal extrahálunk. Bázikus aluminium-oxidon kromatografálva, oldószerként benzolt használva 4,8 g (89%) enolétert kapunk, amelynek analitikai adatai a következők. IR-spektrum:

1680 cm'¹-nél eltűnik a sáv (3-as helyzetű karbonil)

1640 cm^_1-nél megjelenik egy sáv (delta-5). Tömegspektrum: m/e

370 (móltömeg)

342 (C₂H₄ vesztés)

285 (C₂H₄ és COC₂H₅ vesztés)

NMR-spektrum (ppm):

1,3 (t, 3H, etoxi CH₃-je), 3,7 (m, 2H, etoxi CH₃-je),

5,7 (s, IH, C6-H), 5,8 (s, IH, C4-H).

F) 3-Etoxi-6-formil-17a.-etil-21 -metil-20-oxo-19-norpregna-3, 5-dién

12,5 g 3-etoxi-17a-etil-21-metil-20-oxo-pregna3,5-dién formilezését 87,5 ml dimetil-formamidban végezzük, 6,25 ml POCl₃-ból és 37,5 ml dimetil-formamidból álló formilezőszerrel.

Az imoniumsó hidrolízisét 37,5 g kálium-acetát vizes oldatának három egymást követő részletbeni beadagolásával végezzük. A reakciótermék sárgára színeződik, és kristályosodik. A terméket szűréssel elválasztjuk és szárítjuk.

12,75 g (95%) nyersterméket kapunk.

IR-spektrum:

1699 cm^-1 és

1610 cm^-1 (konjugált C=C)

Tömegspektrum: m/e

398

341 (COC₂H₅ vesztés)

NMR-spektrum:

6,20 ppm (s, IH, etilénes rész), 10,25 ppm-nél megjelenik egy szingulett (IH, CHO).

G) 3,20-Díoxo-6-metilén-17a-etil-21 -metil-19-norpregna-4-én

0,5 g 3-etoxi-6-formil-17a-etil-20-oxo-21-metill9-nor-pregna-3,5-dién 3,8 ml metanollal és 2,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges fürdőn 40 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 40 percen keresztül tartó keverés után az UV-spektrumban a maximum 250 nm-re eltolódik.

A reakcióelegyhez 1 ml 2 n kénsavoldat és 0,8 ml dimetil-formamid elegyet adjuk. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd 2,5 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kristályosodott 6-metilénszármazékot szűrjük és vízzel alaposan átmossuk. A termék UV-abszorpciós maximuma 262 nm-nél van.

H) 3,20-Dioxo-6,21-dimetil-I7a-etil-]9-nor-pregna4,6-dién [(I) általános képletű vegyület] g 6-metilén-származékot 245 ml etanolban és 5 g szénhordozós palládiumkatalizátorral visszafolyató hűtő alatt forralva izomerizálunk.

perces keverés után az UV-spektrumban 288 nm-nél maximális abszorpció észlelhető. Az elegyet ekkor agyagon (Clarcel) keresztül szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A száraz maradékot 60-szoros tömegű szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklórmetánnal végezzük. A tiszta terméket metanolból átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek analitikai adatai a következők.

Olvadáspont: 180 °C

Forgatóképesség: [a]_D = + 4,4° (c= 1,26, dioxán) Elemanalízis eredmények a C₂₄H₃₄O₉ összegképlet (M=394) alapján:

számított: C = 81,31%, H = 9,67%, 0 = 9,03%; talált: C = 81,84%, H = 9,75%, 0 = 8,59%

IR-spektrum:

1700 cm'¹ (20-as helyzetű karbonil)

1660 cm^-1 (3-as helyzetű karbonil)

1630 és 1580 (delta-4,6)

NMR-spektrum (ppm): 0,70 (s, 3H, 18-CH₃), 0,75 (t,

HU 208 152 B

3H, 17a-etil CH₃-je), 1,05 (t, 3H, 21-CH₃), 2,40 (dd, 21-CH₂), 1,85 (dd, 3H, C6-CH₃), 5,95 (s, 1H,

C7-H), 6,05 (s, 1H, C4-H).

