EP0437552A1 - Derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone - Google Patents

Derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone

Info

Publication number
EP0437552A1
EP0437552A1 EP90907142A EP90907142A EP0437552A1 EP 0437552 A1 EP0437552 A1 EP 0437552A1 EP 90907142 A EP90907142 A EP 90907142A EP 90907142 A EP90907142 A EP 90907142A EP 0437552 A1 EP0437552 A1 EP 0437552A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
pregna
compounds
methyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP90907142A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Claude Chemin Des Revoirs Tchernatinsky
Nejib Mohamed Apt. 3.2 - Bât. 4/7 NASRAOUI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoire Theramex SAM
Original Assignee
Laboratoire Theramex SAM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Theramex SAM filed Critical Laboratoire Theramex SAM
Publication of EP0437552A1 publication Critical patent/EP0437552A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa

Definitions

  • the present invention relates to the field of therapeutic chemistry and in particular steroid chemistry.
  • R 'and R " identical or different, represent hydrogen or a lower alkyl radical, having from 1 to 3 carbon atoms, in straight or branched chain
  • R 1 represents a lower alkyl radical, identical or different from R 'or R ", having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • R ′ and R ′′ are preferably a methyl, ethyl or isopropyl radical. They can also be a propyl radical.
  • progestogen molecules cf. French patent 2,077,877
  • progestogen molecules such as for example 3,20- dioxo 17 ⁇ -methyl 19-nor pregna 4,9-diene.
  • the object of the present invention is to provide new compounds of general formula I, possessing very advantageous progestomimetic properties, links to improved progesterone receptors and slower hepatic metabolism.
  • Ac is the acyl residue of an organic carboxylic acid having from 1 to 4 carbon atoms
  • the wavy line indicates a spatial orientation ⁇ or ⁇
  • ring A is fully aromatic type 3 alkyloxy
  • the strong base can be an alkaline alcoholate derived from a lower alcohol of 1 to 5 linear or branched carbon atoms and from a metal such as lithium, sodium or potassium, such as for example sodium teramylate, terbutylate of potassium, sodium ethanolate, an alkali or alkaline earth amide, lithium, potassium sodium, calcium or barium.
  • a metal such as lithium, sodium or potassium, such as for example sodium teramylate, terbutylate of potassium, sodium ethanolate, an alkali or alkaline earth amide, lithium, potassium sodium, calcium or barium.
  • sodium amide or lithium isopropylamide is used. Dimsyl sodium can also be used.
  • the alkylating agent can be a dialkyl sulphate, such as dimethyl sulphate for example, or an alkyl halide, the halogen possibly being iodine or bromine.
  • the solvent can be alone or a mixture chosen from the list: liquid ammonia, ether, THF, benzene, toluene, hexane, alcohol, the preferred solvents being liquid ammonia and tetrahydrofuran.
  • the strong base and the alkylating agent are used in excess relative to the stoichiometry.
  • the reaction is followed by acid hydrolysis.
  • the compounds of general formula III, mono or polyalkyls are optionally purified by appropriate means such as for example by crystallization or by chromatography on a column consisting of an adsorbent suitable for chromatography such as silica, talc or magnesium silicate or alumina.
  • the reaction temperature can vary widely between -60 ° and + 50 ° C. It is preferably between -60 ° and -40o, due to the preferred use of ammonia as solvent.
  • a lower concentration of basic agent from 4 to 7 equivalents
  • a lower concentration of alkylating agent are preferably used.
  • lithium isopropylamide is the best reagent for alkylation at 21.
  • the alkaline alcoholates promote alkylation at 17, the basic reagent preferred in this case is the metallic amide resulting from the attack " in situ "of liquid ammonia with an alkali or alkaline-earth metal such as lithium or calcium.
  • Alkylation to 17 ⁇ from an alkaline enolate is a difficult reaction and requires the presence of a very large excess of basic agent.
  • methyl at 21 by the alkylating agent is more difficult when position 17 is already occupied by an alkyl group.
  • a mixture of mono- and dialkylated derivatives at 21- is obtained and therefore requires a large excess of metal and alkylating agent.
  • Monoalkylation is promoted at 21 using a basic agent such as lithium isopropylamide in tetrahydrofuran due to the steric hindrance of this basic reagent.
  • reaction can be written as follows for an ethylation reaction:
  • R, R 1 and R 2 are defined as above
  • the reduction according to Birch-Nielsen is carried out in an inert solvent such as a cyclic or linear ether by means of an alkali metal in solution in liquid ammonia in the presence of a proton donor agent such as for example an alkanol such as methanol or ethanol.
  • a proton donor agent such as for example an alkanol such as methanol or ethanol.
  • the ammonia is then removed and the excess of alkali metal is destroyed by the addition of an alkanol.
  • the resulting enolic ether is then hydrolyzed by the action of a strong mineral acid.
  • the invention also relates to a process which leads to the compounds of general formula I using as starting materials an enol ether of 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ene, obtained from 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ene, raw materials, which have the following general formula IV:
  • the compounds of general formula IV are etherified to enol ether with an alkyl orthoformate to obtain a compound of formula V
  • R 2 is a lower alkyl radical
  • R ', R "and R 1 are defined as above
  • the invention also extends to aix pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound of general formula I alone, in mixture with one or more excipients or an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the invention also includes pharmaceutical compositions further comprising another active principle of similar action or synergistic or complementary.
  • compositions according to the invention are intended for administration by parenteral, oral, rectal, per mucosa or per cutaneous route.
  • the compounds of general formula I are administered in the form of solutions or injectable suspensions packaged in ampoules, multidose vials or self-injecting syringes.
  • the compounds of general formula I are administered in the form of bare or coated tablets, dragees, capsules, soft capsules, pills, powders or granules.
  • the compounds of general formula I are presented in the form of suppositories or rectal capsules.
  • the compounds of general formula I are presented in the form of oily solutions, creams, jellies or capsules.
  • the compounds of general formula I can be administered either through the vaginal mucosa, through the nasal mucosa in the form of a spray or gel, or through the ocular mucosa.
  • the compounds of general formula I are presented in the form of a solution or of creams in a penetrating solvent such as benzyl alcohol, dimethylsulfojgrde, 1-n dodecyl azacycloheptanone-2 (AZONE (R) ) or N- ⁇ hydroxyethyl acetamide.
  • a penetrating solvent such as benzyl alcohol, dimethylsulfojgrde, 1-n dodecyl azacycloheptanone-2 (AZONE (R) ) or N- ⁇ hydroxyethyl acetamide.
  • compositions according to the invention find use in therapy for the treatment of gynecological disorders due to luteal insufficiency such as menstrual irregularity, dysmenorrhea, premenstrual syndrome and menopausal disorders. They can be used alone or in combination with estrogen as a contraceptive agent.
  • the usual dosage ranges from 0.05 mg to 25 mg and the daily dosage ranges from 0.1 mg to 50 mg for continuous or periodic administration.
  • the invention also extends to new intermediate products formed during the synthesis, namely:
  • R ', R "and R 1 are defined as above, excluding the case where R' is methyl or ethyl, R 'and R" is hydrogen
  • R 2 is a lower alkyl radical
  • R 'and R " identical or different, represent hydrogen or a lower alkyl radical, having 1 to 3 carbon atoms, in a straight or branched chain
  • R 1 represents a lower alkyl radical, identical or different from R 'or R ", having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • R 'and R " identical or different, represent hydrogen or a lower alkyl radical, having from 1 to 3 carbon atoms, in straight or branched chain
  • Stage B 17 ⁇ -methyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ene and 17 ⁇ , 21- dimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ene
  • a solution of 46 g of calcium in 1,000 ml of liquid ammonia cooled to -60 ° C. is prepared in advance and under an inert atmosphere, a solution of 30 g of enol ether of Stage A is added in a thin stream. in 495 ml of tetrahydrofuran. After 15 minutes of stirring, 363 ml of methyl iodide are added dropwise. a white-gray precipitate is formed. The end of the addition is followed by 60 min of stirring and then evaporation of the maximum possible ammonia under vacuum and under hot water bath. 1,000 ml of methanol and 6N hydrochloric acid are then added until the pH is acidic, while maintaining the temperature of the medium at 0 ° C. by immersion in an acetone / ice bath.
  • This compound is prepared according to the same procedure as in Stage A, starting from 3,20-dioxo 17 ⁇ -methyl 19-nor pregna 4-ene, 12 ml of ethanol 1.85 ml of ethyl orthoformate, 0.102 g of p.toluene sulfonic acid and then 0.2 ml of triethylamine. Obtained with 78% yield, the crystalline enolic ether having the following physical constants:
  • Stage D 3-ethoxy 6-formyl 17 ⁇ -methyl 20-oxo 19-nor pregna
  • a formylation reagent is prepared by dissolving dropwise under nitrogen and at 2 °, 3.15 ml of POCl 3 freshly distilled in 28 ml of dimethylformamide followed by a stirring period of 5 min.
  • the reagent thus prepared is added dropwise to a solution of 7 g of 3-ethoxy 17 ⁇ -methyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diene in 56 ml of dimethylformamide in 10 to 15 minutes.
  • NMR spectrum appearance of two singlets not very well resolved at 5 ppm and 5.25 ppm.
  • a suspension of 0.65 g of 5% palladium on charcoal is prepared in 33.5 ml of methanol which is brought to reflux for 30 min. 1.34 g of 6-methylene derivative of Stage E is added. Heating is maintained at reflux. The reaction is monitored by determining the UV absorption. After 30 minutes of stirring, the mixture is allowed to return to room temperature. We filter it on Clarcel. The filtrate is concentrated, chromatographed on 30 times its weight of silica and eluted with Toluene. The fractions containing the 6-methyl derivative are recrystallized from methanol and thus 0.83 g of 3.20-dioxo 6.17 ⁇ -dimethyl 19-nor pregna 4,6-diene is obtained, ie 62% of theory.
  • Stage B 3-ethoxy 6-formyl 17 ⁇ , 21-dimethyl 20-oxo 19-nor pregna
  • Formulation in 6 of the compound of Stage A is carried out according to the procedure described in Stage D of Example I. Starting from 5.1 g of enolic ether of Stage A in 41 ml of dimethyl formamide.
  • the formylation reagent consists of 2.15 ml of POCl, in 20 ml of dimethyl formamide.
  • the hydrolysis reagent consists of 13.8 g of potassium acetate in 20 ml of water.
  • 1 g of calcium is dissolved in 40 ml of liquid ammonia at -60 ° C and under an inert gas atmosphere.
  • a solution of 1 g of 3-ethoxy 20-oxo 19-nor pregna diene 3.5 is then added, in a thin stream, in 18 ml of carefully dehydrated tetrahydrofuran. Stirring is continued for 1 hour and then 9.8 ml of ethyl iodide are added. The mixture is stirred for one hour and then the ammonia is evaporated in vacuo in a warm water bath.
  • a whitish paste is collected which is diluted in 100 ml of methanol and then a 3N solution of hydrochloric acid is added to acid pH while cooling with an acetone / ice bath.
  • the product is purified by chromatography, on 50 times its weight of silica, using 10% ether cyclohexane as solvent.
  • the fraction corresponding to the 17 ⁇ -ethyl derivative is brought to dryness and the dry residue is recrystallized from cyclohexane.
  • Stage B 3-ethoxy 17 ⁇ -ethyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diene
  • Ether-enolization is carried out according to the same procedure as that described in Stage A of Example 1 starting from 9.6 g of 17 ⁇ -ethyl derivative of Stage A in 29 ml of ethanol, with 9.6 ml of ethyl orthoformate and 0.048 g of p.toluene sulfonic acid then 1 ml of triethylamine.
  • Stage C 3-ethoxy 6-formyl 17 ⁇ -ethyl 20-oxo 19-nor pregna
  • the 6-methylene derivative is prepared from the 6-formylated derivative in Stage C, according to the same procedure as in Example I, Stage E starting from 0.5 g of 3-ethoxy 6-formyl 17 ⁇ -ethyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diene in 65 ml of ethanol and 0.419 g of sodium borohydride then hydrolysis and dehydration with 8 ml of 2N sulfuric acid and 55 ml of water. 4.4 g of crude 6-methylen derivative are thus isolated, ie a yield of 76%. This product contains small amounts of the intermediate 6-hydroxy methyl derivative.
  • a suspension formed of 5.5 g of palladium charcoal in 820 ml of ethanol is brought to reflux for 60 min.
  • 4.1 g of 3.20-dioxo 6-methylene 17 ⁇ -ethyl 19-nor pregna 4-ene is added and the progress of the isomerization is monitored by UV spectrophotometry. After 8 min, the maximum has switched to 288 nm.
  • the reaction is then stopped, the suspension is filtered on clarcel and the filtrate is brought to dryness. 3.65 g of crude 6-methylated product are collected.
  • Stage B 3-methoxy 17 ⁇ -ethyl 20-oxo 19-nor pregna 1,3,5 (10) triene
  • a solution of 3.75 g of lithium is prepared in 800 ml of liquid ammonia under argon and at -60 ° C. Then adding a solution of 50 g of 3-methoxy 17 ⁇ -acetyl 17 ⁇ -acetoxy estra 1,3,5 (10) Triene in 750 ml of Tetrahydrofuran. After 3 hours of stirring, 270 ml of ethyl iodide are added over 20 minutes and the mixture is stirred for 2 hours.
  • Stage E 3-ethoxy 17 ⁇ -ethyl 21-methyl 20-oxo 19-nor pregna
  • Stage F 3-ethoxy 6-formyl 17 ⁇ -ethyl 21-methyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diene
  • Progesterone labeled with Carbon C 14 is incubated with the uterine cytosol, alone or in the presence of increasing concentrations of cold steroid (including unlabeled progesterone), in an R ratio varying from 1 to 1000 between the two substances.
  • the following table shows the percentages of labeled progesterone still bound to the receptor in the presence of the cold competitor.
  • Compound D is 17 ⁇ -acetoxy 6.21 dimethyl 3-oxo 19-nor pregna
  • Compound A is 3,20-dioxo 6,17 ⁇ -dimethyl 19-nor pregna
  • Compound B is 3,20-dioxo 6-methyl 17 ⁇ -ethyl 19-nor pregna
  • Compound C is 3,20-dioxo 6,17 ⁇ -20-trimethyl 19-nor pregna
  • Relative affinity is the ratio between the 50% inhibition concentrations (C150) of a given steroid and the specific cold hormone taken for reference (here progesterone):
  • This relative affinity is thus expressed as a percentage, considering that for the reference hormone (or steroid), the AR is equal to 100%.
  • the C150s constitute an estimate of the Kl (inhibition constant) of the steroids tested for the binding of the reference steroid.
  • the six products studied belong to a series of derivatives of nomegestrol acetate.
  • the 17 ⁇ -methyl (Compound A), 17 ⁇ -ethyl (Compound B) and 17 ⁇ -acetoxy groups as in nomegestrol acetate give molecules whose affinity for the progestogen receptor is at least equal to that of progesterone and equivalent to that of Medroxyprogesterone.
  • nomégestrol has the same side chain in 17 ⁇ as the three products tested (compound A, compound B and Nomégestrol acetate) but having a hydr ⁇ xyl in 17 ⁇ - shows a reduced affinity, from 40 to 60 times weaker than the three products cited above.

Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle a particulièrement pour objet les 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diènes 17alpha, et éventuellement, 21- alcoylés de formule générale (I), dans laquelle R'' et R' identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée. Elle a également pour objet un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) et leur emploi comme principes actifs de médicaments.

Description

DERIVES ALCOYLES EN 17/21 DE LA 19-NOR PROGESTERONE
La présente invention concerne le domaine de la chimie thérapeutique et en particulier de la chimie stéroïde.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux stéroïdes dérivés de la 19-nor progestérone présentant en 17 et éventuellement en 21 un substituant alcoyle.
Elle a spécifiquement pour objet des 6-methyl 19-nor pregna 4,6-diènes 17α et éventuellement, 21-alcoylés de formule générale
I
dans laquelle R' et R", identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ayant de 1 à 3 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée
et R1 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de R' ou de R", ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée.
Dans la formule générale I le groupe
est de préférence une chaine 1-oxo éthyl (R' H3 et R" H) 1-oxo propyl (R' « CH3 et R" H) , 1-oxo butyl (R' - C2H5 et R" = H)
1-oxo 2-méthyl propyl (R' = CH3 et R" - CH3 ou 1-oxo 2-éthyl butyl
( R' = CH2CH3 et R" = CH2CH3) Dans la formule générale I, R' et R" sont de préférence un radical méthyl, éthyl ou isopropyl. Ils peuvent également être un radical propyl.
On connaissait déjà des dérivés de la 19-nor progestérone et plus particulièrement ceux possédant un enchainement caractéristique "6-méthyl Dienone" sur les cycles A et B de la molécule stéroidienne (Brevet FR. 2.271.833) comme par exemple le 6-méthyl 17α-hydroxy 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diene et ses esters et éthers.
Plusieurs dérivés stéroïdiques possédant le squelette carboné de la nor-19 progestérone, porteurs sur le carbone 17 et/ou 21 de radicaux alccyles sont connus comme molécules progestatives, (cf. brevet français 2.077.877), comme par exemple le 3,20-dioxo 17α-méthyl 19-nor pregna 4,9-diene.
La présente invention a pour objet de proposer des composés nouveaux de formule générale I, possédant des propriétés progestomimétiques tout à fait intéressantes, des liaisons aux récepteurs de la progestérone améliorées et une métabolisation hépatique ralentie.
L'efficacité de ces nouveaux composés peut être attribuée à la structure dérivée de la 19-nor progestérone, caractérisée, en effet, par un système stéroïdique porteur, en même temps, d'un enchainement dit "méthyl-6 diénone" et par la présence de trois substituants R', R", R1 tels que définis plus haut qui empêchent ou retardent la métabolisation du produit dans l'organisme par les enzymes sans empêcher pour autant la liaison aux récepteurs de la progestérone.
Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer notamment :
- le 6,17α,21-trimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 17α-éthyl 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 17α-éthyl 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène
- le 6,17α-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
- le 17α,21-éthyl 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène qui sont les composés actuellement préférés. Les matières premières de formule générale IV,
nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé de préparation des composés de formule I sont préparées conformément à la littérature en soumettant un dérivé 19-nor stéroïde de formule partielle II
dans laquelle Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 4 atomes de Carbone
le trait ondulé indique une orientation spatiale α ou β
et le cycle A est entièrement aromatique du type 3 alcoyloxy
Δ 1,3,5(10) estratrienique ou partiellement insaturé du type 3-oxo
Δ4 estrénique, éventuellement bloqué sous forme de dérivé fonctionnel avec ou sans basculement de la double liaison à l'action d'une base forte puis d'un agent d'alcoylation pour foncer un dérivé mono- ou bis alcoyle de formule partielle III
dans laquelle R', R" et R1 ont les significations fournies précédemment.
La base forte peut être un alcoolate alcalin dérivé d'un alcool inférieur de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifié et d'un métal comme le lithium, le sodium ou le potassium, comme par exemple le teramylate de sodium, le terbutylate de potassium, l'éthanolate de sodium, un amidure alcalin ou alcaline-terreux, de lithium, sodium de potassium, de calcium ou de baryum. D'une manière préférée on utilise l'amidure de sodium ou l'isopropylamidure de lithium. On peut encore utiliser le dimsyl sodium.
L'agent d'alcoylation peut être un sulfate de dialcoyle, comme le sulfate de diméthyle par exemple, ou un halogénure d'alcoyle, l'halogène pouvant être l'iode ou le brome.
Le solvant peut être seul ou un mélange choisi parmi la liste : ammoniac liquide, éther, THF, benzène, toluène, hexane, alcool, les solvants préférés étant l'ammoniac liquide et le tétrahydrofuran.
La base forte et l'agent d'alcoylation sont employés en excès par rapport à la stoechiométrie. La réaction est suivie d'une hydrolyse acide. Les composés de formule générale III, mono ou polyalcoyles, sont éventuellement purifiés par les moyens appropriés comme par exemple par cristallisation ou par chromatographie sur une colonne constituée d'un adsorbant approprié pour la chromatographie comme la silice, le talc ou le silicate de magnésium ou l'alumine.
La température de réaction peut varier dans de larges proportions entre -60° et +50°C. Elle est de préférence comprise entre -60° et -40º, en raison de l'usage préféré de l'ammoniac comme solvant.
Pour former un dérivé mono-alcoylé (cas ou R' et R" sont de l'hydrogène), on emploie de préférence une concentration plus faible en agent basique (de 4 à 7 équivalents) et une concentration plus faible en agent d'alcoylation.
Au contraire, pour former un dérivé 17,21-dialcoylé, il est nécessaire d'introduire une quantité plus élevée d'agent basique
(de 10 à 50 équivalents) et une quantité plus élevée d'agent d'alcoylation (50 à 75 équivalents).
Le choix de la base n'est pas sans influence. L'expérience a montré que l'isopropylamidure de lithium est le meilleur réactif pour l'alcoylation en 21. Les alcoolates alcalins favorisent l'alcoylation en 17, le réactif basique préféré dans ce cas est l'amidure métallique résultant de l'attaque "in situ" de l'ammoniac liquide par un métal alcalin ou alcaline-terreux comme le lithium ou le calcium.
L'alcoylation en 17α à partir d'un énolate alcalin est une réaction difficile et nécessite la présence d'un très grand excès d'agent basique.
L'accès au méthyle en 21 par l'agent d'alcoylation est plus difficile lorsque la position 17 est déjà occupée par un groupe alcoyle. On obtient un mélange de dérivés mono- et dialcoylés en 21- et de ce fait, requiert un grand excès de métal et d'agent d'alcoylation. On favorise une mono- alcoylation en 21 en utilisant un agent basique tel que l'isopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuran par suite de l'encombrement stérique de ce réactif basique.
Par contre, compte-tenu des vitesses d'alcoylation différente, il est possible d'alcoyler d'abord en 17α en introduisant un faible excès d'agent d'alcoylation dans le milieu reactionnel puis en ajoutant à nouveau, un agent d'alcoylation identique ou différent de réaliser l'alcoylation en 21 avec un radical alcoyle identique ou différent de celui en 17α.
Il est possible également d'utiliser comme matière première un 19-nor pregnadiène déjà méthylé en 21 et de réaliser une bis alcoylation en 17 et en 21 mais dans ce cas, c'est l'alcoylation en 21 qui est favorisée car le carbone en 21 forme un carbanion secondaire plus stable et plus réactif.
La réaction peut s'écrire ainsi pour une réaction d'éthylation :
Lorsqu'on utilise comme produit de départ un dérivé estra-triénique III, c'est-à-dire un composé pour lequel le noyau A est aromatique, on réalise la conversion en composé de formule IV par les étapes suivantes :
- on soumet un composé de formule générale III
dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment
à une réduction selon la méthode de Birch-Nielsen suivie d'une hydrolyse en milieu acide fort puis d'une réoxydation par le réactif de Jones pour former le 3-céto 19-nor pregna 4-ène de formule IV
La réduction selon Birch-Nielsen est effectuée dans un solvant inerte comme un éther cyclique ou linéaire au moyen d'un métal alcalin en solution dans l'ammoniac liquide en présence d'un agent donneur de protons comme par exemple un alcanol tel que méthanol ou l'éthanol. On chasse ensuite l'ammoniac et on détruit l'excès de métal alcalin par addition d'un alcanol. L'éther énolique résultant est ensuite hydrolyse par action d'un acide minéral fort.
L'invention concerne également un procédé qui conduit aux composés de formule générale I en utilisant comme produits de départ, un ether d'énol de 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène, obtenu à partir des 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène, matières premières, qui ont la formule générale IV suivante :