5. példa

3,20-Dioxo-6,21-dimetil-17a.,21-dietil-pregna-4,6dién előállítása

A 4. példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként R, helyén etil-, R’ helyén metil- és R” helyén etilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 203 °C

UV-spektrum: X_max - 288 nm (ε = 23,390)

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₃₈O₂ összeképlet (M=370,57) alapján:

számított: C-81,08%, H = 10,33%, 0 = 8,68%; talált: C-81,46%, H = 10,40%, 0 = 8,13%.

NMR-spektrum (ppm):

0,70 (s, 3H, 18-CH₃), 1,06 (t, 3H, 22-CH₃), 1,85 (dd, 3H, C6-CH₃), 1,65 (dq, 2H, 21-CH₂), 2,36 (dq,

21-CH^), 5,96 (s, 1H, C^-H), 6,04 (s, 1H, C₄-H).

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatát az alábbiakban ismertetjük.

Relatív affinitás meghatározása

Meghatároztuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek progeszteron-kötőhelyekkel szembeni kompetitív erejét, egy referenciavegyülethez (jelzetlen progeszteron) viszonyítva.

¹⁴C-jelzett progeszteront önmagában, vagy egy jelzetlen szteroidszármazék növekvő koncentrációinak jelenlétében (beleértve a jelzetlen progeszteront is) 1 és 1000 között változó R arányban inkubáljuk méh-sejtfolyadékkal.

Az alábbi táblázatban feltüntetjük a jelzett progeszteron célszervhez való kötődésének %-át a jelzetlen kompetitor távollétében, illetve annak jelenlétében.

1. táblázat

Szteroid	Mérések száma	R-0	1	10	100	1000
progeszteron	10	100%	74%	34%	8%	0%
A vegyület	5
B vegyület	5
C vegyület	5
D vegyület	5
17a-metoxi- progeszteron- acetát	4
nomegesztrol- acetát	4
nomegesztrol	4

D vegyület: 17<x-acetoxi-6,21-dimetil-3-oxo-19-nor-pregna-4,6-dién A vegyület: 3,20-dioxo-6,17a-dimetil-19-nor-pregna-4,6-dién B vegyület: 3,20-dioxo-6-metil-17ct-etil-19-nor-pregna-4,6-dién C vegyület: 3,20-dioxo-6,17a,21-trimetil-19-nor-pregna-4,6-dién

Az 1. táblázat adataiból kiszámíthatjuk a relatív affinitásokat.

Relatív affinitás (AR) alatt a vizsgálandó szteroidvegyület 50%-os gátló koncentrációjának (ICjq) és a referenciavegyületként használt specifikus, jelzetlen hormon (jelen esetben progeszteron) IC₅₀ értékének arányát értjük.

A relatív affinitást százalékban fejezzük ki, feltételezve, hogy a referenciavegyületként használt szteroid vagy hormon relatív affinitása 100%.

Az ICjo a vizsgált szteroid inhibíciós állandójának (KI) kiértékelését jelenti, a referenciavegyületként használt szteroid kötődésének gátlásában.

2. táblázat

Szteroid	IC5o (nmól/1)	AR (%)
B vegyület	12,5	160
metoxi-progeszteron-17a- acetát	14,0	142
nomegesztrol (DCI)-17aacetát	15,0	133
A vegyület	18,5	108
progeszteron	20,0	100
C vegyület	33,0	60
nomegesztrol	600,0	3

Az AR meghatározása alapján a következő sorrendet állapíthatjuk meg:

B vegyület > nomegesztrol-acetát >A vegyület >progeszteron > C vegyület >nomegesztrol

Az eredményeket az alábbiak szerint értékeljük.

A hat vizsgált vegyület a nomegesztrol-acetáttal szerkezetileg rokon sorozatba tartozik.

Kétféle változtatást hajtottunk végre:

- 17a-helyzetbe bevittünk egy rövid szénláncú alkilcsoportot, és

- a 21-es helyzetben lévő oldalláncot egy metilcsoporttal meghosszabbítottuk.

A 17a-metilezett vegyület (A vegyület), 17a-etilezett vegyület (B vegyület) és 17<x-acilezett vegyület (17a-acetoxi a nomegesztol-acetát esetében) olyan sorozatot képvisel, amelyben a vegyületek affinitása a progesztatív célszervhez a progeszteronéval legalább egyenlő és hasonló a medroxi-progeszteronéhoz.