dans laquelle R', R" et R1 sont définis comme précédemment.
Les composés de formule générale IV sont éthérifiés en ether d'énol par un orthoformiate d'alcoyle pour obtenir un composé de formule V
dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur
et R', R" et R1 sont définis comme précédemment
que l'on soumet à l'action d'un agent de formylation du type
Vilsmeier-Hack pour obtenir un dérivé formylé de formule générale
VI
dans laquelle R', R", R2 et R1 ont les significations fournies antérieurement
réduit celui-ci par un hydrure mixte de métal alcalin pour former un dérivé hydroxy méthylé de formule générale Vll
dans laquelle R', R", R2 et R1 ont les significations antérieures que l'on traite par un acide minéral ou organique et obtient le dérivé 3-oxo 6-méthylénique de formule générale VllI
dans laquelle R', R" et R1 sont définis comme précédemment celui-ci, à son tour, est traité par un catalyseur d'isomérisation pour former le dérivé 6-méthyl 3-oxo 19-nor pregna 4,6-diênique correspondant de formule générale I.
L'invention s'étend également aiix compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I seul, en mélange avec un ou plusieurs excipients ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
L'invention comprend également des compositions pharmaceutiques renfermant en outre un autre principe actif d'action similaire ou synergistique ou complémentaire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, per muqueuse ou per cutanée.
Pour l'administration par voie parentérale, les composés de formule générale I sont administrés sous forme de solutés ou de suspensions injectables conditionnés en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables.
Pour l'administration par voie orale, les composés de formule générale I sont administrés sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de gélules, de capsules molles, de pilules, de poudres ou de granulés.
Pour l'administration par voie rectale, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de suppositoires ou de capsules rectales.
Pour l'administration par voie per muqueuse, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de solutions huileuses, de crèmes, de gelées ou de capsules. Il est possible d'administrer les composés de formule générale I soit par la muqueuse vaginale, par la muqueuse nasale sous forme de spray ou de gel, ou par la muqueuse oculaire.
Pour l'administration par voie per cutanée, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de solution ou de crèmes dans un solvant pénétrant comme l'alcool benzylique, le diméthylsulfojgrde, le 1-n dodecyl azacycloheptanone-2 (AZONE(R)) ou le N-βhydroxyéthyl acétamide.
Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique pour le traitement des troubles gynécologiques dus à une insuffisance lutéale tels que irrégularité menstruelle, dysménorrhée, syndrome prémenstruel et troubles de la ménopause. Elles peuvent servir seules ou en association avec un estrogène comme agent contraceptif.
La posologie usuelle s'échelonne de 0,05 mg à 25 mg et la posologie journalière s'échelonne de 0,1 mg à 50 mg en administration continue ou périodique.
L'invention s'étend encore aux produits intermédiaires nouveaux formés au cours de la synthèse, à savoir :
- les composés de formule générale IV
dans laquelle R', R" et R1 sont définis comme précédemment à l'exclusion du cas où R' est méthyl ou éthyl, R' et R" est de l'hydrogène
-les composés de formule générale V
dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur
R' et R", identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ayant de 1 à 3 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée
R1 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de R' ou de R", ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée.
et dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ayant de 1 à 3 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée
- les composés de formule générale VI
dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement.
- les composés de formule générale VII
dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement.
- les composés de formule générale VIII
dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE I
6,17α-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
Stade A : 17α-acétoxy 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène
Sous atmosphère inerte et à température ambiante, on ajoute à une solution de 126 g de 3,20-dioxo 17α-acétoxy 19-nor pregna 4-ène dans 1.010 ml d'éthanol, 115 g d'orthoformiate d'éthyle puis après agitation pendant 10 mn, addition de 0,63 g d'acide p.toluène sulfonique.
On maintient sous agitation pendant 60 mn et on arrête la réaction par addition de 17 ml de triethylamine. On dilue le milieu avec
380 ml d'éthanol et le mélange est chauffé à reflux jusqu'à dissolution.
On fait cristalliser en laissant la solution revenir à température ordinaire puis refroidissement par un bain acétone/glace. On recueille ainsi 113 g de 3-ethoxy 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène soit un rendement de 83 % par rapport à la théorie.
L'éther d'énol présente les caractéristiques suivantes :
Spectre IR :
1740 cm-1 CO de l'acétoxy
1710 cm-1 CO an 20,
1650, 1620 cm-1 delta-3,5
Spectre UV : λ max 243 nm, ε = 20840
RMN : (T,3H) à 1,3 ppm CH3 de l'éthoxy
(Q, 2H) à 3,60 ppm CH2 de l'éthyl
(S, 1H) à 5,25 ppm H porté par le C6
(S, 1H) à 5,40 ppm H porté par le C4
Stade B : 17α-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène et 17α,21- diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène
On prépare à l'avance une solution de 46 g de calcium dans 1.000 ml d'ammoniac liquide refroidi à -60°C et sous atmosphère inerte, on ajoute en mince filet une solution de 30 g d'éther d'énol du Stade A dans 495 ml de tetrahydrofuran. Après 15 mn d'agitation, on ajoute, goutte à goutte, 363 ml d'iodure de méthyle. un précipité blanc-gris se forme. La fin d'addition est suivie par 60 mn d'agitation puis évaporation du maximum possible d'ammoniac sous vide et sous bain d'eau chaude. On ajoute alors, 1.000 ml de méthanol et de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à ce que le pH soit acide, tout en maintenant la température du milieu à 0°C par immersion dans un bain d'acétone/glace.
On maintient encore sous agitation pendant 60 mn. On précipite les produits de la réaction par addition de 2.000 ml d'eau et on les extrait au toluène. On recueille après évaporation du solvant 22,9 g d'une huile brute renfermant 68 % de dérivé 17α-méthylé et 24 % de dérivé 17α,21-diméthylé, déterminés par CLHP
Par chromatographie sur silice avec élution au Cyclohexane à 10 % d'éther, on isole dans les fractions de tête 1,1 g de dérivé 17α,21-diméthylé puis 6 g de dérivé 17os-méthylé dans les fractions de queue. Ces deux produits sont recristallisés séparément du méthanol. Ils présentent les constantes physiques suivantes :
→ 3,20-dioxo 17α-méthyl 19-nor pregna-4ène
IR : 1705 cm-1 CO en 20
1680 cm-1 CO en 3
1620 pour le c = c conjugué
UV : λ max 240 nm, ε = 17385
RMN : (S, 3H) à 1,2 ppm CH3-17α
(S, 3H) à 2,2 ppm CH3-21.
3,20-dioxo 17α,21-diméthyl 19-nor pregna 4-ène
IR : 1697 cm-1 CO en 20
1670 cm-1 CO en 3
UV : λ max 240 nm, ε = 16515
RMN : (S, 3H) à 1,2 ppm CH3-17α
(T, 3H) à 1,07 ppm CH3-22
Multiplet à 2,55 ppm CH2-21
Stade C : 3-éthoxy 17α-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène
Ce composé est préparé selon le même mode opératoire qu'au Stade A, au départ de 3,20-dioxo 17α-méthyl 19-nor pregna 4-ène, 12 ml d'éthanol 1,85 ml d'orthoformiate d'éthyle, 0,102 g d'acide p.toluène sulfonique puis ensuite 0,2 ml de triethylamine. On obtient avec 78 % de rendement, l'éther énolique cristallisé présentant les constantes physiques suivantes :
Spectre IR : 1695 cm CO en 20
1640, 1620 cm-1 delta-3,5
Spectre UV : λ max 243 nm, ε = 16520
Spectre RMN : (S, 3H) à 1,15 ppm CH3-17α
(T, 3H) à 1,30 ppm CH3 de l'éthoxy
(S, 3H) à 2,15 ppm CH3-21
(Q, 2H) à 3,80 ppm CH2 de l'éthoxy
(S, 1H) à 5,22 ppm H en C6
(S, 1H) à 5,32 ppm H en C4
Stade D : 3-éthoxy 6-formyl 17α-méthyl 20-oxo 19-nor pregna
3,5-diène
On prépare un réactif de formylation en dissolvant goutte à goutte sous azote et à 2°, 3,15 ml de POCl3 fraichement distillé dans 28 ml de diméthylformamide suivi d'une période d'agitation de 5 mn. Le réactif ainsi préparé est ajouté goutte à goutte à une solution de 7 g de 3-éthoxy 17α-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène dans 56 ml de diméthylformamide en 10 à 15 mn.
On maintient sous agitation pendant 10 mn puis hydrolyse l'ion imonium par addition goutte à goutte d'une solution de 14 g d'acétate de potassium dans 28 ml d'eau sans que la température dépasse +30°C. La solution colorée initialement en rouge, vire au jaune avec début de cristallisation. Après 30 mn d'agitation, on ajoute 105 ml d'eau glacée. On isole ainsi 7,2 g soit 95 % de la théorie de 3-éthoxy 6-forroyl 17α-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène brut. On le recristallise de l'éthanol pour obtenir 3,1 g de produit pur dont les constantes sont :
IR : 1700, CO en 20
1650 et 1615, delta-3,5 UV : λ max 220 et 320 nm
RMN : disparition de (S, 1H) à 5,22 ppm.
Stade E : 17α-méthyl 6-méthylène 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène
On ajoute par petites fractions, sous atmosphère d'azote et à température ambiante, 95 mg de borohydrure de sodium à une solution de 1,9 g de 3-éthoxy 17α-méthyl 6-formyl 19-nor 20-céto pregna 3,5-diène dans 5,7 ml d'éthanol et 4,7 ml de diméthyl formamide. On maintient sous agitation pendant 2 heures. On ramène la température de la solution réactionnelle à 0° et on ajoute une solution de 0,4 ml d'acide sulfurique 2N dans 2 ml d'eau en 2 mn. La température monte à 10° et un léger précipité jaune apparait sous forme d'une gomme. On maintient sous agitation encore pendant 20 mn.
On ajoute alors une solution de 0,88 g de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau goutte à goutte. Le précipité s'amplifie. On le sépare par filtration, on le lave abondamment à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. On recueille ainsi 1,40 g de 3,20-dioxo 6-méthylène 17α-mêthyl 19-nor pregna 4-ène soit un rendement de 87 %.
Spectre IR : 1700 cm-1 CO en 20
1660 cm-1 CO en 3
1620, 1595 cm-1, c=c
Spectre UV : λ max 263 nm, ε = 12280
Spectre RMN : apparition de deux singulets pas très bien résolus à 5 ppm et à 5,25 ppm.
Stade F : 3,20-dioxo 6,17α-diméthyl 19-nor pregna 4,6-diène
(composé de formule I)
On prépare une suspension de 0,65 g de charbon palladie à 5 % dans 33,5 ml de methanol que l'on porte au reflux pendant 30 mn, on y ajoute 1,34 g de dérivé 6-méthylénique du Stade E. On maintient le chauffage au reflux. La réaction est suivie par détermination de l'absorption en UV. Après 30 mn d'agitation, on laisse le mélange revenir à température ambiante. On le filtre sur Clarcel. Le filtrat est concentré, chromatographie sur 30 fois son poids de silice et on élue au Toluène. Les fractions renfermant le dérivé 6-méthylique sont recristallisées du methanol et on obtient ainsi 0,83 g de 3,20-dioxo 6,17α-diméthyl 19-nor pregna 4,6-diène soit 62 % de la théorie.
Les constantes analytiques sont les suivantes :
Spectre IR : 1695 cm-1 CO en 20
1650 cm-1 CO en 3
1622, 1576 cm-1 delta-4,6
Spectre UV : λ max 289 nm, ε = 23900
Masse : 326 masse molaire
283 perte de CH3CO
43 OH3CO
[α]D : (dioxanne) + 22°32 pF : 164,6°C
Composition centésimale : C22 H30 02
Trouvé Calculé
C % 80,26 80,93
H % 9,20 9,26
Spectre RMN (S, 3H) à 0,76 ppm pour le CH3-18
(S, 3H) à 1,19 ppm pour le CH3-17α
(S, 3H) à 1,88 ppm pour le CH3 en 6
(S, 3H) à 2,16 ppm pour le CH3-21
(S, 1H) à 6,01 ppm pour le H en C7
(S, 1H) à 6,12 ppm pour le H en C4 EXEMPLE II
6,17α,21-trimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
Stade A : 3-éthoxy 17α,21-diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène
On opère comme au Stade A de l'exemple I, au départ de 5,85 g de 3,20-dioxo 17α,21-diméthyl 19-nor pregna 4-ène obtenu au Stade B de l'exemple I dans 12 ml d'éthanol, 5,9 ml d'orthoformiate d'éthyle et 0,029 g d'acide p.toluène sulfonique. Une fois la réaction achevée, on l'arrête par addition de 0,6 ml de triethylamine. L'éther énolique obtenu ne cristallisant pas, on l'épuisé au benzène et on lave la phase benzénique à l'eau. On obtient ainsi 7,07 g d'éther énolique brut qui, après purification par chromatographie sur alumine basique et élution à l'héxane et 1 % de triethylamine, fournit 5,8 g de 3-éthoxy 17α,21 diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène soit un rendement de 91 %.
Stade B : 3-éthoxy 6-formyl 17α,21-diméthyl 20-oxo 19-nor pregna
3,5-diène
On effectue la formylation en 6 du composé du Stade A selon la procédure décrite au stade D de l'exemple I. On part de 5,1 g d'éther énolique du Stade A dans 41 ml de diméthyl formamide.
Le réactif de formylation est formé de 2,15 ml de POCl, dans 20 ml de diméthyl formamide. Le réactif d'hydrolyse est formé de 13,8 g d'acétate de potassium dans 20 ml d'eau.
On obtient 4,4 g soit un rendement de 77 % en dérivé 6-formylé brut.
Stade C : 6-méthylène 17α,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène
On utilise le même mode opératoire que celui décrit au Stade E de l'exemple I. On part de 4,3 g de dérivé 6-forraylé du Stade B dans 43 ml d'éthanol. On réduit avec une solution de 0,273 g de borohydrure de sodium dans 4 ml de diméthylformamide. On agite pendcint 10 mn puis on déshydrate le dérivé hydroxy methylique avec une solution de 5,15 ml d'acide sulfurique 2N dans 40 ml d'eau.
On obtient ainsi 1,9 g soit un rendement de 50 % de dérivé 6-méthylénique brut λ max = 258 nm
Stade D : 6,17α,21-triméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
(composé de formule I)
On porte à reflux une suspension de 25 ml d'éthanol et 0,14 g de charbon palladie pendant 60 mn. On ajoute ensuite 1,1 g de dérivé 6-méthylénique du Stade C. On suit le développement de la réaction par spectrophotométrie UV. Après 50 mn d'agitation à la température du reflux, on constate un déplacement du λ max à 286 nm. On filtre alors sur Clarcel puis le filtrat est amené à sec et le résidu est chromatographie par le Toluène sur 35 fois son poids de silice. On recueille une fraction qui fournit 0,83 g de dérivé 6,17α,21-triméthylé que l'on purifie par recristallisation de l'éthanol à 95°.
Le 3,20-dioxo 6,17α,21-triméthyl 19-nor pregna 4,6-diène fond à 160°C.
Spectre IR : 1695 cm CO en 20
1680 cm CO en 3
1628, 1580 cm-1, delta-4,6
Spectre UV : λ max 288,5 nm, ε = 24280
Masse : m/e 340 masse molaire
283 (M-57) perte de COCH2CH3
Composition centésimale : C23 H32 02
Trouvé Calculé
C % 81,06 81,13
H % 9,46 9,47 Spectre RMN : (S, 3H) à 0,71 ppm pour le CH3-18
(T, 3H) à 1,05 ppm pour le CH3-22
(Dq) à 2,45 ppm pour le CH2-21
(S, 3H) à 1,13 ppm pour le CH3-17α
(S, 1H) à 5,95 ppm pour H en C7
(S, 1H) à 6,05 ppm pour H en C5
[α]D + 18,9 (c = 0,53 % dioxanne)
EXEMPLE III
17α-éthyl 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
Stade A : 3,20-dioxo 17α-éthyl 19-nor pregna 4-ène
On dissout 1 g de calcium dans 40 ml d'ammoniac liquide à -60°C et sous atmosphère de gaz inerte. On ajoute alors, en mince filet, une solution de 1 g de 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna diène 3,5 dans 18 ml de tetrahydrofuran soigneusement déshydraté. On maintient sous agitation pendant 1 heure puis on ajoute 9,8 ml d'iodure d'ethyle. On agite le mélange pendant une heure puis on évapore l'ammoniac sous vide au bain-marie d'eau tiède. On recueille une pâte blanchâtre que l'on délaye dans 100 ml de methanol puis additionne d'une solution 3N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide tout en refroidissant par un bain acétone/glace.
Après 60 mn d'agitation, le produit est extrait par du toluène, la phase toluénique est séparée et lavée à l'eau. Après évaporation, on obtient 0,81 g (soit un rendement de 95,5 %) de dérivé 17α-éthylé brut renfermant 41,6 % de 17α-éthyle pur déterminé par HPLC.
On purifie le produit par chromatographie, sur 50 fois son poids de silice en utilisant comme solvant du cyclohexane à 10 % d'éther. La fraction correspondant au dérivé 17α-éthylé est amenée à sec et le résidu sec est recristallisé du cyclohexane.
Spectre IR : 1705 cm-1 CO en 20 1670 cm-1 CO en 3
1620 cm-1, delta-4 Spectre UV : λ max 240 nm, ε = 17520
Spectre RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm de CH3-18
(T, 3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyl-17α
(S, 3H) à 2,05 ppm le CH3-21
(S, 1H) à 5,80 ppm le H en C4
Stade B : 3-éthoxy 17α-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène
On procède à l'éther-énolisation selon le même mode opératoire que celui décrit au Stade A de l'exemple 1 au départ de 9,6 g de dérivé 17α-éthylé du Stade A dans 29 ml d'éthanol, avec 9,6 ml d'orthoformiate d'ethyle et 0,048 g d'acide p.toluène sulfonique puis 1 ml de triethylamine.
On obtient 7,1 g soit un rendement de 68 % d'éther énolique pur.
.Spectre IR : bande à 1700 cm-1 (carbonyle en 20)
bandes à 1650 et 1620 (doubles liaisons en 3 et 5)
Spectre UV : λ max 243 nm, ε = 18520
Spectre RMN : (Q, 2H) à 3,7 ppm (CH2 de l'éthoxy)
(S, 3H) à 2,3 ppm (CH3 en 21)
(S, 1H) à 5,2 ppm (H en C6)
(S, 1H) à 5,8 ppm (H en C4)
Stade C : 3-éthoxy 6-formyl 17α-éthyl 20-oxo 19-nor pregna
3,5-diène
On procède à la formylation comme au Stade D de l'exemple 1 :
. Réactif de formylation : 0,5 ml POCl3 dans 4,5 ml de diméthyl formamide
. Solution d'hydrolyse : 2 g d'acétate de potassium dans 40 ml d'eau Au départ de 1 g de 3-éthoxy 17os-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène, on obtient 1,18 g de dérivé 6-formylé brut qui par chromatographie par le dichloromethane sur silicate de Magnésium fournit 0,7 g soit un rendement de 65 % de 3-êthσxy 6-formyl 17α-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène pur λ max = 323 nm et 220 nm
Stade D : 3,20-dioxo 6-méthylène 17α-éthyl 19-nor pregna 4-ène
On prépare le dérivé 6-méthylénique à partir du dérivé 6-formylé au Stade C, selon le même mode opératoire qu'à l'exemple I, Stade E au départ de 0,5 g de 3-éthoxy 6-formyl 17α-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène dans 65 ml d'éthanol et 0,419 g de borohydrure de sodium puis hydrolyse et déshydratation par 8 ml d'acide sulfurique 2N et 55 ml d'eau. On isole ainsi 4,4 g de dérivé 6-méthylénique brut, soit un rendement de 76 %. Ce produit renferme des petites quantités du dérivé 6-hydroxy méthylé intermédiaire.
Spectre IR : 3400 cm-1 faible, correspond à H-0
3080 cm-1 très faible, correspond à H2C du
méthylène-6
1695 cm-1 CO en 20
1660 cm-1 CO en 3
Spectre UV : λ max 258 nm
Spectre RMN : (S, 3H) à 0,7 ppm CT3-18
(T, 3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyl-17α (S, 3H) à 2,1 ppm CH3-21
Apparition de 3H éthyléniques à :
4,95 ppm,
5,17 ppm
6,10 ppm
(Q) très faible à 3,74 ppm correspondant au CH2 de l'éthoxy du produit hydroxymethyle, preuve, en tenant compte de la faible bande IR à 3400 cm-1, de la présence d'une certaine quantité d'hydroxyméthyl stéroïde.
Stade E : 3,20-dioxo 6-méthyl 17α-éthyl 19-nor pregna 4,6-diène
(composé de formule I)
On porte au reflux une suspension formée de 5,5 g de charbon palladie dans 820 ml d'éthanol pendant 60 mn. On ajoute ensuite 4,1 g de 3,20-dioxo 6-méthylène 17α-éthyl 19-nor pregna 4-ène et on suit le déroulement de l'isomérisation par spectrophotométrie en UV. Après 8 mn, la maximum a basculé à 288 nm. On arrête alors la réaction, filtre la suspension sur clarcel et amène le filtrat à sec. On recueille 3,65 g de produit 6-méthylé brut.
On le purifie par chromatographie sur 30 fois son poids de silice et cristallise de sa solution méthanolique
Le produit pur fond à 162°C [α]D ± 0° (c= 1,26% dioxanne)
Spectre IR : 1695 cm-1 CO en 20
1660 cm-1 CO en 3
1622, 1579 cm-1, delta-4,6
Spectre UV : λ max 288,5 nm, ε = 25880.
Masse : m/e 340 masse
297 (M-43) perte de COMe
268 (M-72) perte de COMe et de l'éthyle pF : 162°C
Composition centésimale : C23 H32 02
% trouvé % calculé
C 81,34 81,13
H 9,41 9,47
O 9924 9,40 Spectre RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18
(T,3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyl-17α
(dd, 3H) à 1,83 ppm CH3 en C6
(S, 3H) à 2,10 ppm CH3-21
(S, 1H) à 5,95 ppm H en C7
(S, 1H) à 6,05 ppm en C4
EXEMPLE IV
3,20-dioxo 6,21-dimethyl 17α-éthyl 19-nor pregna 4,6-diène
Stade A : 3-méthoxy 17α-acétyl 17β-acétoxy estra 1,3,5(10)Triène
On ajoute 1250 ml de résine échangeuse de cation du type polystyrène sulfonique à 4 litres d'eau. On agite la suspension pendant 12 heures, on filtre et remet la résine en suspension dans 3,5 litres d'eau.
On ajoute alors 50 g d'acétate mercurique et 1 ml d'acide acétique et on agite pendant 60 mn. On filtre et lave abondamment la résine à l'eau. 100 ml de la résine mercurique sont prélevés et mis en suspension dans une solution de 100 g acétate de Mestranol, 50 ml de dioxanne et 1500 ml d'éthanol. Après 20 minutes d'agitation, on ajoute 20 ml d'eau et on porte au reflux pendant 15 heures. Le mélange reactionnel est alors filtré à chaud et lavé à l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est recristallisé de l'éthanol. On obtient ainsi 83 g soit un rendement de 79 % de 3-méthoxy 17α-acétyl 17β-acétoxy estra 1,3,5(10)triène pur.
Spectre IR :
- disparition des bandes a 3265 cm-1 et 2100 cm-1
(C = C - H)
- apparition de bande à 1709 cm-1
(CO en 17α)
Spectre RMN :
- disparition du (S, 1H) à 2,65 ppm correspondant à H du C = C - H en 17α
- apparition de (S, 3H) à 2,05 ppm
correspondant au Ch3 du COCH3 en 17α
Stade B : 3-méthoxy 17α-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 1,3,5(10)triène
On prépare une solution de 3,75 g de lithium dans 800 ml d'ammoniac liquide sous argon et à -60°C. On ajoute ensuite une solution de 50 g de 3-méthoxy 17α-acétyl 17β-acétoxy estra 1,3,5(10)Triène dans 750 ml de Tetrahydrofuran. Après 3 heures d'agitation, on ajoute en 20mn 270 ml d'iodure d'ethyle et on agite pendant 2 heures.
On évapore alors l'ammoniac à l'aide d'un bain d'eau chaude sous vide. On neutralise le milieu reactionnel par addition d'acide chlorhydrique dilué puis épuise la phase aqueuse par le chlorure de Méthylène. Après séparation et évaporation de la solution organique, on obtient 40 g de produit brut (rendement 87 % de la théorie). Celui-ci est repris au reflux dans un mélange de 400 ml de methanol et 80 ml de chlorure de Méthylène.
Après concentration partielle du mélange et évaporation, on obtient 34 g de 3-méthoxy 17α-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène pur soit un rendement de 74 %.
Spectre IR :
- disparition de la bande à 1738 cm-1
à 1268 cm-1
et à 1240 cm-1 (acétoxy)
Spectre RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18
(T, 3H) à 0,80 ppm CH3 de l'éthyl-17α
(S, 3H) à 2,10 ppm CH3-21
(S, 3H) à 3,70 ppm CH3 du méthoxy Stade C : 3-méthoxy 17α-éthyl 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène
Sous atmosphère d'azote et à 0°C, on prépare une solution de 1 ml de diisopropylamine et 6,5 ml de tetrahydrofuran anhydre puis on y ajoute, goutte à goutte, 4 ml d'une solution de méthyllithium à 5% dans l'éther. Après 5 mn d'agitation, on ajoute une solution de 1 g de 3-méthoxy 17α-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène dans 22 ml de tetrahydrofuran anhydre goutte à goutte. On laisse remonter la température de la solution à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 80 mn. On laisse ensuite refroidir à 0°C. On ajoute alors sous agitation énergique 2 ml d'iodure de méthyle d'un seul coup et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à température ambiante. Il se forme un précipité de sel blanchâtre que l'on sépare par filtration.
Le filtrat est amené à sec, épuisé au toluène. On lave la solution toluénique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 1 g de dérivé 17α-éthyl 21-méthylé brut soit un rendement de 96 % que l'on purifie par recristallisation dans 20 ml de methanol, on recueille ainsi 0,8 g, soit un rendement de 77 % de 3-méthoxy 17α-éthyl 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène.
Analyse C24 H34 O2
C H 0%
Calculé 81,31 9,37 9,03
Trouvé 81,46 9,66. 8,87
Spectre RMN : (S,3H) à 0,65 ppm CH3 en 17
(T,3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyle en 17α
(T, 3H) à 1,10 ppm OU en 22
(Dq, 2H) à 2,42 ppm CH2 en 21
(S, 3H) à 3,78 ppm CH, du méthoxy
Stade D : 3,20-dioxo 17α-éthyl 21-méthyl 19-nor pregna 4-ène
A -50°C et sous atmosphère d'argon, on ajoute une solution de 172 g de 3-méthoxy 17α-éthyl 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène dans 1750 ml de tetrahydrofuran anhydre à 3000 ml d'ammoniac. On ajoute ensuite, à des intervalles de 30 mn sous agitation, 3 fois 90 ml d'éthanol et 17,2 g de lithium. Après 60 mn d'agitation, on élimine l'ammoniac par un bain d'eau chaude sous vide.
On ajoute alors 13 litres d'eau et on agite le mélange pendant 2 heures. On sépare l'insoluble par filtration et on lave le filtrat jusqu'à neutralité. On dilue avec 3000 ml de methanol, on ajoute une solution 4N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2 et on maintient sous agitation pendant 2 heures. Par addition d'eau, on précipite le stéroïde et on le sépare par filtration. On obtient 145 g de produit brut dont le spectre IR montre des bandes OH,CO conjugué et C=C conjugué, qui est repris dans 1960 ml d'acétone et reoxydê avec 114 ml de réactif de Jones.
Après 20 mn d'agitation, on ajoute 400 ml de methanol et 4.000 ml d'eau. Le stéroïde est extrait par le chlorure de Méthylène et purifié par chromatographie sur colonne de silice. On isole 84 g de 3,20-dioxo 17α-éthyl 21-méthyl 19-nor pregna 4-ène soit un rendement de 54 %. La cristallisation de l'éther isopropylique fournit le produit pur.
Spectre IR : 1705 cm-1 CO en 20
1680 cm-1 CO en 3
1620 cm-1 delta-4
Masse : m/e 343 masse molaire
285 perte de COC2H5
Spectre RMN : disparition du pic (S, 3H) à 3,7 ppm (CH3 du méthoxy) et les pics à 7,2 ppm (noyau aromatique).
Stade E : 3-éthoxy 17α-éthyl 21-méthyl 20-oxo 19-nor pregna
3,5-diène
On procède à l'énol éthérification de 5 g de 3,21-dioxo 17α-éthyl 21-méthyl 19-nor pregna 4-ène dans 10 ml d'éthanol avec 5 ml d'orthoformiate d'ethyle et extraction au benzène à 1% de triethylamine.
La chromatographie sur alumine basique avec le benzène comme solvant donne 4,8 g d'éther énolique soit un rendement de 89 %.
Les constantes analytiques sont les suivantes :
Spectre IR : disparition de 1680 cm-1, CO en 3
apparition de 1640 cm-1 , delta-5
Masse : ro/e 370 masse molaire
342 perte C2H4
285 perte C2H4 et COC2H5.
Spectre RMN : (T, 3H) à 1,3 ppm CH3 de l'éthoxy
(massif, 2H) à 3,7 ppm CH2 de l'éthoxy (S, 1H) à 5,7 ppm H en C6
(S, 1H) à 5,8 ppm H en C4.
Stade F : 3-éthoxy 6-formyl 17α-éthyl 21-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène
On procède à la formylation de 12,5 g de 3-éthoxy 17α-éthyl 21-méthyl 20-oxo pregna 3,5-diène dans 87,5 ml de diméthyl formamide avec un réactif formylant formé de 6,25 ml de POCl, dans 37,5 ml de diméthyl formamide. L'hydrolyse du sel d'imonium est effectuée par ajout de 3 fractions successives d'une solution de 37,5 g d'acétate de potassium dans l'eau. Le produit de la réaction, coloré en jaune cristallise. On le sépare par filtration, on le sèche et obtient 12,75 g de produit brut, soit 95 % de la théorie.
Spectre IR : bande à 1699 cm-1 (CO en 20)
bande à 1651 cm-1 et à 1610 cm-1 (C=C conjugué) Masse : m/e 398
341 (perte de COC2H5)
Spectre RMN : (S, 1H) à 6,20 ppm éthylénique
apparition de (S, 1H) à 10,25 ppm (CHO)
Stade G : 3,20-dioxo 6-méthylène 17α-éthyl 21-méthyl 19-nor pregna
4-ène