Az affinitásbeli különbségek alapján a fenti három vegyület között egy rangsor állapítható meg. Ennek ellenére a nomegesztrol - amely a három vegyülettel (A vegyület, B vegyület és nomegesztrol-acetát) azonos oldalláncot tartalmaz Πβ-helyzetben és 17a-helyzetben szabad hidroxilcsoportja van - affinitása kisebb, 40-szer-60-szor gyengébb, mint a három fenti vegyületé.

HU 208 152 Β

Ha a nomegesztrol-acetát AR értékét 1-nek veszszük, az alábbi táblázatban összefoglalt értékeket kapjuk, a nomegesztrol-acetátból kiindulva a B vegyületre (0,17), A vegyületre (0,81) és C vegyületre (0,45).

3. táblázat

Szteroid	AR a progeszteron célszervéhez, a nomegesztrolacetátéhoz viszonyítva	17β	17a
B vegyület	1,20	COMe	Et
nomegesztrol-acetát	1,00	COMe	OAc
A vegyület	0,81	COMe	Me
C vegyület	0,45	COEt	Me
nomegesztrol	0,02	COMe	OH

A 17ct-helyzetben azonos szubsztituenst tartalmazó vegyületekben a 21-es helyzetű oldallánc hosszabbítása csökkenti a progeszteron célszerv iránti affinitást.

Meg kell azonban jegyeznünk, hogy az in vitro célszerv iránti affinitás csökkenése nem jelenti az in vivő biológiai aktivitás csökkenését.

Valójában az olyan szerkezeti változás, amely az affinitás csökkenését okozza, jobb biológiai hozzáférhetőséggel is járhat (nehezebben bomlik le a vegyület, fokozott entero-hepatikus ciklus, plazma-proteinek általi komplexálódás csökkenése). így az összegzett hatás eredménye a pszeudogesztagén aktivitás növekedésében fejeződhet ki.

Abból a tényből kiindulva, hogy a találmány szerinti eljárással előállított alkilezett vegyületek relatív affinitása mintegy 60%-kal gyengébb, és a 17a-helyzetben a hidroxilcsoport rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesíthető, megállapíthatjuk, hogy a 6-metil19-nor-pregna-diének mono- vagy dialkilezésével nagyon hatásos progesztatív vegyületek állíthatók elő.

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű 17a-alkilezett

   6-metil-19-nor-pregna-4,6-dién-származékok - a képletben

   R’ és R” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és

   Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R, jelentése egynél több szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R’ és R” azonosan hidrogénatom jelentése kizárt - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 3-oxo-19-nor-pregna-4-énszármazékot - a képletben R’, R” és R, jelentése a tárgyi körben megadott savas közegben enol-éterezésnek vetünk alá, a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R’,R” és R) jelentése a tárgyi körben megadott és R₂ jelentése rövid szén láncú alkilcsoport Vilsmeier-Hack-féle formilezőszerrel melegítjük, a kapott (VI) általános képletű 6-formil-származékot - a képletben

   R’, R”, R, és R₂ jelentése a fent megadott vegyes alkálifém-hidriddel redukáljuk, és a kapott (VII) általános képletű hidroxi-metil-származékot - a képletben

   R’, R”, Rí és R₂ jelentése a fent megadott izolálás nélkül, in situ ásványi vagy szerves savval kezelve dehidratáljuk, és a kapott (VIII) általános képletű 3-oxo-6 -metilén-származékot - a képletben R’, R” és R] jelentése a tárgyi körben megadott egy izomerizáló katalizátorral kezeljük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,17a,21-trimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a-etil-3,20dioxo-6,21-metil-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a-etil-3,20dioxo-6-metil-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,17a-dimetil3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a,21 -dietil-6metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dién előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot - a képletben

   R’, R” és R,jelentése az 1. igénypontban megadotta gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot 0,0525 mg/egységdózis mennyiségben tartalmazó készítményt állítunk elő.
9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy parenterális, orális, rektális, nyálkahártyán keresztüli vagy perkután adagolható készítményt állítunk elő.