Sous bain de glace, on ajoute 40 mg de borohydrure de sodium à une solution de 0,5 g de 3-éthoxy 6-formyl 17α-éthyl 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 3,5-diène dissout dans 3,8 ml de methanol et 2,2 ml de diméthyl formamide. On laisse ensuite revenir à température ambiante et au bout de 40 mn sous agitation, lespectre UV indique le basculement du Max à 250 nm.
On ajoute alors à 0°C 1 ml d'une solution 2N d'acide sulfurique et 0,8 ml de diméthyl formamide. Après 30 mn d'agitation, on neutralise par addition de 2,5 ml d'une solution aqueuse de Carbonate de sodium. Le dérivé 6-méthylénique cristallisé du milieu est filtré et lavé abondamment à l'eau. Il présente un λmax à 262 nm.
Stade H : 3,20-dioxô 6,21-diméthyl 17α-éthyl 19-nor pregna 4,6-diène
(composé de formule I)
On soumet à l'isomérisation 5 g de dérivé 6-méthylénique brut dans 245 ml d'éthanol avec 5 g de charbon palladie au reflux.
Après 25 mn d'agitation, le spectre UV indique la présence du Max à 288 nm. On filtre alors sur Clarcel et concentre le filtrat à sec. Le résidu est chromatographie sur 60 fois son poids de silice avec le dichloromethane comme solvant. Le produit recristallisé du Methanol fournit le 3,20-dioxo 6,21-diméthyl 17α-ethyl 19-nor pregna 4,6-diène pur dont les conssantes analytiques sont : F : 180 º
αD : + 4º4 (c=1,26% dioxanne)
Analyse centésimale C24 H34 O2
C H 0%
Calculé 81,31 9,67 9,03
Trouvé 81,84 9,75 8,59
Spectre IR : 1700 cm-1, CO en 20
1660 cm-1, CO en 3
1630, 1580 delta-4,6
Spectre RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18
(T, 3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyl-17α
(T, 3H) à 1,05 ppm CH3-21
(Dd) à 2,40 ppm CH2-21
(dd, 3H) à 1,85 ppm CH3 en C6
(S, 1H) à 5,95 ppm H en C7
(S, 1H) à 6,05 ppm H en C4
ETUDE HEERHACOLOGIQUE DES COMPOSES SELON L'INVENTION
Mesure de l'affinité relative :
On s'est efforcé de déterminer, pour le récepteur de la progestérone, le pouvoir compétiteur de chaque steroïde par rapport à la substance de référence (progestérone froide).
La progestérone marquée au Carbone C14 est incubée avec le cytosol d'utérus, seule ou en présence de concentrations croissantes de steroïde froid (y compris la progestérone non marquée), selon un rapport R variant de 1 à 1000 entre les deux substances.
Le tableau suivant dresse les pourcentages de progestérone marquée encore liée au récepteur en présence du compétiteur froid.
Le composé D est le 17α-acétoxy 6,21 diméthyl 3-oxo 19-nor pregna
4,6- diène
Le composé A est le 3,20-dioxo 6,17α-diméthyl 19-nor pregna
4,6-diène
Le composé B est le 3,20-dioxo 6-méthyl 17α-éthyl 19-nor pregna
4,6-diène
Le composé C est le 3,20-dioxo 6,17α-20-triméthyl 19-nor pregna
4,6-diène
Les données de ce tableau permettent de déduire les affinités relatives.
L'affinité relative (AR) est le rapport entre les concentrations à 50 % d'inhibition (C150) d'un steroïde donné et de l'hormone froide spécifique prise pour référence (ici la progestérone) :
AR =
Cette affinité relative est ainsi exprimée en pourcentage, en considérant que pour l'hormone (ou le steroïde) de référence, 1'AR est égale à 100 %.
Les C150 constituent une estimation du Kl (constante d'inhibition) des stéroïdes testés pour la liaison du steroïde de référence.
La mesure d'AR donne ainsi la séquence suivante :
Composé B> acétate de nomégestrol > Composé A> Progestérone > Composé C> Nomégestrol
Discussion :
Les six produits étudiés appartiennent à une série de dérivés de l'acétate de nomégestrol.
Deux types de variation sont à considérer :
- alcoyle en 17α
- allongement de la chaîne en 21 par un méthyle.
Les groupes 17α-méthyle (Composé A), 17α-éthyle (Composé B) et 17α-acétoxy comme dans l'acétate de nomégestrol donnent des molécules dont, l'affinité pour le récepteur progestatif est au moins égale à celle de la progestérone et équivalente à celle de Medroxyprogestérone.
Mais, les différences d'affinité observées à ce stade d'étude, semblent indiquer une hiérarchie entre ces trois produits. Par contre, le nomégestrol possède une même chaîne latérale en 17β que les trois produits testés (composé A, composé B et Nomégestrol acétate) mais présentant un hydrσxyle en 17α- montre une affinité amoindrie, de 40 à 60 fois plus faible que les trois produits cités ci-dessus.
En prenant AR - 1 pour l'Acétate de Nomégestrol comme référence, on peut établir le tableau suivant, en passant de l'acétate de nomégestrol à 0,17 pour le composé B et de 0,81 pour le composé A à 0,45 pour le composé C.
Pour un même substituant en 17α, l'allongement de la chaîne en 21 entraine une diminution de l'affinité pour le récepteur progestatif.
Toutefois, il convient de noter qu'une diminution d'affinité pour le récepteur in vitro ne préjuge pas d'une diminution d'activité biologique in vivo ou non. En effet, si la modification structurale entraine une affinité plus faible, elle peut néanmoins s'accompagner d'une meilleure biodisponibilité (dégradation plus difficile, cycle entérohépatique accentué, séquestration réduite par les protéines plasmatiques ...), l'effet résultant peut donc se traduire par une augmentation de l'activité pseudogestagène.
CONCLUSION :
Partant du fait que la plus faible affinité relative, de la série des dérivés alcoylés selon l'invention est de l'ordre de 60 % et que le remplacement du groupement hydroxy en 17β par une chaine alcoyle inférieur, il est constaté que la mono- ou la bis alcoylation des 6-méthyl 19-nor pregnadiène a conduit à des progestatifs hautement actifs.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
L'invention a pour objet :
1º- A titre de nouveaux composés, les 6-méthyl 19-nor pregna 4.6-diènes 17α-alcoylés de formule générale I
dans laquelle R" et R' identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée
et R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée
2º- Un composé selon la revendication 1°, à savoir le 6,17α,21- triméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
3°- Un composé selon la revendication 1°, à savoir le 17ct-éthyl 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
4º- Un composé selon la revendication Ie, à savoir le 17α-éthyl 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène
5º- un composé selon la revendication 1°, à savoir le 6,17α- diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène
6º- Un composé selon la revendication 1°, à savoir le 17α, 21-éthyl 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène 7º- Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication I qui consiste en ce qu'un dérivé 3-oxo 19-nor Δ4 pregnène de formule IV
dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures est soumis à une énol-éthérification en milieu acide pour former l'éther énolique de formule générale V
dans laquelle R' , R" et R1 ont les significations antérieures et dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur
traite ce dernier par un agent de formylation du type Vilsmeier-Hack pour former un dérivé 6-formylé de formule générale VI
dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement.
réduit celui-ci par un hydrure mixte de métal alcalin pour former le dérivé hydroxy-méthylé de formule générale VII
dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement.
que l'on traite par un acide minéral ou organique et obtient le dérivé 3-oxo 6-méthylénique de formule générale VIII
dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures qui à son tour est traité par un catalyseur d'isomerisation pour former le dérivé 6-méthylé correspondant de formule générale I
dans laquelle R, R" et R1 ont les significations antérieures 8°- Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1° à 6° en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
9º- Une composition pharmaceutique selon la revendication 9° qui contient en outre un autre principe actif d'action synergistique complémentaire ou similaire.
10º-Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 8e dans laquelle la quantité de principe actif de formule générale I s'échelonne de 0,05 à 25 mg par prise unitaire
11°-Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 8° à 10e dans lesquelles l'excipient ou le véhicule sont un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, orale, rectale, per muqueuse ou per cutanée.
12°-A titre de composés intermédiaires les composés de formule générale IV
dans laquelle R', R" et R1 sont définis comme précédemment à l'exclusion du cas où R1 est méthyl ou éthyl, R' et R" sont de l'hydrogène. 13º-A titre de composés intermédiaires les composés de formule générale V
dans laquelle B2 est un radical alcoyle inférieur
R' et R", identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 14°-A titre de composés intermédiaires les composés de formule générale VI
dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement 15°-A titre de composés intermédiaires les composés de formule générale VII
dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement 16º-A titre de composés intermédiaires les composés de formule générale VIII
dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures
EP90907142A 1989-04-13 1990-04-13 Derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone Withdrawn EP0437552A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8904910 1989-04-13
FR8904910A FR2645864B1 (fr) 1989-04-13 1989-04-13 Nouveaux derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0437552A1 true EP0437552A1 (fr) 1991-07-24

Family

ID=9380699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP90907142A Withdrawn EP0437552A1 (fr) 1989-04-13 1990-04-13 Derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0437552A1 (fr)
JP (1) JPH04500523A (fr)
KR (1) KR920700219A (fr)
AU (1) AU635739B2 (fr)
FI (1) FI906116A0 (fr)
FR (1) FR2645864B1 (fr)
HU (1) HU208152B (fr)
NO (1) NO174393C (fr)
OA (1) OA09632A (fr)
RU (1) RU1836379C (fr)
TN (1) TNSN90053A1 (fr)
WO (1) WO1990012027A1 (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2675047B1 (fr) * 1991-04-09 1995-05-12 Theramex Nouvelles compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention.
DK0593520T3 (da) * 1991-06-18 2000-04-03 Theramex Forbindelser med indhold af steroider og deres anvendelse til behandling af glaucom
FR2679236B1 (fr) * 1991-07-18 1997-01-24 Theramex Nouveaux sterouides substitues en position 6, leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermant.
HU231125B1 (hu) 2016-12-16 2020-12-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361744A (en) * 1962-07-18 1968-01-02 American Cyanamid Co Novel 17-hydrocarbon substituted progesterones, intermediates and methods of preparing the same
FR2077877B1 (fr) * 1970-02-20 1974-02-01 Roussel Uclaf
FR2552766B1 (fr) * 1983-10-04 1987-06-26 Theramex Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone
AU624096B2 (en) * 1987-10-27 1992-06-04 Laboratoire Theramex S.A. Derivatives of 19-norprogesterone, their preparation and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9012027A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN90053A1 (fr) 1991-03-05
HU904373D0 (en) 1991-06-28
WO1990012027A1 (fr) 1990-10-18
FR2645864B1 (fr) 1991-07-12
HUT56579A (en) 1991-09-30
NO174393C (no) 1994-04-27
FI906116A0 (fi) 1990-12-12
JPH04500523A (ja) 1992-01-30
RU1836379C (ru) 1993-08-23
KR920700219A (ko) 1992-02-19
AU5552590A (en) 1990-11-05
NO905344D0 (no) 1990-12-11
NO174393B (no) 1994-01-17
OA09632A (fr) 1993-04-30
HU208152B (en) 1993-08-30
AU635739B2 (en) 1993-04-01
FR2645864A1 (fr) 1990-10-19
NO905344L (no) 1991-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1266466A (fr) Procede de preparation de steroides substitues en position 10
EP0280618B1 (fr) Nouveaux 19-nor stéroîdes substitués en position 7, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0384842B1 (fr) Nouveaux 19-nor stéroides ayant en position 11béta une chaîne carbonée comportant une fonction amide ou carbamate, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0007823B1 (fr) Nouveaux dérivés 3,20-dioxo 4,9-diène 21-hydroxyle stéroides, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1260459A (fr) Procede de preparation de nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou une triple liaison
EP0414606B1 (fr) Nouveaux acides oméga-phénylamino alcanoiques substitués sur le noyau aromatique par un radical dérivé de 19-nor stéroides, leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
WO1990012027A1 (fr) Derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone
EP0443957B1 (fr) Nouveaux produits stéroides comportant un radical spiro en position 17, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1231939A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA SERIE DE LA 17.alpha.-HYDROXY 19-NOR-PROGESTERONE
EP0338065B1 (fr) Derives de la 19-nor progesterone, leur preparation et leur utilisation
EP0001029A1 (fr) Procédé de préparation d'oximes en 3 de stéroides
EP0044575B1 (fr) Produits intermédiaires dans la synthèse de 19-nor stéroides substitués en position 2
EP0055170B1 (fr) Nouveaux dérivés stéroides 3-céto delta 4 ou delta 1-4 substitués en position 7, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
CA1096372A (fr) Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl 19- nor steroides
LU81497A1 (fr) Nouveaux derives acetyleniques de l'androst-4-ene,leur procede de preparation,leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0059146B1 (fr) Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one et leur procédé de préparation
CA1122590A (fr) Steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium
WO1993002095A1 (fr) Nouveaux steroides substitues en position 6 leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermant
CH498867A (fr) Procédé de préparation de dérivés stéroïdes insaturés substitués par un atome d'oxygène endocyclique

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LI LU NL SE

17P Request for examination filed

Effective date: 19910529

17Q First examination report despatched

Effective date: 19931227

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 19940708